Lipidapherese

Bei der Lipidapherese handelt es sich um ein therapeutisches Blutreinigungsverfahren der Nephrologie zur Entfernung von LDL-Cholesterin aus dem Blut (LDL-Apherese). Neben dem Entzug von Cholesterin besteht die Möglichkeit, weitere Atherosklerose (Arteriosklerose; Arterienverkalkung) fördernde Faktoren wie das Lipoprotein (a) (LPA) und die Triglyceride (TG) aus dem Blut zu entfernen und so die Wahrscheinlichkeit der Entstehung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu reduzieren. Aufgrund dessen findet die Lipidapherese bei Patienten Verwendung, die an der homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie leiden. Bei der familiären Hypercholesterinämie handelt es sich um ein Erkrankungsbild, welches unter anderem durch eine frühe Atheroskleroseentwicklung und dem Auftreten eines Myokardinfarktes (Herzinfarkt) im mittleren Alter gekennzeichnet ist. Die Betroffenen, die jedoch homozygot (Weitergabe des "defekten" Genabschnittes sowohl vom Vater als auch von der Mutter an den betroffenen Patienten) für den Fettstoffwechseldefekt sind, erleiden häufig bereits um das 20. Lebensjahr einen Myokardinfarkt. Die Pathogenese (Ursache und Verlauf der Krankheit) beruht auf diversen Genmutationen für den Zelloberflächenrezeptor der Low-Density-Lipoproteine (LDL). Als Folge dieses Rezeptordefektes lässt sich der Krankheitsprozess nicht oder nur in sehr geringen Maße von dem Lebensstil des Patienten beeinflussen. Als Resultat dieser gestörten Entfernung von LDL aus dem Blut entstehen schon im Kindesalter Xanthome. Xanthome sind Lipideinlagerungen in der Haut, die sich besonders an den Augenlidern und im Bereich der Sehnenscheiden finden lassen. Auch diese pathologische Erscheinung lässt sich nicht adäquat durch eine diätetische und medikamentöse Therapie zur Senkung des LDL-Cholesterins therapieren.

Der Einsatz der Lipidapherese erfolgt bei den Patienten mit einer schweren Hypercholesterinämie, die nicht ausreichend mit einer zwölf-monatigen Therapie mit Lipostatika (Lipidsenkende Medikamenten) und einer entsprechenden diätetischen Lebensweise behandelt werden konnten. Als Behandlungserfolg ist eine signifikante Senkung des LDL-Cholesterins anzusehen. Außerdem ist ein Einsatz der Lipidapherese bei Patienten mit isolierter Lipoprotein (a)-Erhöhung und einem nicht erhöhten LDL-Cholesterin sowie gleichzeitig einer symptomatisch und durch Bildgebung verifizierten Herz-Kreislauf-Erkrankung in Betracht zu ziehen.

Prinzip der Lipidapherese

Die Lipidapherese zielt darauf ab, schädliche Lipide wie LDL-Cholesterin, Lipoprotein (a) und Triglyceride direkt aus dem Blut zu entfernen. Dies geschieht durch verschiedene technische Verfahren, die das Plasma von diesen Lipiden befreien, bevor es dem Patienten zurückgegeben wird. Die wichtigsten Methoden sind:

1. Kaskadenfiltration und heparininduzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (HELP), die LDL und andere Lipoproteine aus dem Blut entfernen.
2. Direkte Adsorption von Lipoproteinen (DALI), die es ermöglicht, LDL-Cholesterin direkt aus dem Vollblut zu adsorbieren, ohne eine Plasmaseparation durchführen zu müssen.
3. Immunadsorption, bei der spezifische Antikörper verwendet werden, um LDL-Partikel zu binden und zu entfernen.
4. Dextran-Sulfat-Cellulose Adsorption (DSA), die sich auf die Bindung von Apo-B-haltigen Lipoproteinen spezialisiert.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Schwere familiäre Hypercholesterinämie (FH) – beim Vorliegen dieses Erkrankungsbildes und bei sehr hohen Cholesterinwerten entwickeln die betroffenen Patienten ohne diese Therapie schon extrem früh eine koronare Herzkrankheit und sind stark herzinfarktgefährdet.
• Die Behandlung kann sowohl bei homozygoten als auch bei heterozygoten Patienten erfolgen, allerdings ist die Indikation nur bei homozygoten Patienten eindeutig in Studien belegt.
• Isolierte Lipoprotein(a)-Erhöhung (Lp(a)-Erhöhung) mit progredienter (fortschreitender) kardiovaskulärer Erkrankung/Herz- und Gefäßerkrankung [8]

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Absolute Kontraindikationen: Akute Infektionen, schwere hämodynamische Instabilität, unbehandelte Hypothyreose, akute thromboembolische Ereignisse.
• Relative Kontraindikationen: Schwangerschaft, schwere Anämie, Gerinnungsstörungen, bekannte Allergien gegen Bestandteile des Apherese-Systems.

