Substanzen, Wirkweise und Formen hormoneller Kontrazeptiva

Zur hormonellen Kontrazeption (hormonelle Empfängnisverhütung) werden vorwiegend Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate verwendet, seltener kommen Arzneimittel zur Anwendung, die ausschließlich ein Gestagen enthalten. Sie werden oral, transdermal ("durch die Haut"), vaginal ("über die Scheide"), intrauterin (Intrauterinpessar/Spirale), subdermal (Implantat/Hormonimplantat; Verhütungsstäbchen) und intramuskulär ("in den Muskel") (Depotpräparat) angewendet. Die unterschiedliche Zusammensetzung, Dosierung und Applikationsweise erlaubt eine individuelle Auswahl für die Anwenderin, auch bei Risiken bzw. Erkrankungen, sie beinhaltet jedoch auch zum Teil sehr unterschiedliche Nebenwirkungen, die bei der Verordnung bedacht werden müssen.

Östrogene

• Synthetische Östrogene:
  • Ethinylestradiol (EE) ist ein synthetisches Estrogen, das in den meisten Kontrazeptiva Anwendung findet. Es ist wesentlich stärker wirksam als das natürliche Östrogen. Die Ethinylgruppe (Ethinylierung) bewirkt eine Stabilisierung und eine verlängerte Mobilisierung und damit eine gesteigerte biologische Verfügbarkeit des Östrogens.
  • Mestranol, ein Prodrug* von Ethinylestradiol, das in der Leber zu Ethinylestradiol metabolisiert (verstoffwechselt) wird, wird heute wegen der individuell sehr unterschiedlichen Umwandlung in den meisten Ländern, wie auch an Deutschland, nicht mehr eingesetzt.
  • Estetrol (E4) – wird nur während der Schwangerschaft von der Leber des menschlichen Fötus produziert; Estetrol besitzt eine fünffach höhere Affinität zum ER α (Estrogen receptor alpha) gegenüber dem ER β Estrogen receptor beta); zeigt eine antigonadotrope Aktivität → follikelstimulierenden Hormons (FSH) als auch des luteinisierenden Hormons (LH) fallen ab (dosisabhängig)
• Natürliches Östrogen
  • Estradiolvalerat, ein Ester, ist ein Prodrug aus dem bioidentisch hergestellten synthetischen Estradiol mit Valeriansäure. Letztere garantiert eine gute Resorption im Darm und wird in der Leber zu Estradiol und Valeriansäure metabolisiert.

*Inaktiver oder wenig aktiver pharmakologischer Stoff bezeichnet, der erst durch Verstoffwechselung im Organismus in einen aktiven Wirkstoff überführt wird

Gestagene

Gestagene (Synonyme: Progestagene, Progestogene, Progestine) sind Substanzen, die eine sekretorische Transformation des Endometriums bewirken. Es gibt eine Fülle von Gestagenen, die sich zu einem großen Teil vom Progesteron oder Testosteron und als Einzelsubstanz auch vom Spironolacton ableiten.

• Das natürliche Gestagen Progesteron ist für die Ovulationshemmung (Hemmung des Eisprungs) nicht geeignet (es wird nur während der Schwangerschaft und zur postmenopausalen Hormontherapie eingesetzt).
• Von synthetischen Gestagenen gibt es eine Vielzahl, die sowohl zur Kontrazeption, zur Hormontherapie in der Postmenopause (Zeitabschnitt, der dann beginnt, wenn die Menstruation für mindestens ein Jahr ausgeblieben ist) als auch bei gynäkologischen Erkrankungen eingesetzt werden
  • zur Kontrazeption finden sie Anwendung als Kombinationstherapie mit Ethinylestradiol oder Estradiolvalerat
  • als Gestagen-Monotherapie in der Minipille, der „Pille danach“, in Intrauterinpessaren (Spiralen), im subdermalen Implantat, in der Dreimonatsspritze
  • Neu hinzugekommenes Gestagen: Drospirenon; hat gestagene, antigonadotrope, antiandrogene und leicht antimineralocorticoide Eigenschaften und keine estrogene, glucocorticoide oder antiglucocorticoide Aktivität

