Photodynamische Therapie (PDT) in der Dermatologie

Unter der photodynamische Therapie (PDT)  versteht man ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren mit Licht in Kombination mit einer lichtaktivierbaren Substanz, einem sogenannten Photosensibilisator.

Zielsetzung und Wirkungsweise der photodynamischen Therapie (PDT)

Die photodynamische Therapie (PDT) ist ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren mithilfe von Licht in Kombination mit einer lichtaktivierbaren Substanz, einem sogenannten Photosensibilisator. Diese Therapie zielt darauf ab, gezielt Tumorzellen zu zerstören, während gesundes Gewebe geschont wird.

Wirkungsweise

• Die PDT basiert auf der Verwendung eines Photosensibilisators, der selektiv in dem Tumorgewebe angereichert wird.
• Nach der Anwendung des Photosensibilisators wird das erkrankte Gewebe mit Licht einer bestimmten Wellenlänge bestrahlt, um den Photosensibilisator zu aktivieren.
• Durch die Aktivierung des Photosensibilisators entstehen in den Tumorzellen reaktive Sauerstoffspezies, die zu einer Zerstörung der Zellen führen.
• Gesunde Zellen werden bei diesem Verfahren nicht angegriffen, da der Photosensibilisator selektiv nur im Tumorgewebe angereichert wird.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Aktinische Keratose (Lichtkeratose) (als feldgerichtete Therapie (starke Empfehlung [2, 3])
  
• Basalzellkarzinom (BZK; Basaliom)
• Morbus Bowen
• Viruswarzen
• Photoaging

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Porphyrie: Eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Licht gekennzeichnet sind.
• Schwere Leberfunktionsstörungen: Da der Photosensibilisator in der Leber verarbeitet wird, kann eine eingeschränkte Leberfunktion die Therapie beeinträchtigen.
• Überempfindlichkeit gegen den verwendeten Photosensibilisator: Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen den verwendeten Photosensibilisator sollten keine PDT erhalten.
• Schwere photosensitive Erkrankungen: Erkrankungen wie Lupus erythematodes, die durch Lichtexposition verschlimmert werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Sicherheit der PDT während der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht vollständig geklärt.

Aktinische Keratose – Lichtkeratose

Eine aktinische Keratose ist eine Verhornungsstörung der Haut. Sie ist durch Sonnenstrahlung bedingt – oder Solarium – und tritt daher besonders bei Menschen auf, die häufig dieser Strahlung ausgesetzt sind. Die Veränderung tritt besonders im Gesicht, Hals und dem Handrücken auf, also an Stellen, die meist ungeschützt der Sonne ausgesetzt sind.

In der Regel sind eher ältere Menschen betroffen, Männer häufiger als Frauen. Die Keratosen sind anfangs als leicht rötliche, trockene Stellen erkennbar. Mit der Zeit verdicken sich diese Stellen, sind erhaben, von gelblich brauner Farbe und trocken-schuppig.

Bei einzelnen Herden kann zuvor die chirurgische Entfernung angezeigt sein. Diese kann aber auch durch Kryotherapie oder CO₂-Lasertherapie erfolgen. Diese Vorgehensweise hat sich als Vorbehandlung einer photodynamischen Therapie (PDT) an Armen und Beinen bewährt, da diese die nachfolgende Bildung von Protoporphyrin IX (PpIX) verstärkt.

Beachte: Aktinische Keratosen (AK) können nach einer längeren Latenzzeit in ein invasives Plattenepithelkarzinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC) – das sogenannte Plattenepithelkarzinom (PEK) der Haut übergehen. Man spricht daher bei aktinischen Keratosen auch von Präkanzerosen (Krebsvorstufen).

Basalzellkarzinom 

Die Haut besteht aus mehreren Schichten. Die unterste Hautschicht, aus der die neuen Hautzellen nach oben wachsen, wird als Basalzellschicht bezeichnet. In ihr liegen die sogenannten Basalzellen, die beim Basalzellkarzinom erkrankt sind. Liegt der Krebs in der nächsten Hautschicht, spricht man von einem Plattenepithelkarzinom der Haut (spinozelluläres Karzinom; früher: Spinaliom, Stachelzellkrebs). Beim Basalzellkarzinom kommt es zu Veränderungen der Haut ähnlich wie Ekzeme, Narben oder Knoten. Der Krebs wächst sehr langsam, kann sich aber dennoch auch in tiefer liegende Gewebe, wie Knochen, ausbreiten.

