Hyperlipoproteinämien (Fettstoffwechselstörungen) – Klassifikation

Die Hyperlipoproteinämien (Fettstoffwechselstörungen) werden in primäre und sekundäre Formen unterteilt:

• primäre Hyperlipoproteinämien sind genetisch (erblich) bedingt
• sekundäre Hyperlipoproteinämien können bei einigen Erkrankungen als ein Symptom der Erkrankung (Sekundärphänomen) auftreten

Primäre Hyperlipoproteinämien

Primäre Hyperlipoproteinämien werden nach der WHO-Einteilung entsprechend ihrem Lipoproteinämiemuster unterteilt (Typisierung nach Fredrickson/Fredrickson-Klassifikation – siehe Tabelle).

Typ II und Typ IV sind mit über 80 % der primären Hyperlipoproteinämien besonders häufig vertreten. Die Lipoproteinämiemuster können sich durch äußere Einflüsse wie beispielsweise die Ernährung, oder regelmäßigen Alkoholgenuss ändern, sodass diese Typisierung nur eine begrenzte diagnostische Aussagekraft besitzt. Es besteht also keine Typenkonstanz, sodass Typenwechsel im Lipoproteinämiemuster generell möglich sind. Ferner können anhand dieser Unterteilung keine primären von sekundären Formen unterschieden werden, sodass eine sichere äthiologische (ursächliche) Zuordnung bei dieser Typisierung nicht möglich ist. Dennoch wird man klinisch mit dem Fredrickson-Schema weiterarbeiten müssen, bis eine ätiopathogenetisch begründete Einteilung der Hyperlipoproteinämie erfolgt ist.

Hyperlipoproteinämie-Typen anhand der Fredrickson-Klassifikation 

Legende

• Chol: Cholesterin
• TG: Triglyceride
• LDL: Low-density Lipoprotein
• HDL: High-density Lipoprotein
• KHK-Risiko: Koronare Herzkrankheit (KHK)-Risiko

Hyperchylomikronämie (Hyperlipoproteinämie Typ I)

Bei der Hyperchylomikronämie (Hyperlipoproteinämie Typ I) liegt ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt des Postheparin-Lipoproteinlipase-Systems (Mangel an Lipoproteinlipase oder des Aktivatorproteins Apo-C-II) vor. Dieser führt zu einem stark verzögerten Abbau der Chylomikronen (transportieren die im Darm aufgenommenen Nahrungsfette unter Umgehung der Leber über das Lymphsystem in den großen Blutkreislauf) und deren Akkumulation (Ansammlung) im Blut überwiegend nach den Mahlzeiten.

Klinisch fallen die oft jugendlichen Patienten durch eruptive Xanthome (orange-gelblich schimmernde, knoten- bis plaqueartige Fettablagerungen in der Haut) vorwiegend an Stamm und Gesäß sowie durch Hepatosplenomegalie (Leber- und Milzvergrößerung) und anfallsartige abdominelle Schmerzen (Bauchschmerzen) auf. Als Folge der Hyperchylomikronämie (ein Zuviel von Chylomikronen)  besteht ein erhöhtes Pankreatitisrisiko (Risiko für eine Bauchspeicheldrüsenentzündung).

Hypercholesterinämie (Hyperlipoproteinämie Typ II)

Hypercholesterinämie (Hyperlipoproteinämie Typ II) wird unterteilt in:

• Typ IIa → isolierte Zunahme der LDL- und Apo-Protein-B-Konzentration im Serum
• Typ IIb → zusätzlich VLDL-Konzentration erhöht

Typ-IIa-Hyperlipoproteinämie

Ursache der polygenen Form (Form mit Beteiligung mehrerer Gene an der Ausprägung) der Hypercholesterinämie (Mehrzahl der Fälle des Typ IIa) sind Funktionsstörungen der Lipoproteinrezeptoren, die normalerweise den Cholesterintransport durch die Zellmembran sowie die Synthese des Cholesterins regulieren. Dabei besteht eine ausgeprägte Aktivitätsminderung des LDL-spezifischen Apo-B/E-Rezeptors als Reaktion auf die nahrungsbedingte Cholesterinakkumulation in der Leber.