Hier aufgelistet sind aus der Vielzahl nur Gestagene, die in Kontrazeptiva (empfängnisverhütende Mittel) enthalten sind:

Progesteronderivate

• 17-alpha-Medroxyprogesteron-Derivate (Pregnane)
  • Chlormadinonacetat (CMA)
  • Cyproteronacetat (CPA)
  • Medroxyprogesteronacetat (MPA)
• 19-Norprogesteronderivate (19-Norpregnane)
  • Nomegestrolacetat (NOMAG) (Nomegestrol)

Testosteronderivate

• 19-Nortestosteron-Derivate (Estrane)
  • Dienogest (DNG)
  • Lynestrenol (LYN) (Prodrug von Norethisteron)
  • Norethisteron (NET)
  • Norethisteronacetat (NETA) (Prodrug von Norethisteron)
• 19-Nortestosteron-Derivate (13-Ethylgonane)
  
  • Desogestrel (DSG) (Prodrug von Etonogestrel = 3-Keto-Desogestrel)
  • Etonogestrel (ENG) (3-Keto-Desogestrel)
  • Gestoden (GSD)
  • Levonorgestrel (LNG) (aktiver Metabolit von Norgestimat)
  • Norelgestromin (NGM) (aktiver Metabolit von Norgestimat)
  • Norgestimat (NGT) (Prodrug von Norelgestromin und Levonorgestrel)

Spironolacton-Derivate

• Drospirenon (DRSP)

Gestagen-Generationen

Die Gestagene werden nach dem Entwicklungszeitraum (Anfang der sechziger, siebziger, achtziger Jahre) in drei Generationen eingeteilt. Dies bezieht sich allerdings nur auf die Nortestosteron-Derivate. Alle anderen Gestagene werden als unklassifizierte bezeichnet.

• erste Generation: Dienogest, Norethisteron, Norethisteronacetat, Lynestrenol (Prodrug von Norethisteron) (in Deutschland nicht mehr im Handel)
• zweite Generation: Levonorgestrel, Norgestrel (in Deutschland nicht mehr im Handel, Racemat von Levonorgestrel)
• dritte Generation: Desogestrel, Etonogestrel, Gestoden, Norelgestromin, Norgestimat
• unklassifizierte Gestagene: Cyproteronacetat, Drospirenon, Medroxyprogesteronacetat, Nomegestrolacetat

Gestagene haben ein weites Wirkungsspektrum (androgene, antiandrogene, glucocorticoide, antimineralocorticoide, östrogene Partialwirkungen (s. Tab. 1), was bei der Indikation, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Nebenwirkungen und bei Erkrankungen, zu berücksichtigen ist.

Kontrazeptive Wirkweise

Der wichtigste Mechanismus der Kontrazeption besteht in der Hemmung der Ovulation (Eisprung). Diese wird in erster Linie durch die Dosis und den Typ der Gestagene bewirkt. Das Östrogen dient in erster Linie der Zyklusstabilisierung.

Bei Kombinationspräparaten ergänzen sich Östrogene und Gestagene, indem sie zentral synergistisch, hemmend auf die Freisetzung von Gonadotropinen (Sexualhormone, welche die Funktion der Keimdrüsen stimuliere) wirken und damit die Follikelreifung (Eizellreifung) beeinträchtigen.
In der Praxis wird die Ovulationshemmdosis der Gestagene meist deutlich höher als notwendig gewählt, was den Vorteil hat, dass die Dosis von Ethinylestradiol reduziert werden kann, was zu einer Minderung der östrogenen Nebenwirkungen führt.