Mittels photodynamischer Therapie können Basalzellkarzinome oder Präkanzerosen (aktinische Keratose) bereits frühzeitig auf schonende Weise selektiv behandelt werden, um so eine Ausbreitung der Erkrankung zu verhindern.

Ein großer Vorteil der photodynamischen Therapie gegenüber chirurgischen Eingriffen liegt in der Tatsache, dass meist keine sichtbaren Narben zurückbleiben. Des Weiteren treten deutlich weniger Schmerzen auf als bei anderen Behandlungsverfahren. Sollte es zum Wiederauftreten der Erkrankung kommen, kann erneut mittels PDT behandelt werden.

Hinweis!
In der Zwischenzeit wird dieses Verfahren für zahlreiche weitere dermatologische Indikationen wie beispielsweise Morbus Bowen und Verruca vulgaris (Warzen), Hautverjüngung und Akne eingesetzt.

Morbus Bowen

Beim Morbus Bowen (Synonyme: Bowen-Darier-Krankheit; Bowen-Darier-Syndrom; Bowen-Dermatose; Bowen-Dermatose, Bowenoide Präkanzerose, Dermatosis praecancerosa Bowen, Bowen-Karzinom; Bowen-Epitheliom; Bowen-Krankheit; Erythroplasie Queyrat; ICD-10-GM D04.-: Carcinoma in situ der Haut) handelt es sich um eine Hauterkrankung, die zu den Präkanzerosen (Krebsvorstufe) gehört. Es wird als intraepidermales Carcinoma in situ bezeichnet und gilt als Vorstufe des Plattenepithelkarzinoms (spinozelluläres Karzinom; früher: Spinaliom, Stachelzellkrebs). Histologisch ist der Morbus Bowen ein intradermales Karzinom.
Befindet sich diese Krebsvorstufe im Bereich der Schleimhäute, so spricht man mit von der Erythroplasie Queyrat.

Langfristig geht ein Morbus Bowen in ein invasives Plattenepithelkarzinom über (Bowen-Karzinom, bei etwa 30-50 % der Betroffenen). Das Bowen-Karzinom kann lymphogen metastasieren. Später ist auch eine Fernmetastasierung (Absiedelung von Tumorzellen vom Ursprungsort über das Blut/das Lymphsystem an einen entfernten Ort im Körper und dort Wachsen von neuem Tumorgewebe) möglich.
In ca. einem Drittel der Fälle erfolgt bei der Erythroplasie Queyrat eine Progression in ein invasives spinozelluläres Karzinom (Plattenepithelkarzinom).

Nicht-onkologische Indikationen

Die Photodynamische Therapie wird nicht nur in der Onkologie eingesetzt, sondern hat sich auch bei einer Reihe von nicht-onkologischen Hauterkrankungen wie Akne, Photoaging und Viruswarzen als wirksam erwiesen. Diese breitere Anwendbarkeit basiert auf den vielfältigen Wirkmechanismen der PDT, einschließlich der selektiven Destruktion von Talgdrüsen und der Induktion immunmodulierender Prozesse.

Akne  

Bei Akne-Patienten wird die photodynamische Therapie zur selektiven Destruktion (Zerstörung) der Talgdrüsen zur Reduzierung der vermehrten Sebumproduktion (Talgproduktion) eingesetzt. Ferner entsteht ein Peelingeffekt, der der Hyperproliferation des follikulären Epithels entgegenwirkt, und eine antibakterielle Wirkung hat.
Sehr gute Behandlungserfolge zeigten der Einsatz des Photosensibilisators Aminolävulinsäuresäure (ALA) und die Verwendung von rotem Licht oder Blitzlampe sowie Indol-3-Essigsäure (IES) und grünem Licht. Bei Patienten mit Akne conglobata (schwerste Form der Akne vulgaris, die mit starken Entzündungen und anschließender Narbenbildung einhergeht) zeigt sich eine gute Wirksamkeit von ALA kombiniert mit rotem Licht.

Vor der Behandlung

Vor einer photodynamischen Therapie (PDT) ist eine gründliche Vorbereitung der Haut erforderlich, um die Wirksamkeit der Behandlung zu maximieren und mögliche Komplikationen zu minimieren. Ein wichtiger Schritt dabei ist die physikalische Behandlung der Haut. Diese Vorbereitung umfasst Techniken wie ablativen fraktionierten Laser (AFXL), Mikrodermabrasion, Microneedling oder Kürettage.

