Diabetes mellitus Typ 2 – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Der Diabetes mellitus Typ 2 beruht auf einem komplexen Zusammenspiel aus Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörungen, die gemeinsam zu einer Hyperglykämie (erhöhtem Blutzuckerspiegel) führen. Die Insulinresistenz, bei der die Körperzellen nicht mehr ausreichend auf das Hormon Insulin ansprechen, ist hierbei der primäre Defekt. Diese Resistenz wird durch eine gestörte Glucoseverwertung in den peripheren Geweben, insbesondere der Muskeln und Leber, ausgelöst.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

  • Insulinresistenz (periphere Glucoseresistenz):
    • Die Insulinresistenz ist der erste und zentrale Defekt in der Entwicklung des Typ-2-Diabetes. Die Zellen, insbesondere in Muskeln und Leber, reagieren unzureichend auf Insulin und nehmen dadurch weniger Glucose aus dem Blut auf.
    • Einfluss des Adiponektins: Adiponektin, ein Hormon des Fettgewebes, spielt eine Schlüsselrolle in der Glucoseverwertung. Ein reduziertes Adiponektin-Niveau korreliert mit einer verminderten Insulinsensitivität und fördert die Entstehung der Insulinresistenz.
  • Insulinsekretionsstörung:
    • Parallel zur Insulinresistenz entwickelt sich eine multifaktoriell bedingte ß-Zell-Dysfunktion im Pankreas. Die Insulinproduktion und -freisetzung der ß-Zellen nimmt progressiv ab, was zur Verschlimmerung der Hyperglykämie beiträgt.
    • Mechanismen der ß-Zell-Schädigung:
      • Glukotoxizität: Anhaltende Hyperglykämie fördert die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die oxidativen Stress erzeugen und die ß-Zellen schädigen.
      • Lipotoxizität: Eine reduzierte Lipidoxidation in den ß-Zellen führt zur Anreicherung von Lipiden, wie langkettigem Acyl-Coenzym A, das toxische Effekte auf die ß-Zellen ausübt.
  • Hyperglukagonämie und Ungleichgewicht der Inselzellen:
    • Die Reduktion der ß-Zell-Funktion erzeugt ein Ungleichgewicht zwischen α- und ß-Zellen der Langerhans-Inseln. Die α-Zellen produzieren Glukagon, das den Blutzuckerspiegel anhebt, verstärkt, was bei ß-Zell-Dysfunktion relativ übermäßig erfolgt und zur Hyperglykämie beiträgt.

Sekundäre pathophysiologische Mechanismen

  • Veränderungen im Lebensstil und Ernährung:
    • Überernährung und Bewegungsmangel sind entscheidende Faktoren. Bis zu 80-85 % der Typ-2-Diabetiker sind übergewichtig, und der Konsum hochkalorischer und fettreicher Nahrung trägt erheblich zur Entstehung der Erkrankung bei.
  • Metabolische Auswirkungen des Übergewichts:
    • Reduzierter Grundumsatz und verminderte Thermogenese im Alter begünstigen eine positive Energiebilanz und Gewichtszunahme, die sich vorwiegend im abdominellen Fettgewebe (viszerales Fett, sogenannter „Apfel-Typ“) anlagert. Viszerales Fett wirkt durch die Freisetzung entzündungsfördernder Botenstoffe als endokrines Organ und erhöht die Insulinresistenz.
    • Organische Veränderungen durch das Alter wie reduzierte Darmresorption und eingeschränkte Pankreasfunktion beeinflussen den Stoffwechsel weiter negativ.
  • Genetische Prädisposition und Umweltfaktoren:
    • Genetische Mutationen können eine erhöhte VLDL-Produktion oder einen verminderten Abbau begünstigen. Umweltfaktoren, z. B. Nahrungsmittel, beeinflussen zusätzlich das Darmmikrobiom und immunologische Prozesse, die zur Krankheit beitragen können.

Klinische Relevanz und Therapieoptionen

  • Eine intensive Gewichtsreduktion kann die ß-Zell-Funktion und Insulinsensitivität positiv beeinflussen. Studien zeigen, dass durch signifikante Gewichtsabnahme bei Typ-2-Diabetikern die ß-Zell-Funktion und der Fettgehalt in Leber und Pankreas verbessert werden können. Bei Patienten, die in Interventionsprogrammen zur Gewichtsreduktion teilnahmen, konnte in 46 % der Fälle eine Remission des Diabetes erreicht werden, im Vergleich zu 4 % in der Kontrollgruppe [44]. Weitere Studien bestätigen, dass die Umkehr der diabetesassoziierten Prozesse mit einer Normalisierung des Leber- und Pankreasfettgehalts verbunden ist und die Glukosekontrolle langfristig verbessert [45].