Östrogene

Die kontrazeptive Wirkung der Östrogene wird induziert

• zentral durch Suppression der
  • hypothalamischen GnRH-Freisetzung
  • hypophysären FSH-, LH-Sekretion
• peripher durch Hemmung der
  • Follikelreifung (Eizellreifung)
  • Ovulation (Eisprung)
  • Corpus luteum-Bildung (Gelbkörper-Bildung)

Gestagene

Die kontrazeptive Wirkung der Gestagene wird induziert

• zentral durch Suppression
  • der hypothalamischen GnRH-Freisetzung
  • der Hemmung des LH-Peaks in Kombination mit Ethinylestradiol
• peripher
  • in Kombination mit Ethinylestradiol
    • durch Hemmung der Follikelreifung (Eizellreifung)
  • eigenständig durch
    • Antagonisierung der Östrogenwirkung auf das Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) → Nidationshemmung
    • Verdickung des Zervixschleims/Muttermundschleim → Undurchlässigkeit für Spermien (Samenzellen)
    • Verminderung der Tubenmotilität (Beweglichkeit der Eileiter)
    • Veränderungen der Tubenschleimhaut
    • Blockade der Kapazitation der Spermatozoen*?

*Physiologische Reifungsprozess der Samenzellen im weiblichen Genitaltrakt, ohne die eine Befruchtung der Eizelle nicht möglich ist

Ovulationshemmdosis der Gestagene

Tabelle 1: Ovulationshemmdosis ausgewählter Gestagene [1]

Gestagen-Partialwirkungen

Tabelle 2: Gestagen-Partialwirkungen [2]

CMA: Chlormadinon, CPA: Cyproteron, DSG: Desogestrel (aktiver Metabolit von Etonogestrel), ENG: Etonogestrel (Prodrug von Desogestrel), DNG: Dienogest, DRSP: Drospirenon, GSD: Gestoden, LNG: Levonorgestrel, LYN: Lynestrenol (Prodrug von Norethisteron), MPA: Medroxyprogesteronacetat, NET: Norethisteron, NETA: Norethisteronacetat, NGM: Norelgestromin (aktiver Metabolit von NGT), NGT: Norgestimat (Prodrug von Norelgestromin und Levonorgestrel), NOMAC: Nomegestrolacetat, +: wirksam, (+): schwach wirksam, - nicht wirksam

Formen hormoneller Kontrazeptiva

Arzneimittel zur hormonellen Kontrazeption enthalten meistens eine Kombination aus Estrogen (Ethinylestradiol oder in jüngerer Zeit auch Estradiolvalerat) und verschiedenen Gestagenen oder Gestagene als Monopräparate. Sie können oral, transdermal, intrauterin oder subkutan appliziert werden.

Kombinationspräparate

Orale Kombinationspräparate

• Einphasenpräparate: die Dosierung von Östrogenen und Gestagenen ist in jeder Applikation (oral, transdermal, vaginal) konstant.
  • Einnahmemodus
    • 21 (21 Tage Hormoneinnahme, 7 Tage Einnahmepause)
    • 28/21 + 7 (21 Tage Hormoneinnahme, 7 Tage Placebo)
    • 24/4 (24 Tage Hormoneinnahme, 4 Tage Placebo (enthält Estradiol als Estrogen)
    • Langzyklus: s. u. 

• Mehrphasenpräparate (Stufen-, Sequenzpräparate) (oral): die Dosierung von Östrogenen und Gestagenen erfolgt in 2 oder 3 Stufen (Phasen) in Adaptation an den natürlichen Zyklus. Hintergrund: Versuch der besseren Verträglichkeit, verbunden mit weniger Nebenwirkungen.
  
  

Im Handel sind

• Zweistufenpräparate (Zweiphasenpräparate)
  • Langzyklus: 91-Tage-Packung, 84 Kombinationstabletten, anschließend 7 niedrig dosiertes Ethinylestradiol. In dieser Phase tritt die Blutung ein. Der neue Zyklus wird nach Einnahme der letzten Tablette begonnen
  • 7/15/ sechs Tage einnahmefreies Intervall
  • 11/11/ sechs Tage einnahmefreies Intervall
• Dreistufenpräparate (Dreiphasenpräparate)
  • 6/5/10/ sieben Tage einnahmefreies Intervall
  • 7/7/7/ sieben Tage einnahmefreies Intervall
• Vierstufenpräparate (Vierphasenpräparate)
  • 2/5/17/2/2 Placebotabletten (enthält Estradiol als Estrogen) (derzeit in Deutschland nur ein Präparat im Handel: Qlaira)
• Langzyklus-Präparate
  
