Radiojodtherapie

Die Radiojodtherapie (RJT; auch Radioiodtherapie, RIT) gehört zu den nuklearmedizinischen Verfahren, bei denen offene Radionuklide zur Therapie verschiedener gutartiger und bösartiger Erkrankungen eingesetzt werden.

Ein Radionuklid ist ein Nuklid (Atomart mit bestimmter Massenzahl, d. h. auf Grundlage der Anzahl der Nukleonen (Protonen und Neutronen) und der Ordnungszahl, d. h. auf Grundlage der Anzahl der Protonen) mit radioaktiven Eigenschaften. Radioaktive Nuklide verfügen über freie Energie, die sie in Form von Alpha-, Beta- oder Gammastrahlen übertragen können. Diese drei Strahlenarten werden auch als ionisierende Strahlung bezeichnet, da ihre Energie ausreicht, um Elektronen aus ihrer regulären Position in der Atomhülle zu entfernen und das Atom somit zu einem Ion (elektrisch geladenes Atom) zu machen. Durch Ionisation werden chemische Eigenschaften von Atomen und Molekülen verändert, wobei die Erbsubtanz der Zellen (DNA) besonders anfällig für solche Strahlung ist. Im Falle von hochgradigen Strahlungsschäden und Versagen der zelleigenen Reparaturmechanismen kommt es letztlich zur Apoptose (programmierter Zelltod). Solche Zellschäden sind z. B. bei Tumorzellen in der Therapie mit Radionukliden erwünscht. Gesunde Körperzellen sollten dabei jedoch so gut wie möglich geschont werden.

Bei der Radiojodtherapie wird das radioaktive Jodnuklid ¹³¹J eingesetzt. Da funktionsfähiges Schilddrüsengewebe bzw. Schilddrüsentumoren Jod für die Aufrechterhaltung ihres Stoffwechsels benötigen, wird das verabreichte ¹³¹J über den Blutkreislauf dem Organ bzw. Tumor zugeführt und dort angereichert. Die therapeutische Wirkung wird nahezu ausschließlich durch die Betastrahlung des ¹³¹J verursacht. Diese führt zu irreversiblen Zellschäden, sodass übermäßig aktives oder maligne entartetes Schilddrüsengewebe ausgeschaltet wird.

Die Erfolgsrate der Radiojodtherapie liegt bei ca. 90 %. Das Schilddrüsenvolumen nimmt unter Therapie um ca. 20 ml ab.

Zielsetzung und Wirkungsweise einer Radiojodtherapie (RJT)

Zielsetzung

• Die Radiojodtherapie (RJT) wird angewendet, um verschiedene Schilddrüsenerkrankungen zu behandeln, sowohl gutartige als auch bösartige.
• Ziel ist es, übermäßig aktives oder malignes Schilddrüsengewebe auszuschalten, um eine Normalisierung der Schilddrüsenfunktion zu erreichen oder das Tumorwachstum zu stoppen.

Wirkungsweise

• Die RJT nutzt das radioaktive Jodnuklid 131J, das über den Blutkreislauf zum Schilddrüsengewebe oder zum Schilddrüsentumor gelangt.
• Dort angereichert, gibt das 131J Betastrahlen ab, die zu irreversiblen Zellschäden führen.
• Diese Schäden schalten übermäßig aktives oder malignes Schilddrüsengewebe aus, entweder durch direkte Zellschädigung oder durch Induktion von Apoptose (programmierter Zelltod).
• Die Strahlung hat eine begrenzte Reichweite, was eine gezielte Behandlung des betroffenen Gewebes ermöglicht, während umliegendes gesundes Gewebe geschont wird.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

Die Radiojodtherapie ist ein effektives therapeutisches Verfahren, das bei benignen (gutartigen) Schilddrüsenerkrankungen immer als Alternative zur Operation in Betracht gezogen werden sollte. Die Radiojodtherapie ist besonders dann zu bevorzugen, wenn die funktionelle Symptomatik im Vordergrund und die mechanische Beeinträchtigung z. B. Kompression (Einengung) der Trachea durch eine Struma (Schilddrüsenvergrößerung) im Hintergrund steht. 

• Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
• Autonomes Adenom der Schilddrüse (knotiges Gewebe, das unabhängig vom Hormonregelkreis selbstständig Schilddrüsenhormone produziert und somit zu einer Hyperthyreose führen kann)
• Knotenstruma mit kleinem oder großem Schilddrüsenvolumen
• Kleine oder mittelgroße Struma bei Morbus Basedow
• Große und sehr große Strumen (Kropf; eine tastbare, sichtbare oder messbare Vergrößerung der Schilddrüse) (Volumina 100-300 ml): insbesondere bei Älteren sowie bei Patienten mit Begleiterkrankungen, bei denen Operationen nach Möglichkeit vermieden werden sollten, kann eine Struma durch die Radiojodbehandlung verkleinert werden.
• Voroperationen an der Schilddrüse, Rekurrensparese (Stimmbandlähmung)
• Vorübergehender postoperativer Hypoparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenunterfunktion) nach Erstoperation
• Ablehnung einer Operation 
• Erhöhtes Operationsrisiko

Eine Radioiodtherapie ist auch bei milder endokriner Orbitopathie (Augenbeteiligung; immunologisch bedingte Entzündung des Orbitainhalts) möglich.