Diese pathogenetischen Faktoren sind entscheidend für das Verständnis und die Therapie von Diabetes mellitus Typ 2, da sowohl genetische als auch erworbene Faktoren zur Entwicklung und dem Fortschreiten der Erkrankung beitragen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern (Erblichkeit: stark)
    • Ist ein Elternteil an Typ-2-Diabetes erkrankt, werden die Kinder zu 25-50 Prozent ebenfalls erkranken, wenn beide Eltern Typ-2-Diabetiker sind, erhöht sich das Risiko auf 60 Prozent
    • Beim Typ-2-Diabetes ist der genetische Faktor wesentlich stärker ausgeprägt, da die Konkordanz bei monozygoten (eineiigen) Zwillingen > 90 % beträgt, im Gegensatz zu circa 50 % beim Typ-1-Diabetes. Trotz dieser hohen Konkordanz ist der Vererbungsmodus bisher unbekannt – abgesehen von der seltenen Diabetesform des MODY „maturity-onset diabetes of the young“, bei dem eine monogen autosomal dominante Vererbung nachgewiesen werden konnte; *monogene Diabetesformen s. u. 
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: CDKAL1, HHEX, HNF1 alpha/4 alpha, IGF2BP2, KCNJ11, Kir6.2, PPARG, PPARγ, SGK1, SLC30A8, TCF7L2, mitochondriale Gene
        • SNP: rs5219 im Gen KCNJ11
          • Allel-Konstellation: CT (1,3-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (2,5-fach)
        • SNP: rs7903146 im Gen TCF7L2
          • Allel-Konstellation: CT (1,4-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (2,0-fach)
        • SNP: rs13266634 im Gen SLC30A8
          • Allel-Konstellation: CT (1,2-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (1,44-fach)
        • SNP: rs1111875 im Gen HHEX
          • Allel-Konstellation: AG (1,19-fach)
          • Allel-Konstellation: GG (1,4-fach)
        • SNP: rs7754840 im Gen CDKAL1
          • Allel-Konstellation: CG (1,3-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (1,3-fach)
        • SNP: rs4402960 im Gen IGF2BP2
          • Allel-Konstellation: GT (1,2-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (1,2-fach)
        • SNP: rs1801282 im Gen PPARG
          • Allel-Konstellation: CG (höheres Risiko)
          • Allel-Konstellation: GG (höheres Risiko)
        • SNP: rs9402571 im Gen SGK1
          • Allel-Konstellation: GT (leicht erniedrigtes Risiko)
          • Allel-Konstellation: GG (0,85-fach)
  • Erkrankungen (mit Diabetes assoziierte Syndrome)
    • Chorea Huntington (Synonyme: Huntingtonsche Chorea oder Huntington-Krankheit; älterer Name: Veitstanz) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die durch unwillkürliche, unkoordinierte Bewegungen bei gleichzeitig schlaffem Muskeltonus gekennzeichnet ist
    • Friedreichsche Ataxie – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die zu einer degenerativen Erkrankung des zentralen Nervensystems führt 
    • Klinefelter-Syndrom – genetische Erkrankung mit meist sporadischem Erbgang: numerische Chromosomenaberration (Aneuploidie) der Geschlechtschromosomen (Gonosomen-Anomalie), die nur bei Jungen bzw. Männern auftritt; in der Mehrzahl der Fälle durch ein überzähliges X-Chromosom (47, XXY) gekennzeichnet; klinisches Bild: Großwuchs und Hodenhypoplasie (kleiner Hoden), bedingt durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus (Keimdrüsenunterfunktion); hier meist spontaner Pubertätsbeginn, jedoch schlechter Pubertätsfortschritt 
    • Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom (LMBBS) – seltene genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; nach klinischer Symptomatik wird unterschieden in:
      • Laurence-Moon-Syndrom (ohne Polydaktylie, d. h. ohne Auftreten überzähliger Finger oder Zehen, und Adipositas, dafür aber mit Paraplegie (Querschnittslähmung) und Muskelhypotonie/verminderte Muskelspannung) und
      • Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) (mit Polydaktylie, Adipositas und Besonderheiten der Nieren)
    • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF) ‒ genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
    • Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1; Synonyme: Myotonia dystrophica, Dystrophia myotonica) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Form der myotonen Muskelerkrankung mit Muskelschwäche, Katarakt (grauer Star) und Hypogonadismus (Keimdrüsenunterfunktion)
    • Prader-Willi-Labhart-Syndrom (Prader-Willi-Syndrom) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die zu verschiedenen Fehlbildungen wie Akromikrie (zu kleine Hände und Füße) und zu Hyperphagie (übermäßig gesteigerte Nahrungsaufnahme) führt
    • Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol. Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation verursacht sowie eine Tachykardie (Herzschläge  > 100 Schläge/min) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
    • Turner-Syndrom (Synonyme: Ullrich-Turner-Syndrom, UTS) – genetische Erkrankung, die meist sporadisch auftritt; Mädchen/Frauen mit dieser Besonderheit haben lediglich ein funktionsfähiges X-Chromosom statt der üblichen zwei (Monosomie X); u. a. mit Anlagestörung der Aortenklappe (33 % dieser Patienten haben ein Aneurysma/krankhafte Aussackung einer Arterie); sie ist die einzige lebensfähige Monosomie beim Menschen und kommt ungefähr einmal bei 2.500 weiblichen Neugeborenen vor.
  • Fetale Programmierung (epigenetische Prägung) durch: 
    • präkonzeptionelle mütterliche Adipositas
    • diabetische Stoffwechsellage während der Schwangerschaft
    • fetale Wachstumsrestriktion (IUGR, intrauterine growth restriction; Größe und Gewicht des Fetus liegen unter der 10. Perzentile) bzw. fetale Mangelernährung – dieses steigert das Risiko einer gestörten Glukosetoleranz der Nachkommen
  • Körpergröße – Normalgewichtige und 10 cm mehr Körpergröße: jeweils Risikominderung von 86 Prozent bei Männern und von 67 Prozent bei Frauen; bei übergewichtigen Teilnehmern betrug die Risikominderung jeweils nur 36 und 30 Prozent [55].
    Die Autoren sehen eine mögliche Ursache in der Assoziation von Körpergröße und Diabetesrisiko mit den höheren Leberfettanteil kleinerer Menschen.Körpergröße – Normalgewichtige und 10 cm mehr Körpergröße: jeweils Risikominderung von 86 Prozent bei Männern und von 67 Prozent bei Frauen; bei übergewichtigen Teilnehmern betrug die Risikominderung jeweils nur 36 und 30 Prozent [55].
    Die Autoren sehen eine mögliche Ursache in der Assoziation von Körpergröße und Diabetesrisiko mit den höheren Leberfettanteil kleinerer Menschen.
  • Hormonelle Faktoren – frühe Menarche [5]
  • Sozioökonomische Faktoren – niedriger Sozialstatus