Vor der Therapie

• Medizinische Evaluation: Überprüfung des Lipidprofils, Ausschluss von Kontraindikationen.
• Patientenaufklärung: Information über das Verfahren, Risiken und Vorteile.
• Vorbereitung des Zugangsweges: Anlage eines geeigneten venösen Zugangs.
• Prämedikation: Gegebenenfalls Gabe von Medikamenten zur Vorbeugung von allergischen Reaktionen oder anderen Komplikationen.

Das Verfahren

Die Durchführung der Lipidapherese kann unter Verwendung verschiedener Verfahren erfolgen. In Abhängigkeit vom genutzten Verfahren ist gegebenenfalls zur Entfernung der Lipoproteine eine Separation (Abtrennung) des Plasmas vom Patientenblut notwendig. Als Beispiele für Lipidapherese-Systeme, die eine Plasmaseparation vom Blut zur Funktion benötigen, lassen sich die Kaskadenfiltration und die heparininduzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (HELP) nennen. Die ausreichende Entfernung des LDL-Cholesterins durch die Lipidapherese kann nur erfolgen, wenn das Cholesterin an ein Protein gebunden ist. Durch die Entfernung der Lipoproteine kann die Lipidapherese somit zur Senkung der Letalität (Sterblichkeit) an den Folgeerkrankungen der familiären Hypercholesterinämie beitragen. Aufgrund der Tatsache, dass ein Anstieg der Cholesterinwerte als Folge des Rezeptordefektes zu erwarten ist, muss dieses extrakorporale Blutreinigungsverfahren in definierten Abständen wiederholt werden. Somit ist diese Therapiemaßnahme als chronisch-intermittierend anzusehen.

Heparininduzierte extrakorporale LDL-Präzipitation (HELP)

• Durch das HELP-Verfahren können sowohl LDL-Cholesterin und Lipoprotein (a) als auch Fibrinogen aus dem Plasma entfernt werden.
• Das Prinzip des HELP-Verfahrens beruht auf der Präzipitation (Ausfällen) des positiv geladenen LDL-Cholesterins mithilfe des negativ geladenen Heparins. Die Elimination der Substanzen erfolgt bei einem sauren pH-Wert von 5,1 in Anwesenheit von Heparin. Entscheidend für die Funktion des Systems ist die Zugabe eines Gemisches aus Natriumacetatpuffer und Heparin zum abgetrennten Blutplasma. Die in der Folge entstehenden Heparin-Protein-Komplexe, die die zu eliminierenden Substanzen enthalten, werden anschließend mit einem Präzipitationsfilter entzogen.
• Bevor das gereinigte Plasma zurück in den Blutkreislauf des Patienten appliziert werden kann, muss es zuvor einen Polyanionenaustauscher (DEAE-Zellulose) passieren, sodass eine Entfernung des überschüssigen Heparins gewährleistet werden kann. Überdies erfolgt die Verwendung eines Dialysators zur Entfernung des Puffers aus dem gereinigten Blutplasma.
• Als Folge der Reduktion des Fibrinogens durch das Verfahren kann die Blutviskosität verringert werden. Diese bewirkt eine Verbesserung der Durchblutung, insbesondere in den feinen Kapillargefäßen. Mithilfe von randomisierten kontrollierten Studien (RCT) konnte die Wirksamkeit bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die gute Verträglichkeit nachgewiesen werden. Als Resultat dieser durchblutungsfördernden  Wirkung wurde das Indikationsspektrum (Anwendungsbereich) des HELP-Verfahrens auf die Behandlung des akuten Hörsturzes erweitert.
• Allerdings sind Vertigo (Schwindel), Blutdruckabfälle und brennende Augen als typische Nebenwirkungen anzuführen. Gegebenenfalls können die unerwünschten Therapiewirkungen zum Abbruch der Therapiemaßnahme führen.