Monogene Form (etwa 5 % der Fälle)
Ursachen der autosomal-dominant vererbten Hypercholesterinämie (zu hoher Cholesterinspiegel im Blut) sind die ausgeprägte oder vollständige Insuffizienz (Schwäche) oder Funktionsuntüchtigkeit des LDL-Rezeptors (Apo-B/E-Rezeptor), die auf einer Mutation (dauerhafte Veränderung des Erbgutes) des Rezeptorgens auf dem Chromosom 19 beruht, sodass LDL nur in vermindertem Maß von der Leber oder extrahepatischen Zellen (Zellen außerhalb der Leber) über diesen Rezeptor aufgenommen werden kann.

Vollständiger Rezeptormangel bei homozygoten Merkmalsträgern bedingt Cholesterinspiegel zwischen 600 und 1.000 mg/dl, sodass die Patienten bereits im Jugendalter durch Myokardinfarkte (Herzinfarkte) gefährdet sind. Die rückgekoppelte Hemmwirkung eines hohen Cholesterinspiegels auf die neue Synthese von Cholesterin ist aufgehoben. Ohne extrakorporale LDL-Elimination (LDL-Apherese; Blutreinigungsverfahren zur Entfernung des Cholesterins aus dem Vollblut) erreichen diese Patienten kaum das 20. Lebensjahr.

Apolipoprotein-E-Polymorphismus
Patienten mit dem Apolipoprotein-Phänotyp E 3/4 oder 4/4 resorbieren Cholesterin schneller und in größerer Menge, woraus eine LDL-Cholesterin Erhöhung resultiert.

Typ-IIb-Hypercholesterinämie

Als Ursache der Typ-IIb-Hypercholesterinämie wird eine Überproduktion von Apo-B-100 angenommen.

Elektrophoretisch sind die ß-Lipoprotein-(IIa)- und die Prä-ß-Lipoprotein-(IIb)-Fraktionen verbreitert. Infolge des stark erhöhten Cholesterinspiegels ist das Atheroskleroserisiko (Risiko einer Arterienverkalkung) bei den Erkrankten erhöht.

Familiäre Dys-ß-Lipoproteinämie (Typ III)

Die familiäre Dys-β-Lipoproteinämie (Typ III) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Hier liegt eine Abbaustörung der Prä-ß-Lipoproteine mit Akkumulation von cholesterinreichen IDL und Chylomikron-Remnants vor. Die Ursache dafür besteht in der Abnormität des Apolipoproteins E, wobei die Bindung an den Apolipoprotein-E2(Remnant)-Rezeptor gestört zu sein scheint.

Daraus resultiert ein unvollständiger Abbau von Chylomikronen und VLDL-Partikeln zu Chylomikron-Remnants (Abbaustufen der Chylomikronen) beziehungsweise LDL-Partikeln.

In der Elektrophorese (Laboruntersuchung, bei der elektrisch geladene Teilchen des Blutes in einem elektrischen Feld wandern) kann man eine breite ß-Bande sowie eine mäßig ausgeprägte Erhöhung der Triglyceride, des Cholesterins und der Phosphatide feststellen.

Hieraus ergibt sich ein hohes Atheroskleroserisiko (Risiko für eine Arterienverkalkung), meist mit Übergewicht, verringerte Glukosetoleranz (Fähigkeit des Körpers, eine große Glucosemenge ohne die Entwicklung pathologischer Blutzucker- oder Urinzuckerwerte abzubauen), Steatosis hepatis (Fettleber), Hyperurikämie (Erhöhung des Harnsäurespiegels im Blut; Gicht) sowie charakteristische gelbe planare Xanthome (flächige, orange-gelblich schimmernde, knoten- bis plaqueartige Fettablagerungen in der Haut) längs der Handlinien. Meist besteht auch ein Arcus lipoides corneae (Synonyme: Arcus senilis, Gerontoxon, Greisenbogen, Greisenring; ringförmige Trübung der Hornhautperipherie), zusammen mit peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen (z. B. der Beine). 