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Chronische Überernährung
      • hohe Kalorienzufuhr
      • Hohe Aufnahme von Kohlenhydraten, v. a. Mono- und Disacchariden (Einfach- und Zweifachzuckern) durch übermäßigen Konsum von Süßigkeiten und Süßgetränken: Je Portion eines Softdrinks (im Studienmittel 336 ml) pro Tag stieg das Risiko, an Diabetes zu erkranken, um 21 % an [23], pro Getränk mit künstlichem Süßstoff (z. B. Sucralose) um 25 % [31], pro Fruchtsaftgetränk um 5 % [31].
        Man vermutet, dass künstliche Süßstoffe eine Hyperinsulinämie (Zustand mit einer über das normale Maß hinaus erhöhten Konzentration des Hormons Insulin im Blut) auslösen, die wiederum das Hungergefühl steigert und die Lipolyse (Fettverbrennung) blockiert [32].
      • Fettreiche Ernährung (gesättigte Fettsäuren)
        • Hoher Anteil gesättigter Fettsäuren
    • Hohe Cholesterinaufnahme [17]
    • Übermäßiger Konsum von rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege; 1,48-faches Risiko [24]
    • Übermäßiger Konsum von verarbeitetem Fleisch [7, 8, 9, 10, 11]
    • Zufuhr von gegrilltem Fleisch (rotes Fleisch, Hühnchen) oder Fisch, d. h. Zubereitung über offener Flamme und/oder bei hoher Temperatur → Heterozyklische aromatische Amine (HAA), polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), Nitrosamine und Advanced Glycation Endproducts (AGEs) [43]
    • Überschuss an säurebildenden Lebensmitteln [38]
    • Zu geringer Anteil komplexer Kohlenhydrate
    • Zu geringer Anteil einfach ungesättigter Fettsäuren
    • Zu geringer Anteil mehrfach ungesättigter Fettsäuren
    • Ballaststoffarme Ernährung 
    • Frühstücksverzicht – stärkstes Risiko (+55 %) bei Verzicht für 4-5 Tage pro Woche [51] 
    • Es ist möglich, dass eine reduzierte Aufnahme von Gluten mit einem leicht erhöhten Risiko für eine Diabetes mellitus Typ 2-Erkrankung assoziiert ist. Die berücksichtigten Studien weisen jedoch eine geringe Evidenz auf, sodass sich Empfehlungen für die Praxis kaum ableiten lassen [60]. Gluten ist in verschiedenen Getreidesorten, z. B. Weizen, als sogenanntes Kleber-Eiweiß enthalten.
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag)
    • Tabak (Rauchen) [1, 2, 21]; Passivrauchen [20]
  • Körperliche Aktivität
    • Bewegungsmangel – Auch bei bereits bestehender Diabetes-Erkrankung kann regelmäßige körperliche Aktivität das Risiko für Folgeerkrankungen wie beispielsweise Herz-Kreislauf-Erkrankungen und auch die Gesamtmortalität (Sterblichkeit) reduzieren [27].
    • Langes Sitzen (> 7,5 Stunden am Tag) – Dadurch steigt das relative Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 um 112 % an [26].
  • Psycho-soziale Situation
    • Traumatische Kindheitserlebnisse: vor allem bei Menschen, bei denen vier und mehr belastende Faktoren – von Missbrauch bis Vernachlässigung – zusammenkommen [41] 
    • Hohe Arbeitsbelastung (Stress am Arbeitsplatz) und gleichzeitig niedrige Kontrolle über die verrichteten Tätigkeiten; 45 % höheres Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 als Personen mit geringer Belastung am Arbeitsplatz [18]
    • Schichtarbeit mit Nachtdienst: Diabetes-Risiko korrelierte signifikant mit der Zahl der Jahre mit Nachtschichten: mit ein bis fünf Jahren um 11 %, fünf bis neun Jahren um 28 % und zehn und mehr Jahren um 46 % [52]
  • Schlafqualität
    • Kinder (Alter 9-10 Jahre): durchschnitt­liche Schlafdauer 10,5 Stunden (8-12 Stunden); Soll sind 10-11 Stunden; Schlafdauer zeigte eine inverse Korrelation mit dem HOMA-Index und der Nüchternglucose (Nüchternblutzucker); jede Stunde mehr Schlaf konnte den HOMA-Index um 2,9 Prozent verbessern (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,2 bis 4,4 Prozent) [40]
    • Erwachsene: Schlafmangel (< 4,5 Stunden Schlaf; Schlafmangel erzeugt ein Hungergefühl, vermindert das spontane Bewegungsverhalten und die Insulinresistenz) [3]
    • Zu wenig Schlaf (< 6 Stunden) beeinträchtigt nicht nur den Stoffwechsel des Insulins, sondern auch den des Leptins – ein Sättigungshormon –, wodurch sich ebenfalls das Risiko für eine Diabetes mellitus-Erkrankung erhöht [53].
    • Verlängerte Schlafdauer: Anstieg von ≥ 2 h Schlaf pro Nacht im Vergleich zur Schlafdauer anhaltend bei 7 h war mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert („odds ratio“ = 1,65 [95 %-CI (95 %-Konfidenzintervall) 1,15; 2,37]) [25]
  • Fernsehkonsum sowie die damit einhergehende vermehrte Nahrungsaufnahme (Snacks und Getränke mit hoher Energiedichte) und körperliche Inaktivität [28, 29, 30]
  • Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
    • Es besteht eine enge Assoziation zwischen Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2, sodass man sagen kann, dass die Adipositas der wichtigste Manifestationsfaktor des Typ-2-Diabetes ist. Ca. 80-85 % aller Typ-2-Diabetiker sind übergewichtig, normalgewichtige Typ-2-Diabetiker sind die Ausnahme.
      • Als unabhängige Risikofaktoren in diesem Zusammenhang gelten:
        • Ausmaß und Dauer der Adipositas
        • kürzlich ausgeprägter Gewichtsanstieg
    • Adipositas im Kindesalter vervierfacht das Risiko auf Typ 2-Diabetes [39]
    • Adipositas ist deutlich stärker mit dem Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert als Genetik [56]
  • Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor
    Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
    • Männer < 94 cm
    • Frauen < 80 cm
    Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.
    Beachte: Nicht das viszerale Fettdepot, sondern das intrahepatische Fett (Fett "innerhalb der Leber") bestimmt den Grad der Insulinresistenz.(vermindertes Ansprechen der Körperzellen auf das Hormon Insulin). Dieses erklärt, warum bei adipösen Menschen die Insulinsensibilität (Insulinempfindlichkeit) nicht zwangsläufig verringert sein muss.

