Diabetische Nephropathie – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Vermeidung bzw. Verlangsamung der Progression (Fortschreiten) der Nierenveränderungen (Nephroprotektion), d.h.
  
  • Vermeidung chronischer Hyperglykämien (Überzuckerung)
  • Optimale Blutdruckwerte
  • Blutlipide (Blutfette) auf ein niedriges Niveau einstellen [Primärprävention je nach Risiko LDL-Cholesterinwerte < 100 mg/dl; besteht eine KHK, ist ein LDL-Cholesterin < 70 mg/dl (< 1,798 mmo/l) anzustreben]
  • Gewichtsreduktion (Rückgang der Proteinurie/erhöhte Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin)

Dazu müssen folgende Parameter optimal eingestellt werden:

• HbA_1c:
  
  • Primärprävention: 6,5 % (48 mmol/mol) bis 7,5 % (58 mmol/mol); für Patienten mit makroangiopathischen Komplikationen und/oder Vorliegen einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung: obere Zielbereich (7,0-7,5 % [53-58 mmol/mol]
  • Sekundärprävention: < 7,0 % (<  53 mmol/mol) zur Verhinderung der Progression der diabetischen Nephropathie 
  Bei mittel- bis hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion sowie Nierenersatztherapie (insb. in Kombination mit einer Anämie/Blutarmut) unterschätzt der HbA_1c  die Qualität der Stoffwechseleinstellung.
• Blutdruck (systolischer Zielblutdruck 130-139 mmHg (ESC/ESH-Leitlinien); Patienten mit 
  • Hypertonie und Diabetes mellitus auf Zielwerte ≤ 130/80 mmHg
  • Diabetes mellitus und Hypertonie, die ≥ 65 Jahre alt sind: Zielblutdruck 130-140 mmHg

Beachte: Die Entwicklung und Progression (Fortschreiten) der diabetischen Nephropathie kann durch folgende weitere Faktoren beschleunigt werden:

• erhöhte Proteinzufuhr
• Rauchen
• Anämie (Blutarmut)
• Hyperurikämie (erhöhter Harnsäuregehalt im Blut)
• renale Azidose (nierenbedingte Übersäuerung)

Therapieempfehlungen

• Bezüglich der adäquaten medikamentösen Therapie: siehe unter Diabetes mellitus Typ 1/Medikamentöse Therapie bzw. Diabetes mellitus Typ 2/Medikamentöse Therapie
  • ACE-Hemmer – bei Unverträglichkeit AT₁-Blocker – führen zu einer verminderten Proteinausscheidung (Eiweißausscheidung) und verhindern eine Progression (Fortschreiten) der Erkrankung (Nephroprotektion / Nierenschutz); dieses geschieht durch Verminderung des glomerulären Filtrationsdrucks und Abschwächung der profibrogenen und proinflammatorischen Effekte von Angiotensin II sowie Aldosteron.
    • ACE-Hemmer – bei Unverträglichkeit AT1-Blocker – können mit Calciumantagonisten sowie anderen Substanzen kombiniert werden.
    • Die Kombination von ACE-Hemmern und AT₁-Blockern sowie ggf. Aldosteronantagonisten ist wegen der Gefahr gefährlicher Hyperglykämie (Überzuckerung) kontraindiziert (Gegenanzeigen).
  • SGLT2-Hemmer (Canagliflozin*; Dapagliflozin und Empagliflozin) für Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und CKD mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m2; reduzieren das Risiko für ein terminales Nierenversagen (Nephroprotektion) [2]; des Weiteren Risikoreduktion für eine Progression der CDK (chronische Nierenerkrankung), Herzinsuffizienz (Herzschwäche) und kardiovaskuläre Erkrankungen/Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
    • In einer ersten Studie reduzierte sich unter Canagliflozin vs. Placebo das Risiko für Dialyse, Transplantation oder eine anhaltende GFR < 15 ml/min/1,73 m² signifikant um relativ 30 Prozent [2].
  • Metformin bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und CKD mit einer eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m²
  • Falls Metformin und/oder SGLT2-Inhibitoren nicht eingenommen werden können oder ihre Kombination nicht ausreichend wirksam ist → GLP-1-Analoga 
  • Finerenon (nichtsteroidaler Mineralokortikoidrezeptor): verzögert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Progression der diabetischen Nephropathie (primärer Endpunkt) als auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (sekundärer Endpunkt) [3].
  • Spironolacton (Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA)): niedrig dosiertes Spironolacton (12,5 mg/d) in Kombination mit RAS-Hemmern (z. b. ACE-Hemmer führte zur Senkung der Albuminurie von niereninsuffizienten Diabetikern: Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR, mg/g Kreatinin): nach 24-wöchigen Interventionsphase lag der UACR bei den Patienten mit Spironolacton-Einnahme im Schnitt um 103,5 Punkte niedriger, in der Placebo-Gruppe war er hingegen um 63,9 Punkte [10].
• Therapie der Dyslipoproteinämie: Statine ggf. auch PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9)-Inhibitoren (z. B. Evolocumab, Alirocumab**)
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

*Per Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (AMNOG) vom Markt genommen.
**In Deutschland gemäß Mitteilung vom 18. Juli 2019 aus patentrechtlichen Gründen vom Markt genommen.