Lipid-Filtration nach Monet

• Das Grundprinzip der Lipid-Filtration nach Monet beruht auf der größenselektiven Filtration hochmolekularer Plasmabestandteile. Zur Funktion der Filtration nach Monet und somit zur Entfernung der Lipidmoleküle, ist die Separation unerlässlich. Zu Beginn des Prozesses wird eine Separation zellulärer Bestandteile vom Plasma mit einem Plasmaseparator durchgeführt.
• Das so separierte Plasma wird nun zur Elimination von LDL-Cholesterin, Lipoprotein (a), Fibrinogen und Triglyceriden über eine vorgeschaltete Heizung in den Lipidfilter geleitet, sodass die zu entfernende Substanzen zurückgehalten werden können. Hieraus kann geschlossen werden, dass die Filtration in Abhängigkeit von Größe, molarer Masse und Geometrie erfolgt. Der Durchmessergrenzwert, den Moleküle und Molekülkomplexe erfüllen müssen, um zurückgehalten zu werden, beträgt 25 bis 40 nm.
• Folglich sind kleinere Moleküle wie HDL-Cholesterin in der Lage, den Filter prinzipiell ungehindert zu passieren.
• Zur optimalen Verträglichkeit besteht die Membran des Filters aus Polyethylen. Bei Polyethylen handelt es sich um einen besonderen Kunststoff, der sich durch eine niedrige Wasseraufnahme, gute Gleitfähigkeit bei niedrigem Verschleiß und Beständigkeit gegenüber fast allen Säuren, Laugen, Alkohole und Ölen auszeichnet.
• Abhängig vom Blutfluss und vom gegebenen Plasmavolumen ist davon auszugehen, dass die Behandlungsdauer ungefähr zwei Stunden beträgt. Die Antikoagulation kann sowohl mit Heparin als auch mit Citrat erfolgen. Der Einsatz von Citrat wird als besonders günstig erachtet, da mithilfe dieser Methode der Antikoagulation die kalziumabhängigen Schritte der Komplementaktivierung nahezu komplett verhindert werden können. Zur besseren Steuerung der gerinnungshemmenden Wirkung sollten primär kurz wirksame Substanzen eingesetzt werden, um Nebenwirkungen wie eine unerwünschte länger dauernde Blutungsneigung des betroffenen Patienten zu verhindern.

Dextran-Sulfat-Cellulose Adsorption (DSA) aus Plasma

• Das Prinzip der Dextran-Sulfat-Cellulose Adsorption unterscheidet sich relevant von der Lipid-Filtration nach Monet. Bei der DSA beruht die Funktion auf dem Vorhandensein eines negativ geladenen Moleküls, welches sich auf einer Oberfläche befindet, sodass selektiv positiv geladene Moleküle wie die Apo-B-Domäne des LDL- oder VLDL-Cholesterins und Lipoprotein (a) spezifisch gebunden werden können. Wie auch bei der Lipid-Filtration erfolgt keine Zurückhaltung beziehungsweise Entfernung vom HDL-Cholesterin. Im Gegensatz zur Lipid-Filtration beruht dies jedoch nicht auf dem Durchmesser, sondern vielmehr auf dem Fehlen der Apo-B-Domäne.
• Auch bei der Dextran-Sulfat-Cellulose Adsorption (DSA) aus Plasma erfolgt zu Beginn des Verfahrens die Separation der festen Blutbestandteile mittels eines Plasmaseparators. Die geschieht mithilfe von zwei kleinen Säulen, die an Cellulose-Kügelchen gebundenes Dextran-Sulfat enthalten und somit durch Adsorption Apo-B-haltige Lipoproteine binden können. Das Plasma wird nun im Wechsel über diese zwei kleinen Säulen geleitet. Der Wechsel zwischen den Säulen erfolgt nach jeweils 600 ml behandeltem Plasmavolumen. Während die eine Säule aktiv ist, erfolgt die Regeneration der zweiten Säule.