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Binge-Eating-Störung (BED; psychogene Essstörung)
  • Depression [4]
  • Endokrinologische Störungen/Erkrankungen
    • Akromegalie – Größenzunahme der Körperendglieder bzw. der Akren durch Überproduktion von Wachstumshormonen
    • Conn-Syndrom – Form des primären Hyperaldosteronismus (PHA); Überproduktion von Aldosteron in der Nebennierenrinde aufgrund eines Adenoms (gutartiger Tumor) ohne Aktivierung durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
    • Cushing-Syndrom – Gruppe von Erkrankungen, die zum Hyperkortisolismus (Hypercortisolismus; Überangebot von Cortisol) führen
    • Morbus Addison – primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR-Insuffizienz; Nebennierenrindenschwäche
    • Benignes Nebennierenadenom (gutartige Raumforderung der Nebenniere) – ein leichter Cortisolüberschuss im Dexamethason-Kurztest war mit einer erhöhten kardiometabolischen Last im Sinne von Bluthochdruck und Blutzuckerentgleisungen assoziiert [59]
  • Gestationsdiabetes/Schwangerschaftsdiabetes (Jede zweite Frau, die während der Schwangerschaft einen Gestationsdiabetes hatte, erkrankte nach der Entbindung innerhalb von 8 Jahren dauerhaft an Diabetes mellitus Typ 2 [14]). 
  • Metabolisches Syndrom (abdominale Adipositas, Insulinresistenz (vermindertes Ansprechen der Körperzellen auf das Hormon Insulin), Hyperinsulinämie (Zustand mit einer über das normale Maß hinaus erhöhten Konzentration des Hormons Insulin im Blut), gestörte Glukosetoleranz, Dyslipoproteinämie (Fettstoffwechselstörung), Albuminurie (Auftreten von Albumin im Urin)*, Hypertonie/Bluthochdruck)
  • Parodontitis (Erkrankung des Zahnhalteapparates) → fördert die Entstehung eines Prädiabetes sowie den Übergang von einem bestehenden Prädiabetes in einen manifesten Diabetes
    • Patienten mit einer Tiefe der Parodontaltaschen ≥ 6 mm hatten 15 Jahre später ein um 56 % erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 (Rate Ratio 1,56; 0,84-2,92) [49]
    • ebenfalls kann die Parodontitis den HbA1c-Wert signifikant erhöhen! [48]
    • eine Parodontitisbehandlung verbessert den HbA1c-Wert um 0,6 Prozentpunkte (95-%-Konfidenzintervall 0,3 bis 0,9) [50] 
  • Steatosis hepatis (Fettleber)
  • Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) [13]
  • Pankreaserkrankungen
    • Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
    • Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung), akute und chronische; Prävalenz der chronischen Pankreatitis beträgt  9,2 % in der Diabetikerpopulation
    • Pankreastumor (Bauchspeicheldrüsentumor) bzw. Pankreaskarzinom (Pankreaskarzinom); zum Zeitpunkt der Diagnose "Pankreaskarzinom" haben bereits 45-65 % der Patienten einen Diabetes mellitus
    • Post-Pankreasresektion (infolge einer Reduktion an Beta-Zellmasse)
    • Idiopathische Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit)
    • Fibrokalzifizierende Pankreatitis
  • Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation") – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft

*Merkmal nur in der Definition der WHO

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

  • Hypokaliämie (Kaliummangel) bei Hypertonie-Patienten (Bluthochdruck-Patienten) gilt als Frühmarker bei Prädiabetes und Diabetes mellitus Typ 2 [6]
  • LDL-Cholesterin < 60 mg/dl – 1,93-faches Diabetes mellitus Typ 2-Risiko (Vergleichsgruppe mit normalem LDL-C: mediane Konzentrationen 90-130 mg/dl) [47]
  • Nüchterninsulin ↑
  • Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) ↑

Medikamente (mit potentiell diabetogener Wirkung)

  • 5-Alpha-Reduktasehemmer (Dutasterid, Finasterid) [54]
  • Alloxan
  • Alphablocker, zentralwirksame
  • Antiarrhythmika
  • Antibiotika
    • Gyrasehemmer (der 1. Generation) – Nalidixinsäure
    • Rifampicin
  • Antidepressiva**
    • trizyklische Antidepressiva [Insulinresistenz ↑, Gewichtszunahme]
  • Antiepileptika
    • Phenytoin
  • Antihypertensiva
    • Imidazoline (Clonidin)
  • Antiprotozoika (Pentamidin*, Pentacarinat) [betazelltoxische Effekte]
  • Antipsychotika (Neuroleptika)** [Insulinresistenz ↑, Gewichtszunahme]
    • Atypische Antipsychotika (Neuroleptika) – Olanzapin, Risperidon [Blutglucose↑]; insb. bei Minderjährigen und jungen Erwachsenen [36]
  • Antiretrovirale Therapeutika
    • Protease-Inhibitoren (Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) → Glukoseintoleranz
  • Arsentrioxid
  • Benzothiadiazin-Derivate (z. B. Diazoxid) und -Analoga** [→ Kaliumverluste → Insulinsekretion ↓; Effekt ist zeitverzögert, meist Wochen bis Monate nach Therapie)
  • Betablocker** [Zunahme der Insulinresistenz als Folge der Gewichtszunahme; Hemmung der Insulinsekretion aus der Betazelle und/oder verringerte Muskeldurchblutung]
    • Nicht selektive Betablocker (z. B. Carvedilol, Propranolol, Soltalol) [Hemmung der Insulinausschüttung; stärker als die selektiven Betablocker]
    • Selektive Betablocker (z. B. Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol)
  • Betamimetika (Synonyme: β2-Sympathomimetika, auch β2-Adrenozeptor-Agonisten) – Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ritodrin, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin → Hyperglykämie
  • Chemotherapeutika/Immunsuppressiva
    • Cycosporin A
    • Sirolimus (Rapamycin)
    • Tacrolismus
  • Dilantin*
  • Diuretika (Risikoerhöhung ca. 23 %) [15]
    • Furosemid
    • Spironolacton
    • Thiazide (Thiaziddiuretika)* – Benzthiazid, Chlorothiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid und Trichlormethiazid;
      Thiazidanaloga sind: Chlortalidon, Clopamid, Indapamid, Mefrusid, Meteolazon, Xipamid
  • H2-Antihistaminika (H2-Rezeptor-Antagonisten, H2-Antagonisten, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten) – Cimetidin, Famotidin, Lafutidin, Nizatidin, Ranitidin, Roxatidin
  • Hormone und hormonell wirksame Substanzen
    • ACTH
    • Antiöstrogene (Tamoxifen)
      • nicht metastasiertes invasives Mammakarzinom nach Antihormontherapie mit Tamoxifen → Verdoppelung des Diabetesrisikos [42]
    • Aromatasehemmer