• Ablativer fraktionierter Laser (AFXL): Bei dieser Methode wird Laserlicht verwendet, um verhornte Hautstellen gezielt zu entfernen. Die Anreicherung des Photosensibilisators in der Haut nach AFXL-Behandlung ist mit median 8861 AU (arbitrary units, willkürlich definierte Einheiten) am höchsten [4].
• Mikrodermabrasion: Diese Technik verwendet Spezialpads, um die obersten Hautschichten sanft abzutragen und die Haut für die Aufnahme des Photosensibilisators vorzubereiten. Die Anreicherung des Photosensibilisators nach Mikrodermabrasion liegt bei etwa 6731 AU.
• Microneedling: Bei dieser Methode werden feine Nadeln verwendet, um mikroskopisch kleine Verletzungen in der Haut zu erzeugen, was die Aufnahme des Photosensibilisators erleichtert. Nach Microneedling beträgt die Anreicherung etwa 5609 AU.
• Kürettage: Bei diesem Verfahren werden verhornte Hautstellen mechanisch entfernt, was eine Anreicherung des Photosensibilisators von etwa 4765 AU zur Folge hat.

Diese vorbereitenden Maßnahmen sind darauf ausgerichtet, die Aufnahme des Photosensibilisators in der Haut zu verbessern und so die Effektivität der PDT zu steigern.

Das Verfahren

Die betroffenen Hautareale werden mit einer Creme vorbehandelt, welche den Photosensibilisator MAOP (Methyl-5-Amino-4-Oxo-Pentanoat) enthält. Die Creme wird mittels eines Verbandes geschützt, sodass sie gut in die Haut eindringen kann, und verbleibt für etwa drei Stunden auf der Haut. In dieser Zeit reichert sich der Photosensibilisator im erkrankten Gewebe an und führt dort zur Bildung von Porphyrinen. Porphyrine wirken als Zellgift, denn sie sind photoaktiv. Das heißt, unter dem Einfluss von rotem Kaltlicht bilden die Porphyrine Sauerstoffradikale (aggressiven Sauerstoff) indem sie die Energie des zugeführten Lichtes an den Sauerstoff weitergeben. Dieser Prozess führt zum Absterben der kranken Zellen.

Gesunde Zellen werden bei diesem Verfahren nicht angegriffen, da der Photosensibilisator selektiv nur im Tumorgewebe angereichert wird.

Im Anschluss an die Behandlung ist es wichtig, die Haut für 24 Stunden vor Sonneneinstrahlung zu schützen. In der Regel sind etwa ein bis zwei Behandlungen notwendig, die jeweils nur etwa 10 Minuten dauern.

Statt der Beleuchtung mit rotem Kaltlicht (Rotlicht-PDT) kann alternativ photodynamische Therapie mit Tageslicht (DLPDT) eingesetzt werden. Man spricht bei dieser Vorgehensweise von einer Tageslicht-PDT. Gemäß einer Studie bei Patienten mit einer multiplen aktinischen Keratose ist die Tageslicht-PDT im Bezug auf Verträglichkeit und Patientenzufriedenheit klar der klassischen PDT überlegen und das bei ähnlich hohen Ansprechraten: 70 % mit Tageslicht versus 74 % bei der konventionellen Methode (c-PDT). Ebenso traten bei der Tageslicht-PDT seltener unerwünschte Wirkungen an den behandelten Läsionen auf (45,4 versus 61,1 %) [1].
Zu den großen Vorteilen der Tageslicht-PDT zählt auch die beinahe Schmerzfreiheit!

Nach der Therapie

• Lichtschutz: Patienten sollten direktes Sonnenlicht und helle Innenbeleuchtung für einen bestimmten Zeitraum nach der Behandlung meiden, um Photosensitivitätsreaktionen zu vermeiden.
• Hautpflege: Die behandelte Stelle sollte sanft gereinigt und nach Anweisung des Arztes gepflegt werden.
• Vermeidung von Reizstoffen: Vermeidung von reizenden Substanzen oder starken Hautpflegeprodukten auf der behandelten Stelle.
• Nachsorgeuntersuchungen: Regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen sind erforderlich, um den Heilungsprozess zu überwachen und mögliche Komplikationen frühzeitig zu erkennen.