Immunadsorption

• Neben den bereits beschriebenen Verfahren findet ein weiteres System zur Entfernung von Lipiden und lipidähnlichen Substanzen, die Immunadsorption, Verwendung in der Lipidapherese. Bevor die Lipidapherese beim Patienten erfolgen kann, muss zunächst in Schafen ein Antikörper gegen menschliches LDL-Cholesterin gewonnen werden.
• Nach der Entnahme dieser Antikörper werden diese an Sepharose (Agarose – Hauptbestandteil verschiedener Nährböden für Kulturen) fest gebunden und sind somit immobilisiert. Ist dieser Schritt durchgeführt worden, so kann im Anschluss die Antikörper-Sepharose-Komponente in einen Glasbehälter appliziert werden.
• Das zuvor separierte Plasma wird nun durch die Glassäule geleitet, sodass die Antikörper das LDL-Cholesterin binden können. Durch diese Bindung wird das LDL-Cholesterin sicher zurückgehalten.
• Sind die in der Säule befindlichen Antikörper gesättigt, so erfolgt eine Spülung der Säule mit Glycerin und Kochsalzlösung, was zur Entfernung der gebundenen Lipide führt. 

DALI-Verfahren (Direkte Adsorption von Lipidproteinen)

• Mithilfe des DALI-Verfahrens ist die direkte Adsorption von LDL-, VLDL-Cholesterin und Lipoprotein (a) aus Vollblut möglich.
• Die einmal verwendbaren Adsorptionspatronen enthalten negativ geladene Polyacrylatliganden (spezieller Kunststoff), die immobilisiert werden und auf elektrostatischem Wege die Lipoproteine binden. Fibrinogen hingegen wird nur geringfügig zurückgehalten. Sowohl über den Faktor "Ladung" als auch über den Faktor "Oberflächeneigenschaften der Bindungsstellen" kann eine selektive Bindung des LDL-Cholesterins gewährleistet werden.
• Aufgrund des vergleichsweise trivialen Aufbaus des Systems durch den Wegfall der Plasmaseparation wird eine Behandlungszeit von ungefähr einer Stunde erreicht. Zur Funktion des Systems ist ausschließlich eine Stromversorgung notwendig.

Nach der Therapie

• Überwachung: Kontrolle von Vitalzeichen, Überwachung des Zugangsweges.
• Laboruntersuchungen: Überprüfung des Lipidprofils und anderer relevanter Parameter.
• Patientenberatung: Empfehlungen zur Ernährung und Medikation.

Mögliche Komplikationen

Frühkomplikationen

• Blutdruckabfall: Hypotonie kann während oder unmittelbar nach der Behandlung auftreten.
• Blutungen: An der Punktionsstelle oder systemisch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen.
• Allergische Reaktionen: Auf Apherese-Materialien oder Heparin.

Spätkomplikationen

• Eisenmangel: Durch wiederholte Apherese-Sitzungen.
• Venenprobleme: Thrombosen oder Schädigungen der Venen durch häufige Punktionen.
• Infektionen: An der Punktionsstelle oder systemisch.

Die Lipidapherese ist ein effektives Verfahren zur Behandlung von Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und wird in regelmäßigen Abständen wiederholt, um die Lipidwerte kontrolliert niedrig zu halten.

Literatur

1. Zechmeister I, Mathis S, Guba B, Gartlehner G: Low-Density-Lipoprotein-Apherese bei familiärer Hypercholesterinämie. Medizinische Klinik. 2009. 104:1-9
2. Keller C: Praxis der Nephrologie. Springer Verlag 2010
3. Greten H, Bleifeld W, Beil U, Därr W, Strauer BE, Kleophas W, Gries FA, Schuff-Werner P, Thiery J, Seidel D: LDL-Apherese. Ein therapeutisches Verfahren bei schwerer Hypercholesterinämie. Deutsches Ärzteblatt. 1992. 89: l-2
4. Hörl W: Dialyseverfahren in Klinik und Praxis: Technik und Klinik. Georg Thieme Verlag 2003
5. Nowack R: Dialyse und Nephrologie für Fachpersonal. Springer Verlag 2009
6. Böcker W: Pathologie. Urban & Fischer Verlag 2008
7. Schwandt P: Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Schattauer Verlag 2006
8. Leebmann J, Roseler E, Julius U, Heigl F, Spitthoever R, Heutling D, Breitenberger P, Maerz W, Lehmacher W, Heibges A, Klingel R: Lipoprotein Apheresis in Patients with Maximally Tolerated Lipid Lowering Therapy, Lp(a)-Hyperlipoproteinemia and Progressive Cardiovascular Disease: Prospective Observational Multicenter Study published September 20, 2013, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002432