      • nicht metastasiertes invasives Mammakarzinom nach Antihormontherapie mit Aromatosehemmer → Vervierfachung des Diabetesrisikos [42]
    • Glukagon
    • Glucocorticoide* – Betamethason, Budesonid, Cortison, Fluticason, Prednisolon [Insulinresistenz ↑; veränderter zellulärer Glucosemetabolismus/Verstärkung der Insulinresistenz in Leber, Muskulatur und Fettgewebe]
    • Katecholamine
    • Prolaktin
    • Schilddrüsenhormone* – Thyroxin
    • Sexualsteroide
    • Tokolytika
    • Wachstumshormon* (WH; Somatropin; engl.: somatrophin) und Analoga
  • HIV-Therapie**
    • Nukleosid-Analogon (Didanosin) [Pankreatitis]
    • Proteasehemmer (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir etc.) [Insulinsekretion ↓, Insulinresistenz ↑; zentripetale Adipositas mit Hypertriglyzeridämie]
  • Indometacin
  • Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) – fast ausschließlich PD-1- und PD-L1-Inhibitoren (kaum CTLA-4-Hemmer): 15 % erhöhtes Risiko, innerhalb kurzer Zeit an Diabetes mellitus zu erkranken; Männer waren signifikant häufiger betroffen als Frauen [61].
  • Immunsuppressiva** [Insulinsekretion↓]
  • Interferon-α* / Alpha-Interferon [Induktion organospezifischer Autoimmunerkrankung/Typ-1-Diabetes]
  • Lipidsenker (Risikoerhöhung ca. 32 %) [15]; Risikoerhöhung für Frauen in der Menopause (Hazard Ratio [HR] 1,71, 95 % KI, 1,61-1,83) [15]
    • HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) – Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Mevastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin [19]
    • Weitere Studien belegen dieses: wurde für Alter, Sport, Rauchstatus, Alkoholkonsum, BMI, Hüftumfang, Betablocker- und Diuretikabehandlung sowie Familienanamnese adjustiert, war das Risiko immer noch um 46 % erhöhtes Risiko (HR 1,46 [95%-CI 1,22-1,74 [22]
    • Nach dem Beginn einer Statintherapie kommt es signifikant häufiger als nach Beginn einer Protonenpumpenhemmer-Therapie zur Eskalation einer Diabetes-Therapie und zugleich einer schlechten Diabeteskontrolle [57].
    • Fazit: Statine können die Wirksamkeit des körpereigenen Insulins herabsetzen und den Blutzucker ansteigen lassen, sodass ein Diabetes mellitus unter Statinen schneller voranschreitet.
  • Morphin
  • mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Temsirolimus)
  • Nicotinsäure*
  • Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) – bei längerfristiger Einnahme über mehr als zwei Jahre zeigte sich ein signifikant erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus Typ 2: 5 Prozent bei PPI-Einnahme bis zu zwei Jahre (HR 1,05) und 26 Prozent für Einnahme über mehr als zwei Jahre (HR 1,26) [58]
  • Psychoaktive Substanzen
    • Haloperidol
    • Imipramin
    • Lithium
    • Phenothiazid und Derivate
  • Streptozotocin [betazelltoxische Effekte]
  • Sympathomimetika
    • α-adrenerge Agonisten
    • β-adrenerge Agonisten
  • Theophyllin
  • Vacor* (Pyrinuron, Pyriminil; Rodentizid) [betazelltoxische Effekte]
  • Vasodilatatoren (Diazoxid)
  • Zytostatika
    • Alkylanzien (Cyclophosphamid)
    • L-Asparaginase