  Neben dem persönlichen Wunsch der möglichst seltenen Periodenblutung sind die bevorzugten Indikationen folgende Beschwerden:
  Endometriose (Vorkommen von Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) extrauterin (außerhalb der Gebärmutterhöhle), beispielsweise in oder auf den Ovarien (Eierstöcken), den Tuben (Eileitern), der Harnblase oder dem Darm), prämenstruelles Syndrom (PMS), Hypermenorrhoe (Blutung ist zu stark (> 80 ml); in der Regel verbraucht die Betroffene mehr als fünf Vorlagen/ Tampons pro Tag), polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS; Symptomenkomplex, der durch eine hormonelle Funktionsstörung der Ovarien (Eierstöcke) gekennzeichnet ist.) und Migräne.
  
  Auch Einnahmefehler treten im Langzyklus seltener auf.
  
  Man unterscheidet zwei Typen:

• Langzyklus-Präparate
  • mit hormonfreiem Intervall (HFI) (Evaluna, Velmari)
  • ohne hormonfreies Intervall (HFI) (Seasonique)*
    
    
  Derzeit (2019) sind in Deutschland drei Langzyklus-Präparate zugelassen

• Evaluna (30 µg Ethinylestradiol + 150 µg Levonorgestrel). Einnahme über 84 Tage, gefolgt von einem siebentägigen einnahmefreien Intervall)
• Seasonique (30 µg Ethinylestradiol + 150 µg Levonorgestrel über 84 Tage, gefolgt von sieben Tabletten 10 µg Ethinylestradiol. In der reinen Estrogen-Phase erfolgt die Menstruation)
• Velmari (20 µg Ethinylestradiol + 3 mg Drospirenon. Einnahme mehrmals mindestens über 24 Tage, maximal 120 Tage. Nach Einnahmeende, vier Tage Pause)
• Off-Label-Use: jedes zugelassene Einphasenpräparate mit 21 Tabletten, das kontinuierlich über einen gewünschten Zeitraum eingenommen werden kann, gefolgt von einer siebentägigen Pause.
• <*Die Einnahme ohne hormonfreies Intervall wird bevorzugt bei Beschwerden, die durch den Hormonentzug während der Pause der exogenen Hormonapplikation eintreten können z. B. Dysmenorrhoe/Regelschmerzen, prämenstruelles Syndrom, menstruationsassoziierte Kopfschmerzen, Reizbarkeit.
• Transdermale Kombinationspräparate
  • Pflaster: Ethinylestradiol/Norelgestromin. Am Tag 8 und 15 Wechsel des Pflasters. Ab Tag 22 kein Pflaster tragen. Das pflasterfreie Intervall darf nicht mehr als sieben Tage betragen.
• Vaginale Kombinationspräparate
  
  • vaginales Freisetzungssystem (Vaginalring): Ethinylestradiol/Etonogestrel. Entfernen des Ringes nach 21 Tagen. Nach 7-täg. Pause Einlage eines neuen Ringes
• Mikropille
  
  • als Mikropillen werden sog. hormonarme Pillen mit weniger als 50 µg Ethinylestradiol in einer Pille bezeichnet
• Ultra-low-dose-Pillen
  
  • sind Pillen, deren Tabletten nur noch 20 µg Ethinylestradiol oder Estradiol enthalten

Cave: Der Begriff Minipille und Mikropille werden häufig miteinander verwechselt.

Monopräparate

• orale Gestagen-Monopräparate

Minipille

Minipillen enthalten die Gestagene Desogestrel oder Levonorgestrel. Beide müssen täglich eingenommen werden. Die Wirkung tritt erst 14 Tage nach Einnahmebeginn ein. Bei Einnahmefehlern besteht bei ungeschütztem Verkehr etwa sieben Tage lang die Gefahr einer Schwangerschaft.

Wirkweise

• Verfestigung des Zervixschsekretes
• Umbau des Endometriums, der eine Nidation behindert

Desogestrel wirkt zusätzlich ovulationshemmend und kann bis 12 Stunden verzögert eingenommen werden. Die auf dem Markt befindliche Pille enthält mit 75 µg, eine um 1,25-fach erhöhte Ovulationshemmdosis.