Familiäre Hypertriglyzeridämie (Hyperlipoproteinämie Typ IV)

Die familiäre Hypertriglyzeridämie (Hyperlipoproteinämie Typ IV) ist die häufigsten Hyperlipoproteinämie des Erwachsenen.
Der hereditären Form (erblich bedingte Form) liegt ein autosomal-dominanter Erbgang mit inkompletter Penetranz (prozentuale Wahrscheinlichkeit, mit der ein bestimmter Genotyp/Erbbild zur Ausbildung des zugehörigen Phänotyps/Erscheinungsbild führt) zugrunde, dessen Pathogenese (Krankheitsentstehung) noch nicht vollständig geklärt ist.
Es findet sich eine Vermehrung der Prä-ß-Lipoproteine (VLDL), die hauptsächlich von endogen (innerhalb des Körpers) produzierten Triglyceriden transportiert werden.

Eine Überproduktion endogener Triglyceride oder eine gestörte Verwertung triglyceridreicher Lipoproteine kann hierbei vorliegen. Demzufolge kann die Hypertriglyzeridämie (Typ IV; Fettstoffwechselstörung mit Erhöhung der Triglyceride) kohlenhydratinduzierbar sein und ist in Verbindung mit niedrigen HDL-Cholesterin-Werten eine der Grundkomponenten des metabolischen Syndroms.

Diese Patienten sind zumeist adipös, haben eine verminderte Glukosetoleranz beziehungsweise einen Diabetes mellitus – Typ 2 und weisen eine Fettleber mit Hepatosplenomegalie, Hyperurikämie, eruptiven Xanthomen sowie bei stark erhöhten Triglyceriden Oberbauchkoliken (Pankreatitis) auf. Es besteht eine progrediente (fortschreitende) Atherosklerose.

Apolipoproteinopathien

Die Apolipoproteinopathien werden aufgeteilt in: 

• Familiäre a-β-Lipoproteinämie ist bedingt durch ein autosomal-rezessiv vererbtes Fehlen des Strukturapolipoproteins der Chylomikronen, was eine schwere Fettassimilationsstörung nach sich zieht.
• Hereditärer (erblicher) Mangel an Aktivator-Apolipoprotein C-II, (Co-Faktor der Fettgewebslipoprotein-Lipase) führt zur Hyperchylomikronämie.
• Strukturdefekte des Apolipoproteins A I führen zur Hypercholesterinämie.
• An-α-Lipoproteinämie führt zur Ablagerung von Cholesterinestern im Gewebe (orangerot verfärbte Tonsillen/Mandeln).
• Hypo-α-Lipoproteinämie (autosomal-dominant vererbt) geht mit niedrigen Cholesterinwerten (HDL-Cholesterin < 35 mg/dI) einher.

Primäre „Familiäre Hyperlipoproteinämien“ aufgeteilt nach Merkmalen

Durch die Bestimmung von Cholesterin und Triglyceriden lassen sich äthiologisch drei klinisch relevante Gruppen der Hyperlipoproteinämien unterscheiden:

• Hypercholesterinämie
• Hypertriglyzeridämie
• kombinierte Formen 

Primäre „Familiäre Hyperlipoproteinämien, (FH)“ aufgeteilt nach Merkmalen

Legende

• Chol: Cholesterin
  
• TG: Triglyceride
  
• Chylo: Chylomikronen
  
• VLDL: Very-Low-Density-Lipoprotein,
  
• LDL = Low-Density-Lipoprotein, Apo = Apoprotein

Sekundäre Hyperprolaktinämien

Sekundäre Hyperlipoproteinämien sind Folge anderer Grunderkrankungen, die nicht auf einer Störung des Lipidstoffwechsels beruhen, sodass nach Behandlung der Grunderkrankung davon ausgegangen werden kann, dass sich der Fettstoffwechsel wieder normalisiert.
Ebenfalls kann es bei einigen Medikamenten zu einer Entgleisung des Fettstoffwechsels kommen, was nach Absetzen des induzierenden (auslösenden) Medikamentes in den meisten Fällen jedoch wieder rückläufig ist. Häufig manifestiert oder verschlimmert sich durch Medikamente lediglich eine bereits vorhandene primäre aber subklinisch verlaufende Veranlagung für eine Hyperlipoproteinämie.

Ursachen einer sekundären Hyperlipoproteinämie können sein:

• Ernährung
  
  • Fasten
  • „Null-Diät“
  • Lipidreiche (fettreiche) Ernährung
• Genussmittel
  
  • Alkohol (Alkoholexzess)
• Hepatopathien (Lebererkrankungen), z. B.
  