Beim Schilddrüsenkarzinom (Schilddrüsenkrebs) ist die Radiojodtherapie im Anschluss an eine totale chirurgische Thyreoidektomie (Schilddrüsenentfernung) indiziert. Vor der Therapie sollte intaktes Schilddrüsengewebe immer vollständig entfernt sein, da Karzinomgewebe das Radiojod in einem geringeren Ausmaß speichert und somit keine ausreichende Anreicherung im Tumorrestgewebe, Rezidiven (wiederkehrende Erkrankung) oder Metastasen (Tochtergeschwulst) erzielt werden würde. Geeignet sind gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome (papilläres oder follikuläres Schilddrüsenkarzinom), keine Indikation bieten medulläre (C-Zell-Karzinom; MTC) oder anaplastische Schilddrüsenkarzinome, da die Fähigkeit zur Jodspeicherung nicht ausreichend vorhanden ist.
Bei Patienten mit der follikulären Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms (FVPTC), die keine Fernmetastasen haben, kann man die adjuvante Radiojodtherapie wahrscheinlich ersparen [7]. Diese Patienten haben nach totaler Thyreoidektomie ein exzellentes krankheitsspezifisches Überleben; die Radiojodtherapie hat darauf keinen Einfluss, auch nicht bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren.

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Gravidität (Schwangerschaft)
• Verdacht auf Malignität (Bösartigkeit): Bei Karzinomen ist vorher immer eine operative Entfernung inkl. einer histologischen (feingewebliche) Untersuchung erforderlich.
• Struma mit ausgeprägter mechanischer Symptomatik: Bei hochgradiger Einengung der umgebenden Strukturen (z. B. Trachea) kann ein nur geringes Anschwellen der Schilddrüse im Rahmen der Bestrahlung (Strahlenthyreoiditis) zu gefährlichen Obstruktionen (Verschlüssen) führen.
• Große Strumen mit Zysten oder kalten (hier: stoffwechselinaktiven) Knoten: Diese Bereiche sind der Radiojodtherapie aufgrund der schlechten ¹³¹J-Speicherung nicht zugänglich.

Vor der Therapie

Vor der Durchführung der Radiojodtherapie ist die Berechnung der Therapiedosis erforderlich. In Abhängigkeit von Organgröße sowie Stoffwechselaktivität der Schilddrüse kommt ein unterschiedlicher Teil des applizierten (verabreichten) ¹³¹J tatsächlich an der gewünschten Lokalisation an. Die Therapiedosis ist somit individuell und wird anhand folgender Parameter bestimmt:

• Schilddrüsenmasse: Bestimmung mittels Sonographie (Ultraschall), Szintigraphie und Palpationsbefund (Tastbefund).
• Effektive Halbwertszeit: Es wird ein Radiojodtest durchgeführt. Dabei wird die Aktivität der Schilddrüse bestimmt, indem der prozentuale Anteil der Radiojodaufnahme nach 24, 48 und 72 h gemessen wird. Zur Vereinfachung können auch standardisierte Tabellen bzw. Formeln verwendet werden, die nur eine einzige Messung erfordern, jedoch auch weniger genau sind.

Die erforderliche Therapie-Aktivität muss anschließend genau berechnet werden. Dafür kann z. B. die Marinelli-Formel verwendet werden.

Außerdem ist eine mündliche und schriftliche Patientenaufklärung über die einzuhaltenden Maßnahmen des Strahlenschutzes gesetzlich vorgeschrieben.

Das Verfahren

In Deutschland wird der Patient stationär aufgenommen. Das radioaktive Jod-Isotop Jod-131 (¹³¹J) kann in flüssiger Form oder als Kapsel verabreicht werden.

• Perorale (durch den Mund) Applikation (Gabe): Der Patient bekommt das Radiojod in einem Bleigefäß mit Trinkhalm und muss Wasser nachtrinken. Eine Alternative sind Gelatine-Kapseln, die wie Tabletten geschluckt werden können und den Vorteil der geringeren Kontaminationsgefahr bieten.
• Intravenöse Applikation: Das Radiojod kann auch direkt über eine Kanüle in die Vene infundiert (Infusion) werden.

