IL-17-, IL-12/23-Inhibitoren

Interleukin-17 (IL-17)- und Interleukin-12/23 (IL-12/23)-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die gezielt die proinflammatorischen Zytokine IL-17 und IL-12/23 neutralisieren. Diese Zytokine spielen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis und Morbus Crohn. Die Hemmung dieser Signalwege führt zu einer Reduktion der Entzündungsreaktion und einer Verbesserung der klinischen Symptomatik. Die Einführung von IL-17- und IL-12/23-Inhibitoren hat die therapeutischen Möglichkeiten in der Dermatologie, Rheumatologie und Gastroenterologie erheblich erweitert.

Zielsetzung und Wirkung

• Wirkmechanismus
  • IL-17-Inhibitoren (z. B. Secukinumab, Ixekizumab) blockieren spezifisch die Bindung von IL-17A an seinen Rezeptor und hemmen dadurch die durch IL-17A vermittelte Entzündungsreaktion.
  • IL-12/23-Inhibitoren (z. B. Ustekinumab) binden an die gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 und verhindern so die Aktivierung von Th1- und Th17-Zellen, die eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Psoriasis und Morbus Crohn spielen.
• Therapeutische Zielsetzung
  • Hemmung der Entzündungsreaktion und Immunantwort
  • Verbesserung der Krankheitskontrolle und Reduktion der Krankheitsaktivität
  • Verbesserung der Lebensqualität der Patienten
• Erwartete Effekte
  • Verbesserung der Hautläsionen und Symptomfreiheit bei Psoriasis
  • Reduktion der Darmentzündung und klinische Remission bei Morbus Crohn
  • Verbesserung der Gelenksymptomatik bei Psoriasis-Arthritis

Indikationen (Anwendungsgebiete)

Die folgende Übersicht zeigt die zugelassenen Indikationen für die verschiedenen IL-17- und IL-12/23-Inhibitoren:

• Psoriasis
  • Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab, Ustekinumab, Risankizumab
• Psoriasis-Arthritis
  • Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab, Ustekinumab, Guselkumab
• Ankylosierende Spondylitis
  • Secukinumab, Ixekizumab
• Morbus Crohn
  • Ustekinumab
• Colitis ulcerosa
  • Ustekinumab

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Absolute Kontraindikationen
  • Aktive Infektionen (z. B. Tuberkulose, Sepsis)
  • Schwere Immunsuppression
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
  • Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz
• Relative Kontraindikationen
  • Chronische Virusinfektionen (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C)
  • Erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien
  • Schwangerschaft und Stillzeit
• Spezielle Patientengruppen
  • Ältere Patienten – Erhöhtes Risiko für Infektionen und kardiovaskuläre Komplikationen
  • Patienten mit chronischen Infektionen – Risiko für Reaktivierung unter Immunsuppression
  • Kinder und Jugendliche – Einsatz nur bei spezifischer Zulassung

Das Verfahren (Anwendung und Durchführung)

• Verabreichungsform
  • Subkutane Injektion
• Dosierung
  • Secukinumab – 300 mg wöchentlich für die ersten 5 Wochen, dann monatlich
  • Ixekizumab – 160 mg Initialdosis, dann 80 mg alle zwei Wochen
  • Brodalumab – 210 mg in Woche 0, 1 und 2, dann alle 2 Wochen
  • Ustekinumab – Gewichtsbasiert (45 mg oder 90 mg) zu Woche 0 und 4, dann alle 12 Wochen
  • Risankizumab – 150 mg zu Woche 0, 4 und dann alle 12 Wochen
• Therapiedauer
  • Langzeittherapie bei guter Wirksamkeit möglich
• Kombinationstherapie
  • Kombination mit konventionellen DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) möglich
  • Kombination mit anderen Biologika wird aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos nicht empfohlen

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

• Resorption
  • Schnelle Aufnahme nach subkutaner Injektion; maximale Plasmakonzentration nach ca. 3–6 Tagen
• Verteilung
  • Hohe Proteinbindung im Plasma (> 90 %)
• Metabolismus
  • Abbau über den retikuloendothelialen Weg
• Elimination
  • Ausscheidung erfolgt über die Leber und die Niere; Halbwertszeit zwischen 20 und 30 Tagen

Mögliche Nebenwirkungen

• Häufige Nebenwirkungen
  • Infektionen der oberen Atemwege
  • Kopfschmerzen
  • Reaktionen an der Injektionsstelle
• Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen
  • Anaphylaktische Reaktionen
  • Schwere Infektionen (z. B. Tuberkulose, Sepsis)
  • Maligne Tumoren (unter Langzeittherapie)
• Langzeitnebenwirkungen
  • Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Erhöhtes Risiko für chronische Infektionen

Wechselwirkungen

• Pharmakokinetische Wechselwirkungen
  • Keine bekannten relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen
• Pharmakodynamische Wechselwirkungen
  • Erhöhtes Risiko für Infektionen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Immunsuppressiva
  • Reduktion der Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen

Anwendungsbeschränkungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Regelmäßige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion
• Überprüfung auf aktive oder latente Tuberkulose vor Therapiebeginn
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind während der Therapie zu vermeiden

Therapieüberwachung und Monitoring

• Laborkontrollen
  • Blutbild, Leberwerte und Nierenwerte regelmäßig kontrollieren
  • Kontrolle von Entzündungsparametern (CRP)
• Therapiekontrolle
  • Ansprechraten nach 12–16 Wochen kontrollieren
  • Therapieanpassung bei unzureichendem Ansprechen oder Nebenwirkungen

Alternative Therapieoptionen

• TNF-α-Inhibitoren – Adalimumab, Infliximab
• JAK-Inhibitoren – Tofacitinib, Baricitinib
• IL-6-Inhibitoren – Tocilizumab

Besonderheiten und spezifische Empfehlungen

• Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist die Wahl zwischen IL-17- und IL-12/23-Inhibitoren sorgfältig abzuwägen.
• IL-17-Inhibitoren können bei Morbus Crohn zu einer Verschlechterung der Erkrankung führen.

Zusammenfassung

IL-17- und IL-12/23-Inhibitoren sind hochwirksame Therapieoptionen für Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn. Die gezielte Hemmung der Zytokine IL-17 und IL-12/23 verbessert die Symptomatik und erhöht die Lebensqualität der Patienten erheblich.

Literatur

1. Sandborn WJ et al.: Ustekinumab Induction and Maintenance Therapy in Refractory Crohn's Disease. New England Journal of Medicine.
   2012 Oct 18;367(16):1519-28. doi: 10.1056/NEJMoa1203572.
2. TFeagan BG et al.: Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. New England Journal of Medicine. 2016;375(20):1946-1960. doi: 10.1056/NEJMoa1602773
3. Hueber W, Sands BE, Lewitzky S et al.: Secukinumab, a Human Anti–IL-17A monoclonal Antibody, for Moderate to Severe Crohn's Disease: Unexpected Results of a Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Gut. 2012;61(12):1693-1700.