  • Hepatitis (Leberentzündung)
    
  • Zieve-Syndrom (Symptomtrias aus: Hyperlipidämie, hämolytische Anämie (Blutarmut, bei denen die roten Blutkörperchen vorzeitig zerfallen) und alkoholtoxischem Leberschaden mit Ikterus/Gelbsucht)
• Metabolisches Syndrom (abdominale Adipositas, Insulinresistenz (vermindertes Ansprechen der Körperzellen auf das Hormon Insulin), Hyperinsulinämie (Zustand mit einer über das normale Maß hinaus erhöhten Konzentration des Hormons Insulin im Blut), gestörte Glukosetoleranz, Dyslipoproteinämie (Fettstoffwechselstörung), Albuminurie (Auftreten von Albumin im Urin), Hypertonie/Bluthochdruck)
  
• Nephropathien (Nierenerkrankungen)
  
  • Niereninsuffizienz (Nierenschwäche; Erhöhung der Konzentration von harnpflichtigen Substanzen)
    
  • Zustand nach Nierentransplantation
  • Nephrotisches Syndrom – Sammelbegriff für Symptome, die bei verschiedenen Erkrankungen des Glomerulums (Nierenkörperchen) auftreten; Symptome sind: Proteinurie (erhöhte Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin) mit einem Proteinverlust von mehr als 1 g/m²/Körperoberfläche pro Tag; Hypoproteinämie, periphere Ödeme (Wassereinlagerungen) durch eine Hypalbuminämie von < 2,5 g/dl im Serum, Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörung) mit LDL-Erhöhung
• Endokrinopathien (Krankheitsbilder, die durch eine gestörte Funktion der Hormondrüsen oder die fehlerhafte Wirkung der Hormone ausgelöst werden) 
  • Akromegalie – Erkrankung, die durch eine Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin (STH) im Hypophysenvorderlappen (HVL) gekennzeichnet ist; geht einher mit einer Größenzunahme der Körperendglieder bzw. der Akren
  • Diabetes mellitus Typ 1 + 2
    
  • Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenüberfunktion)
    
  • Hyperurikämie (Gicht)
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
    
  • Hypophyseninsuffizienz, Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (HVL-Insuffizienz)
  • Morbus Cushing – Gruppe von Erkrankungen, die zum Hyperkortisolismus (Hypercortisolismus; Überangebot von Cortisol) führen
  • Polyzystische Ovar-Syndrom (PCO-Syndrom, Stein-Leventhal-Syndrom) – Symptomenkomplex, der durch eine hormonelle Funktionsstörung der Ovarien (Eierstöcke) gekennzeichnet ist
• Dysproteinämien (Störung der Eiweißverteilung im Blut)
  
  • Amyloidose – Systemerkrankung mit Ablagerungen von Proteinen (Eiweiß) in den verschiedensten Organsystemen
  • Dysglobulinämie (Fehlbildung von Globulinen/Bluteiweiß)
  • Lupus erythematodes → Autoimmunhyperlipidämie
  • Plasmozytom (Synonym: multiples Myelom); zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Lymphozyten.
  • Das multiple Myelom geht mit einer malignen Neoplasie (Neubildung) von Plasmazellen und der Bildung von Paraproteinen einher) → Makroglobulinämie
• Sonstige Erkrankungen
  
  • Anorexia nervosa (Magersucht)
  • Idiopathische Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
    
  • Glykogenosen (z. B. Glykogenose Typ I) – Gruppe von Speicherkrankheiten
  • Hepatom (Neubildung der Leber; bösartige und gutartige Adenome der Leber)
    
  • Malignome/bösartige Tumoren
  • Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung)
  • Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol.
    Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende (gelegentlich oder auch chronisch) neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation (Verstopfung) verursacht sowie eine Tachykardie (zu schneller Herzschlag: > 100 Schläge pro Minute) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
• Medikamente
  
  • Androgene
  • Betablocker
  • Carbamazepin (Antiepileptikum)
  • Ciclosporin (Cyclosporin A)
  • Corticosteroide
  • Glucocorticoide
  • HIV-Protease-Inhibitoren
    
  • Isotretinoin
    
  • Orale Kontrazeptiva
  • Östrogene (überwiegend bei oraler Einnahme)
  • Thiazide (Diuretika; entwässernde Medikamente)
    
• Schwangerschaft