Die Strahlenwirkung des ¹³¹J besteht zu 95 % aus Betastrahlen. Diese Strahlen haben eine mittlere Reichweite von 0,5 mm und maximale Reichweite von ca. 2 mm. Dieses ermöglicht eine sehr genaue Bestrahlung der erwünschten Regionen unter Schonung der umgebenden Strukturen (Selektivtherapie). Gammastrahlen machen 5 % der Gesamtstrahlung aus und werden genutzt, um die Lokalisation des ¹³¹J von außen quantitativ zu erfassen (Szintigraphie).  Somit kann abgeschätzt werden, an welcher Stelle die Betastrahlen therapeutisch wirksam sind.

In Abhängigkeit von der verabreichten Strahlendosis werden in der Behandlung gutartiger Schilddrüsenveränderungen zwei Therapiekonzepte unterschieden:

1. Ablative Radiojodtherapie: Es wird bewusst eine höhere Aktivität appliziert und das Therapieziel einer Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) angestrebt. Diese kann im Nachhinein mit Schilddrüsenhormonen ausgeglichen werden.
2. Funktionsoptimierte Dosis: Ziel ist das Erreichen bzw. der Erhalt einer Euthyreose (normaler Schilddrüsenstoffwechsel).
   
   • Effiziente Volumenreduktion bei großen und sehr großen Strumen (Volumina 100-300 ml) um ca. 35-40 % nach einem Jahr, ca. 40-60 % nach zwei Jahren

Bei der postoperativen Therapie des Schilddrüsenkarzinoms unterscheidet man zwischen Ablation (Entfernung) der Restschilddrüse etwa 3-4 Wochen nach der Operation und der gezielten Therapie von Rezidiven oder Metastasen bei Bedarf.

Nach der Therapie

• Die Patienten bleiben mindestens 48 h stationär auf einer nuklearmedizinischen Station mit speziellen Auffangeinrichtungen für das Abwasser, da die Radionuklide über die Niere mit dem Harn ausgeschieden und nicht in aktiver Form der Umwelt beigeführt werden können.
• Während des stationären Aufenthalts bietet eine Posttherapie-Dosimetrie die Möglichkeit, die tatsächliche Herddosis zu bestimmen. Wird ein Dosisdefizit festgestellt, kann eine zusätzliche Radiojodtherapie nach einigen Tagen indiziert (notwendig) sein.
• Trotz Entlassung aus dem Krankenhaus müssen weiterhin für 1-2 Wochen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden: Die Patienten sollten Abstand halten von Kleinkindern und Schwangeren, außerdem sollten soziale Einrichtungen (z. B. Kino oder Theater) gemieden werden.
• Eine Hyperthyreose ist nach Ablauf von zwei bis sechs Monaten nach einer Radiojodtherapie im Regelfall beseitigt.
• Die Kontrolle der Stoffwechsellage sollte in kurzfristigen Intervallen von zwei bis drei Wochen erfolgen, um beispielsweise bei Morbus Basedow die thyreostatischen Medikation rechtzeitig reduzieren zu können und eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin rechtzeitig einzuleiten können.
• Es müssen regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen mit Kontrolle der Schilddrüsenparameter (TSH, fT3 und fT4) erfolgen. Insbesondere bei der ablativen Radiojodtherapie muss die Hypothyreose-Therapie (1,6 µg/kg Körpergewicht Levothyroxin) korrekt eingestellt werden (jährliche Kontrolle).

Mögliche Komplikationen

• Strumaschwellung (möglicher Früheffekt) 
• Strahlenthyreoiditis: Die strahlungsbedingte Schilddrüsenentzündung kann 2-4 Tage nach der Therapie auftreten (Symptome: Schwellung der Schilddrüse, Druckschmerzen im Schilddrüsenlager und eine passagere (vorübergehend) Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion); meist selbstlimitierend); ca. 5 % der Patienten.
• Bei Therapie einer Basedow-Hyperthyreose ist ein Neuauftreten bzw. eine Verschlechterung der endokrinen Orbitopathie (Autoimmunerkrankung mit Vermehrung des Bindegewebes in der hinteren Augenhöhle und mit einem mehr oder minder ausgeprägtem Hervortreten der Augäpfel) möglich.
• Bei Patienten mit Autoimmunhyperthyreose (M. Basedow) scheint eine die Radiojodtherapie begleitende Behandlung mit Glucocorticoiden die Speicherung von ¹³¹J in der Schilddrüse zu reduzieren [5].
• Langzeitnebenwirkung: substitutionsbedürftige Hypothyreose/Schilddrüsenunterfunktion (ca. 20-60 % binnen 5-8 Jahren nach Therapie); in seltenen Fällen Entwicklung einer Immunthyreopathie (< 5 %)
• Lebenslange Nachsorge wg. möglicher Hypothyreose!
• Es besteht ein theoretisches Spätmalignom-Risiko, das besonders die Organe betrifft, die in direkten Kontakt mit dem ¹³¹J treten: Leber (Dejodierung der Schilddrüsenhormone), Darm (¹³¹J wird über die Galle ausgeschieden), Blase (Ausscheidung über Niere), Magen (bei oraler Gabe), Speicheldrüsen (Anreicherung). 
  
