JAK-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) sind eine etablierte Therapieoption für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen und hämatologischen Erkrankungen. Sie hemmen die Aktivität der Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 (Tyrosinkinase 2)), die eine zentrale Rolle bei der Signalübertragung von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. Interleukin-6, Interferon-γ) spielen. Durch die gezielte Blockade dieser Signalwege wird die Immunantwort moduliert und die Entzündungsreaktion reduziert. Die Einführung der JAK-Inhibitoren hat die therapeutischen Möglichkeiten insbesondere bei rheumatoider Arthritis (RA), Colitis ulcerosa (CU) und Myelofibrose erweitert und ermöglicht in vielen Fällen eine Remission der Erkrankung.

Zielsetzung und Wirkung

• Wirkmechanismus – JAK-Inhibitoren blockieren die Aktivität der Januskinasen, wodurch die intrazelluläre Signalweiterleitung von proinflammatorischen Zytokinen (z. B. IL-6, IL-12, IL-23) gehemmt wird. Dies führt zu einer Reduktion der Entzündungsreaktion und einer Hemmung der Immunantwort.
• Therapeutische Zielsetzung – Reduktion der Krankheitsaktivität, Verbesserung der Symptomatik, Vermeidung von Organschäden und Verbesserung der Lebensqualität.
• Erwartete Effekte –
  • Verbesserung der Beweglichkeit und Funktion bei rheumatoider Arthritis
  • Reduktion der Darmentzündung und Symptomfreiheit bei Colitis ulcerosa
  • Linderung der Myelofibrose-Symptome (z. B. Splenomegalie, Fatigue)

Indikationen (Anwendungsgebiete)

Die folgende Übersicht umfasst die zugelassenen Indikationen für die verschiedenen JAK-Inhibitoren:

• Rheumatoide Arthritis
  • Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib
• Psoriasis-Arthritis
  • Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib
• Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
  • Tofacitinib, Upadacitinib
• Atopische Dermatitis
  • Upadacitinib, Abrocitinib, Baricitinib
• Colitis ulcerosa
  • Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib
• Myelofibrose
  • Ruxolitinib, Fedratinib, Momelotinib
• Polycythaemia vera
  • Ruxolitinib
• Akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)
  • Ruxolitinib
• Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)
  • Ruxolitinib
• Alopecia areata
  • Baricitinib, Ritlecitinib, Deuruxolitinib
• Plaque-Psoriasis
  • Deucravacitinib
• Schwere COVID-19-Infektionen
  • Baricitinib
• Peripheres T-Zell-Lymphom
  • Golidocitinib

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Absolute Kontraindikationen
  • Aktive schwere Infektionen (z. B. Sepsis, Tuberkulose)
  • Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)
  • Schwere Neutropenie oder Lymphopenie
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Relative Kontraindikationen
  • Chronische Virusinfektionen (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C)
  • Aktive oder latente Tuberkulose
  • Erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• Spezielle Patientengruppen
  • Ältere Patienten – Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Infektionen
  • Patienten mit malignen Vorerkrankungen – Risiko für Rezidive und Progression von Tumorerkrankungen
  • Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen – Erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall

Das Verfahren (Anwendung und Durchführung)

• Verabreichungsform – Oral (Tabletten)
• Dosierung
  • Tofacitinib – 5 mg zweimal täglich (RA, CU), 10 mg zweimal täglich (CU-Induktionstherapie)
  • Baricitinib – 2-4 mg einmal täglich (RA, Alopecia areata)
  • Upadacitinib – 15 mg einmal täglich (RA, Psoriasis-Arthritis), 45 mg einmal täglich (CU-Induktionstherapie)
  • Filgotinib – 100-200 mg einmal täglich (RA, CU)
  • Ruxolitinib – 5-25 mg zweimal täglich (Myelofibrose, Polycythaemia vera, GvHD)
• Therapiedauer – Langzeittherapie möglich
• Kombinationstherapie – Kombination mit Methotrexat oder anderen DMARD möglich, jedoch nicht mit Biologika (erhöhtes Infektionsrisiko)

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

• Resorption – Schnelle Aufnahme im Dünndarm; Bioverfügbarkeit ca. 60-80 %
• Verteilung – Hohe Proteinbindung (> 90 %)
• Metabolismus – Hepatische Metabolisierung über CYP3A4
• Elimination – Ausscheidung renal und biliär; Halbwertszeit zwischen 6-14 Stunden (je nach Präparat)

Mögliche Nebenwirkungen

• Häufige Nebenwirkungen
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit, Diarrhö
  • Erhöhte Leberenzyme
  • Hypertonie
• Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen
  • Herpes-zoster-Reaktivierung
  • Venöse Thrombosen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
  • Perforationen des Gastrointestinaltrakts
• Langzeitnebenwirkungen
  • Erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen
  • Kardiovaskuläre Ereignisse

Wechselwirkungen

• CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) – Erhöhte Plasmaspiegel von JAK-Inhibitoren
• CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) – Senkung der Plasmaspiegel
• Biologika – Erhöhtes Risiko für Infektionen

Therapieüberwachung und Monitoring

• Laborkontrollen
  • Blutbild, Leberwerte und Lipidprofil vor und während der Therapie
  • Tuberkulintest vor Therapiebeginn
• Therapiekontrolle
  • Anpassung der Dosierung bei Nebenwirkungen
  • Kontrolle von Ansprechraten nach 12–16 Wochen

Alternative Therapieoptionen

• TNF-α-Inhibitoren – Etanercept, Adalimumab
• IL-6-Inhibitoren – Tocilizumab
• B-Zell-Therapie – Rituximab

Zusammenfassung

JAK-Inhibitoren sind eine effektive Therapieoption für Autoimmunerkrankungen und hämatologische Erkrankungen. Die gezielte Hemmung der Januskinasen ermöglicht eine präzise Kontrolle der Immunantwort und eine Verbesserung der klinischen Symptomatik.

Literatur 

1. Sandborn WJ, Su C, Sands BE et al: Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609792

Leitlinien

1. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J et al.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):685-699.