Kupferspeicherkrankheit (Morbus Wilson) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Der Morbus Wilson ist eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung, die durch eine Funktionseinschränkung des Kupfertransportproteins ATP7B gekennzeichnet ist. Diese Mutation führt zu einer gestörten Kupferhomöostase im Körper, insbesondere zu einer verminderten Kupferausscheidung über die Galle.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

• Störung des Kupfertransports und der Coeruloplasmin-Synthese
  • Die Mutation im ATP7B-Gen beeinträchtigt das Transportprotein ATP7B, das für den Kupfertransport in der Leber verantwortlich ist.
  • Da Kupfer nicht mehr in ausreichendem Maße in Coeruloplasmin eingebaut und über die Galle ausgeschieden werden kann, kommt es zu einer Anhäufung von Kupfer in der Leber.
  • Dieser Kupferüberschuss bindet zunächst an Metallothionin in der Leber und wird so für eine begrenzte Zeit kompensiert.
• Schädigung der Leberzellen durch Kupferakkumulation
  • Nach einer variablen Latenzzeit führt die übermäßige Kupferbindung an Metallothionin jedoch zur toxischen Überlastung und zum Untergang von Hepatozyten (Leberzellen).
  • Durch den Zelluntergang wird Kupfer freigesetzt und gelangt in den systemischen Kreislauf, wodurch die Belastung auf andere Organe zunimmt.

Sekundäre pathophysiologische Mechanismen

• Kupferablagerung in verschiedenen Organen
  • Der Kupferüberschuss im Blut führt zu Ablagerungen in mehreren Organen und Geweben:
    • Leber: Hepatozellulärer Schaden mit progressivem Leberversagen.
    • Zentrales Nervensystem (insbesondere die Stammganglien): Verursacht neuropsychiatrische Symptome wie Tremor und Bewegungsstörungen.
    • Kornea (Hornhaut des Auges): Kupferablagerungen führen zum charakteristischen Kayser-Fleischer-Ring.
    • Herz: Potenzielles Risiko für Kardiomyopathien und Arrhythmien aufgrund der Kupferablagerungen.
• Entzündliche und degenerative Veränderungen
  • Der Kupferüberschuss führt durch oxidative Stressmechanismen zu einer chronischen Entzündungsreaktion und progressiven degenerativen Veränderungen in den betroffenen Geweben, was die Organfunktion beeinträchtigt und die Krankheitsprogression vorantreibt.

Klinische Manifestation

• Leitsymptome:
  • Hepatische Symptome wie Leberfunktionsstörungen und Zirrhose.
  • Neurologische Symptome wie Tremor (Zittern), Dystonie (unwillkürliche und lang anhaltende Muskelkontraktionen) und dysarthrische Sprache (Sprechstörung).
  • Augenveränderungen, speziell der Kayser-Fleischer-Ring.
• Fortgeschrittene Symptome:
  • Fortgeschrittene Lebererkrankungen wie Leberzirrhose und Aszites.
  • Psychische und motorische Störungen durch die zerebrale Beteiligung.
  • Kardiovaskuläre Symptome bei Herzbeteiligung.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Der Morbus Wilson ist eine genetische Kupferstoffwechselstörung, die zu einer schädlichen Kupferansammlung in verschiedenen Organen führt. Die initiale Akkumulation in der Leber führt zu einer systemischen Kupferfreisetzung und Organschäden, insbesondere im zentralen Nervensystem und der Kornea. Eine frühzeitige Diagnosestellung und gezielte Therapie (z. B. Chelattherapie) sind entscheidend, um die Krankheitsprogression zu verlangsamen und Komplikationen zu verhindern.

Ätiologie (Ursachen)

 Biographische Ursachen

• Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern ‒ autosomal-rezessiver Erbgang
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gen: ATP7B (Synonym: WND) auf dem langen Arm des Chromosoms 13 (Genort 13q14.3) 
      • SNP: mehrere SNPs