*Direkt diabetogen
**Indirekt diabetogen

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Bisphenol A (BPA) sowie Bisphenol S (BPS) und Bisphenol F (BPF)
  • Luftschadstoffe
    • Feinstaub: Langfristige Feinstaubbelastung bei Kindern (pro 10,6 µg/m³ zusätzlichem Luftgehalt an Stickstoffdioxid (NO2) stieg die Häufigkeit der Insulinresistenz um 17 %. Für Feinstaub in der Luft (bis zu einem Durchmesser von 10 µm) kam es zu einem Anstieg der Insulinresistenz um 19 % pro 6 µg/m³.) [12]
  • Organische Phosphate (OP) in Insektiziden: z. B. Chlorpyrifos, Dichlorvos (DDVP), Fenthion, Phoxim, Parathion (E 605) und seine Ethyl- und Methyl-Derivate sowie Bladan [37]
  • Pestizide

Weitere Ursachen

  • Gravidität (Schwangerschaft)

*Monogene Diabetesformen

Hinweise für monogene Diabetesformen:

  • Feststellung des Diabetes innerhalb der ersten 6 Lebensmonate
  • Auftreten von einem Typ-2-Diabetes mellitus in mehreren Generationen, der jeweils im jungen Alter aufgetreten ist und nicht mit einer Fettsucht verbunden war
  • wenn junge, nicht adipöse Menschen eine leichte Nüchternhyperglykämie aufweisen oder
  • wenn nicht adipöse Erwachsene eine nicht insulinpflichtigen Diabetes ohne Nachweis von diabetischen Autoantikörpern und ohne Insulinresistenz entwickeln

Beachte: Familienanamnese und Phänotyp sind keine sicheren Prädiktoren eines monogene Diabetes.

Siehe zu den monogene Diabetesformen den Übersichtsartikel von Hattersley und Patel [46].

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Leitlinien

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Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 06.12.2024

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