Levonorgestrel muss möglichst immer zur selben Tageszeit eingenommen werden. Eine Verzögerung darf nicht mehr als 3 Stunden betragen.

(Lynestrenol ist nicht mehr im Handel)

„Pille danach“, „Morning-After-Pill“, Postkapitalpille

Zur Verfügung stehen zwei orale Medikamente

• Levonorgestrel, 1,5 mg (PIDANA)
  • Einnahme spätestens 72 Stunden (drei Tage) nach ungeschütztem Verkehr. Die Wirkung ist abhängig vom Zeitpunkt der Einnahme. Je später die Einnahme desto geringer die Wirkung.
  • Wirkmechanismus: Unterdrückung des mitzyklischen LH-Anstiegs. Dadurch wird die Ovulation (Eisprung) verhindert oder verschoben. Nach erfolgtem Eisprung, d. h. nach erfolgter Befruchtung ist Levonorgestrel  nicht mehr wirksam. (Ein Notfallkontrazeptivum mit zwei Tabletten Levonorgestrel mit je 0,75 mg, dass im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden soll, ist in Deutschland nicht im Handel)
• Ulipristalacetat 30 mg (UPA) (Ulipristal) (EllaOne): es ist ein Progesteronrezeptor-Modulator
  
  • Einnahme bis 120 Stunden (fünf Tage) nach dem ungeschützten Verkehr.
  • Wirkmechanismus: Unterdrückung des LH-Anstiegs bis zu fünf Tagen. Nach erfolgtem Eisprung, d. h. nach erfolgter Befruchtung ist Ulipristal nicht mehr wirksam.

Beachte:

• Beide Notfallkontrazeptiva lösen keine Abbruchblutung aus. Sie kann deshalb nicht als Erfolg angesehen werden. Bleibt die Menstruation länger als eine Woche nach dem erwarteten Termin aus, muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Einnahme während der Stillzeit: beide Präparate gehen in die Muttermilch über. Deshalb sollte vor der Einnahme gestillt werden.
  • Stillpause für
    • Levonorgestrel: 8 Stunden
    • Ulipristal: eine Woche

Zur Notfallkontrazeption kann auch die Kupferspirale bis zu 120 Stunden nach dem ungeschützten Geschlechtsverkehr eingesetzt werden (s. Notfallkontrazeption (Interzeption)). Es verhindert die Einnistung des befruchteten Eies und kann, bei Wunsch, als Verhütungsmittel intrauterin belassen werden.

Hormonspiralen (Intrauterinpessare (IUP), Intrauterinsysteme)

• Die auf dem Markt befindlichen Hormonspiralen enthalten
  • Levonorgestrel
    • 13,5 mg (bis zu drei Jahre wirksam)
    • 19,5 mg (bis zu fünf Jahre  wirksam)
    • 52 mg (bis zu fünf Jahre wirksam)

Implantate (Verhütungsstäbchen)

• In Deutschland ist ein Implantat mit Etonogestrel (3-Keto-Desogestrel) im Handel, das bis zu drei Jahren wirksam ist.
• Außerhalb von Deutschland gibt es Hormonimplantate, die die Gestagene Megestrolacetat, Norethisteron, Norgestrinon oder Etonogestrel enthalten und in Abhängigkeit des Gestagens über einen Zeitraum von 1-5 Jahren wirksam sind.

Injektionen (Dreimonatsspritze)

• Die auf dem Markt befindliche Injektion enthält
  • Medroxyprogesteronacetat mit 104 mg und ist bis zu drei Monaten wirksam
  • (nicht mehr im Handel sind (Medroxyprogesteronacetat 150 mg, Norethisteronenantat 200 mg)

Literatur

1. Kuhl H: Pharmacology of Progestogens. J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8(Special Issue 1):157-76
2. Birkhäuser M, Brändle W, Keller PJ, Kiesel L, Kuhl H, Neulen J: Empfehlungen zur hormonalen Kontrazeption. Partialwirkungen der Gestagene/Kontrazeption in Problemsituationen. Frauenarzt 45 (2004) Nr.11, 1029-1032

 Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Hormonelle Empfängnisverhütung. (AWMF-Registernummer: 015 - 015), September 2020 Langfassung