Mögliche Komplikationen [6]

• Klassische konventionelle PDT
  • Schmerzen – 95 % der behandelten Patienten während der Bestrahlung mit der klassischen konventionellen PDT Schmerzen in unterschiedlicher Intensität an
  • Erytheme (Hautrötung) und Ödeme (Schwellung) – mit 90 % zweithäufigste Nebenwirkung; Auftreten ca. eine halbe Stunde nach der PDT und Persistenz durchschnittlich eine Woche
  • Postinflammatorische Desquamationen (Schuppenbildung nach einer Entzündung) – bei 82 % der Patienten 48 bis 42 Stunden nach der Bestrahlung
  • Verkrustungen – Auftreten bei Morbus Bowen oder großflächigen Basalzellkarzinome sowie bei größeren Flächen bei Patienten mit Feldkanzerisierung (zusammenfließen einzelner aktinischer Keratosen)
  • Pustulationen (Bildung von Eiterbläschen) – bei 14 % der Patienten (Pusteln/Eiterbläschen sind steril und gelten als Folge der phototoxischen Reaktion auf dem Follikel)
  • Hypo- und Hyperpigmentierungen (verminderte bzw. vermehrte Pigmentierung) – bei Bestrahlung solider Tumoren (Basalzellkarzinome), wg. größerer Eindringtiefe der Bestrahlung
  • Superinfektionen (Übersiedlung mit Bakterien, Pilzen etc.; 0,5 %) – wahrscheinlich am ehesten aufgrund von Katzen wegen Juckreiz
• Tageslicht-PDT
  • Schmerzen entfallen fast vollständig
  • Erythem, Ödem, Pustulation, Schuppung – fast ähnlich wie bei der klassischen konventionellen PDT
  • Falls Lichtschutzmittel vergessen werden, kann es zu schwerem Sonnenbrand und heftiger phototoxischer Reaktion kommen.

Weitere Hinweise

• Bei Patienten mit aktinische Keratose im Gesicht oder auf der Kopfhaut wurde in einer Studie Kurretage vor der Tageslicht-PDT gegenüber der alleinigen Tageslicht-PDT mit verlängerter Methylaminolävulinat (MAL)-Inkubation verglichen: Es zeigten sich vergleichbare Heilungsraten als auch Nebenwirkungen der PDT [5].
• Langfristige Heilungsraten verschiedener Therapieoptionen bei aktinischer Keratose: 5-Aminolävulinsäure-induzierte photodynamische Therapie (ALA-PDT), MAL-PDT, Imiquimod 5 % und die Kryochirurgie waren mit einem signifikanten langfristigen Nutzen verbunden [7].

Literatur

1. Lacour JP et al.: Daylight photodynamic therapy with methyl aminolevulinate cream is effective and nearly painless in treating actinic keratoses: a randomised, investigator-blinded, controlled, phase III study throughout Europe. JEADV 2015; online 5. Okt. 2015. doi: 10.1111/jdv.13228
2. Werner RN, Jacobs A, Rosumeck S et al.: Evidence and consensus-based (S3) Guidelines for the Treatment of Actinic Keratosis – International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum – Short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Nov;29(11):2069-79. doi: 10.1111/jdv.13180.
3. Werner RN, Stockfleth E, Connolly SM et al.: Evidence- and consensus-based (S3) Guidelines for the Treatment of Actinic Keratosis – International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum – Short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Nov;29(11):2069-79. doi: 10.1111/jdv.13180.
4. Bay C et al.: Comparison of Physical Pretreatment Regimens to Enhance Protoporphyrin IX Uptake in Photodynamic Therapy. A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2017; online 1. Februar 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2016.5268
5. Heerfordt IM et al.: Daylight photodynamic therapy of actinic keratosis without curettage is as effective as with curettage: a randomized clinical trial. JEADV 2019 https://doi.org/10.1111/jdv.15744
6. Lehmann P: Erytheme, Ödeme, Erosionen Nebenwirkungen der photodynamischen Therapie. hautnah dermatologie Ausgabe 4/2019 Print ISSN: 0938-0221 Elektronische ISSN: 2196-6451
7. Steeb T et al.: Evaluation of Long-term Clearance Rates of Interventions for Actinic Keratosis: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2021;157(9):1066-1077. doi:10.1001/jamadermatol.2021.2779