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren/SGLT2-Hemmer; SGLT-2-Blocker; SGLT-2-Hemmer) – dient der Nieren- und kardiovaskulären Protektion

Zielgruppen: mit Metformin nicht ausreichend eingestellter Hypoglykämie-gefährdeter Patient mit Gewichtsproblemen

*derzeit in Deutschland zugelassene SGLT2-Inhibitoren

• Wirkweise: Selektive Inhibition des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) um ca. 40-50 % → Hemmung der renalen Glukoseabsorption (Glukosurie beim Gesunden: 60-70 g/d; beim Diabetiker 80-120 g/d) → Blutzuckersenkung (antihyperglykämische Effekt), Gewichtsverlust, Blutdruckreduktion (antihypertensiver Effekt); Reduktion der Serum-Harnsäure (0,3-0,9 mg/dl); Albuminurie-Reduktion; Antiinflammation (entzündungshemmend)
  Hinweis: 160-180 g Glukose werden beim Gesunden täglich frei glomerulär filtriert und nahezu komplett proximal tubulär rückresorbiert
• Antidiabetika-Gruppe der SGLT-2-Hemmer senkt auch Blutharnstoffwerte.
• SGLT-2-Inhibitoren reduzieren das Auftreten und die Progression einer Nephropathie. Des Weiteren liegt eine gute Evidenz für Diabetespatienten vor, die eine Herzinsuffizienz (EF < 45 %) oder Niereninsuffizienz (eGFR 30-60, Mikro- oder Makroalbuminurie) haben.
• Laut Empfehlungen der Organisation KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) stehen SGLT-2-Hemmer inzwischen auf einer Stufe mit der RAS-Blockade bei Diabetes mit CKD.
• Indikationen: KI gegen Metformin; Kombi mit weiteren Antidiabetika, auch Insulin; eignen sich besonders für Patienten mit Diabetes und metabolischem Syndrom, Patienten bei denen Hypoglykämien (Unterzuckerungen) vermieden werden müssen und Patienten mit Insulinresistenz (da Wirkmechanismus unabhängig von Insulinrezeptoren)
• Je geringer die Nierenfunktion, desto geringer ist die Wirkung von SGLT-2-Inhibitoren: Bei Nierenfunktionseinschränkungen nicht indiziert; bei einer GFR von 30-60 ml/min ist nur noch mit einer HbA_1c-Senkung von 0,4 % zu rechnen
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff; Gravidität (Schwangerschaft) (wg. Toxizität in Tierversuchen)
• Nicht empfohlen sind SGLT-2-Hemmer bei Volumenmangel bzw. Diuretikatherapie (ausschweifende Therapie).
• Nebenwirkungen: gastrointestinal (Übelkeit), Harnwegsinfektionen, Genitalinfektionen (Vulvitis und Vulvovaginitis bei der Frau sowie Balanitis beim Mann), Rückenschmerzen, Dysurie, Polyurie, Dyslipidämie

Weitere Antidiabetika mit möglicher Nephroprotektion sind GLP-1-Rezeptor-Agonisten.

Inkretinmimetika (GLP-1-Rezeptoragonisten) (GLP-1-RA)

Zielgruppen: Falls Metformin und/oder SGLT2-Inhibitoren nicht eingenommen werden können oder ihre Kombination nicht ausreichend wirksam ist → GLP-1-Analoga

• Wirkweise: Inkretinmimetika erhöhen die Insulinsekretion; nebenbei fördern sie die schnellere Sättigung
• Dulaglutid Wirkweise: fördert die Insulinsynthese und Sekretion aus den Betazellen, hemmt die Glucagonsekretion und verlangsamt die Magenentleerung
  HWZ: 4-5 Tage; geringe renale Clearance, somit auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar
• Exenatid Wirkweise: Ausscheidung durch glomeruläre Filtration und Proteolyse; Eliminations-HWZ ca. 2 h [Einsatz bei Niereninsuffizienz Stadium 1-2 möglich]
• Liraglutid und Semaglutid führen zudem zur Gewichtsreduktion.
• Tirzepatid Wirkweise: dualer GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonist, der die Wirkung der beiden Inkretine Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) und Glucose-Dependent miteinander kombiniert

Nicht-steroidaler selektiver Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist (nsMRA)