  • Eine Studie mit  3.637 Patienten im Alter von unter 25 Jahren, die wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC) operativ und dann mit oder ohne Radiojodtherapie behandelt wurden, führte zu folgendem Ergebnis: In der Gruppe von 1.486 Patienten, die eine Radiojodtherapie erhalten hatten, betrug die standardisierte Inzidenzratio (SIR): 1,42 (95 %-Vertrauensbereich 1.00 - 1.97; p = 0.037), d. h. eine Risikoerhöhung von 42 % [4].
  • In einer Kohortenstudie mit 18.805 Patienten mit Hyperthyreose, die mit radioaktivem Jod behandelt wurden, wurde für alle soliden Krebsarten eine statistisch signifikante positive Dosis-Wirkungs-Beziehung für das Todesrisiko beobachtet (6 % erhöhtes Risiko pro 100-mGy-Dosis für das Magenkarzinom), Mammakarzinom/Brustkrebs (Anstieg des Risikos um 12 % pro 100-mGy-Dosis für das Mammakarzinom/Brustkrebs) und alle soliden Krebsarten außer Mammakarzinom (Anstieg des Risikos um 5 % pro 100-mGy-Dosis für das Magenkarzinom) [6].
  • Bei Patienten mit Radiojodtherapie (RAI) und einer hyperthyreoten Schilddrüse war in einer Metaanalyse das gesamte gepoolte Krebsrisiko nach Exposition gegenüber RAI-Therapie vs. Nicht-Exposition nicht signifikant erhöht, während ein linearer Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen RAI-Therapie und Krebsmortalität solider Tumoren beobachtet wurde [8].
  • Gemäß einer Analyse des US-Krebsregisters SEER besteht nach einer Radiojodtherapie ein hohes Risiko für Sekundärtumoren: Dieses gilt sowohl für solide (+47 %) als auch hämatologische Tumoren (+51 %). Insbesondere jüngere Patienten (< 25 Jahre) wiesen das höchste relative Risiko für solide Sekundärtumoren auf (+60 %) [9].

Literatur

1. Hermann HJ: Nuklearmedizin. Elsevier Verlag 2004
2. Schicha H, Schober O: Nuklearmedizin – Basiswissen und klinische Anwendung. Schattauer Verlag 2007
3. Sauer R: Strahlentherapie und Onkologie. Urban & Fischer Verlag 2003
4. Marti JL et al.: Increased Risk of Second Primary Malignancy in Pediatric and Young Adult Patients Treated with Radioactive Iodine for Differentiated Thyroid Cancer. THYROID Volume 25, Number 6, 2015 ª Mary Ann Liebert, Inc. doi: 10.1089/thy.2015.0067
5. Halstenberg J et al.: Einfluss der Glukokortikoidtherapie auf die intratherapeutische Bio distribution von 131I bei der Radiojodtherapie des Morbus Basedow. Nuklearmedizin 2018; 57(02): 43-49 doi: 10.3413/Nukmed-0941-17-11
6. Kitahara CM et al.: Association of Radioactive Iodine Treatment With Cancer Mortality in Patients With Hyperthyroidism. JAMA Intern Med. Published online July 1, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0981
7. Wang X et al.: Radioactive iodine therapy may not improve disease-specific survival in follicular variant papillary thyroid cancer without distant metastasis: A propensity score-matched analysis. Head & Neck 2021; https://doi.org/10.1002/hed.26637
8. Shim SR et al.: Cancer Risk After Radioactive Iodine Treatment for Hyperthyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2021;4(9):e2125072; https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.25072
9. Pasqual E et al.: Association Between Radioactive Iodine Treatment for Pediatric and Young Adulthood Differentiated Thyroid Cancer and Risk of Second Primary Malignancies. J Clin Oncol 2022; https://doi.org/10.1200/JCO.21.01841

Leitlinien

1. S1-Leitlinie: Iod-131- Ganzkörperszintigraphie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom. (AWMF-Registernummer: 031 - 013), Januar 2019 Langfassung
2. S1-Leitlinie: Radioiodtest. (AWMF-Registernummer: 031 - 012), Oktober 2014 Langfassung
3. S1-Leitlinie: Radioiodtherapie bei benignen Schilddrüsenerkrankungen. (AWMF-Registernummer: 031 - 003), Oktober 2015 Langfassung