• Wirkweise: blockiert den Mineralkortikoidrezeptor und hemmt somit die Wirkung des Hormons Aldosteron
• Indikation: chronische Nierenerkrankung (CKD, Stadium 3 und 4 mit Albuminurie) bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D) 
• Nebenwirkungen: Hypotonie und Hyperkaliämie
• Verzögert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Progression der diabetischen Nephropathie (primärer Endpunkt) als auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (sekundärer Endpunkt) [8]
• Phase-III-Studie: Der Wirkstoff Finerenon (nicht-steroidaler selektiver Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist (MRA)) verzögert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Progression der diabetischen Nephropathie (primärer Endpunkt) als auch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (sekundärer Endpunkt) [3].
• Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Finerenon für die Zulassung in der Europäischen Union (EU) empfohlen (Dez. 2021).
• 2022 erfolgt die Zulassung mit folgender Indikation: chronische Nierenerkrankung (CKD, Stadium 3 und 4 mit Albuminurie) bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D) 

Weitere Hinweise

• Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Prozess, der zu einer langsam fortschreitenden Verringerung der Nierenfunktion führt) führte das Absetzen der RAS-Hemmer (Renin-Angiotensin-Hemmstoffe; Antihypertonika (blutdrucksenkende Arzneimittel) der Wirkstoffklassen ACE-Hemmer, AT1-Inhibitoren (Sartane) und Renininhibitoren) zu einem niedrigen Risiko für den Beginn einer Nierenersatztherapie innerhalb von fünf Jahren, allerdings stiegen dafür das kardiovaskuläre Risiko und die Gesamtmortalität (Gesamtsterberate) [4].

Weitere Therapieansätze

Des Weiteren sollten je nach weiteren Risikofaktoren die folgenden Wirkstoffe eingesetzt werden:

• Thrombozytenaggregationshemmer (TAH)
• Lipidsenker (Arzneimittel zur Behandlung gestörter Blutfettwerte) 

Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA,), was seit Jahrzehnten für die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden eingesetzt wird, kann die Funktion und Überlebensdauer menschlicher Zellen verbessern. In einer Studie konnte nachgewiesen werden, dass TUDCA die Schäden der diabetischen Nephropathie lindert und teilweise zu einer Regeneration des Nierengewebes führen kann. Dabei konnte ein zusätzlicher therapeutischer Nutzen zur derzeitigen Standardtherapie, der Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Inhibition), nachgewiesen werden. Die Autoren konnten in mehreren experimentellen Modellen der diabetischen Nephropathie zeigen, dass die Kombinationstherapie (RAAS-Inhibition + TUDCA) verglichen zur alleinigen Therapie mittels RAAS-Inhibition, überlegen war [1].

Unbedingt vermieden werden muss die Anwendung von:

• NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika)
• Röntgenkontrastmitteln
• Siehe auch unter chronische Niereninsuffizienz/Ursachen (unter nephrotoxische Medikamente)

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit von Herz und Gefäßen sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Mineralstoffe (Magnesium)
• Spurenelemente (Chrom, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA); Omega-6-Fettsäure: Gamma-Linolensäure (GLA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Traubenkern- und Olivenpolyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Coenzym Q10 (CoQ10))

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Marquardt A et al.: Farnesoid X Receptor Agonism Protects against Diabetic Tubulopathy: Potential Add-On Therapy for Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017 Jul 10. pii: ASN.2016101123. doi: 10.1681/ASN.2016101123.
2. Perkovic V et al.: Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. New Engl. J Med April 14, 2019 doi: 10.1056/NEJMoa1811744
3. Bakris G et al.: Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease in Typ 2 Diabetes. N Engl J Med 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2025845
4. Fu EL et al.: Stopping Renin-Angiotensin System Inhibitors in Patients with Advanced CKD and Risk of Adverse Outcomes: A Nationwide Study. JASN 2021; https://doi.org/10.1681/ASN.2020050682
5. Wanner C et al.: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375:323-334 doi: 10.1056/NEJMoa1515920
6. Zinman B et al.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes N Engl J Med . 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. 
7. Wiviott SD et al.: Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347-357 doi: 10.1056/NEJMoa1812389
8. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Design, recruitment, and baseline characteristics of the EMPA-KIDNEY trial, Nephrology Dialysis Transplantation, 2022;, gfac040, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac040
9. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Design, recruitment, and baseline characteristics of the EMPA-KIDNEY trial, Nephrology Dialysis Transplantation, 2022;, gfac040, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac040
10. Oiwa A et al.: Efficacy and Safety of Low-dose Spironolactone for Chronic Kidney Disease in Type 2 Diabetes The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 14 March 2023 dgad144, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad144

Leitlinien

1. KDIGO-Leitlinie zur diabetischen Nephropathie: Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. KDIGO Novermber 2022