CAR-T-Zell-Therapie

Die CAR-T-Zell-Therapie (CAR-T-Zelltherapie) markiert einen bedeutenden Fortschritt in der onkologischen Behandlung, speziell bei hämatologischen Malignomen. Sie repräsentiert eine maßgeschneiderte Form der Immuntherapie, bei der patienteneigene T-Zellen modifiziert werden, um Krebszellen zielgerichtet zu bekämpfen.

CAR-T-Zell-Therapie ist eine Form der Immuntherapie, bei der T-Zellen eines Patienten entnommen, genetisch verändert und dann dem Patienten wieder zugeführt werden. Diese modifizierten T-Zellen sind mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattet, die ihnen ermöglichen, Krebszellen effizienter zu erkennen und zu zerstören.

Zielsetzungen

• Zielgerichtete Bekämpfung von Krebszellen
• Langfristige Remission bei schwer behandelbaren Krebsarten
• Minimierung des Risikos eines Rückfalls
• Verbesserung der Lebensqualität der Patienten

Wirkungen

• Spezifische Erkennung und Zerstörung von malignen (bösartigen) Zellen
• Potenzielle Langzeitimmunität gegen Krebszellen
• Reduktion von Tumormassen

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• B-Zell-Leukämie (B-ALL): Untergruppe der akuten lymphatischen Leukämie; Einsatz bei rezidivierenden oder refraktären Fällen, insbesondere bei Patienten, die auf traditionelle Therapien nicht ansprechen.
• B-Zell-Lymphom: Anwendung bei verschiedenen Unterarten von B-Zell-Lymphomen, insbesondere bei refraktären oder rezidivierenden Krankheitsverläufen.
• Follikuläres Lymphom: Verwendung bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien des follikulären Lymphoms, die auf herkömmliche Behandlungen nicht mehr reagieren.
• Multiples Myelom: Einsatz bei multiplem Myelom, insbesondere bei Patienten, die auf Standardtherapien nicht ansprechen oder bei denen die Krankheit wiederkehrt.
• Mantelzell-Lymphom: Anwendung bei Mantelzell-Lymphom, insbesondere in Fällen, die sich gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden als resistent erweisen.
• Bestimmte Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms: Einsatz bei verschiedenen Typen des Non-Hodgkin-Lymphoms, die auf konventionelle Therapien nicht ansprechen.
• Weitere hämatologische Malignome, bei denen konventionelle Therapien versagen: Anwendung bei anderen hämatologischen Krebsarten, die sich als resistent gegenüber Standardbehandlungen erwiesen haben.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass sie auch bei soliden Tumoren wie Glioblastomen wirksam sein könnte [1]. Des Weiteren werden dauerhafte Remissionen bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes; systemischer Sklerose; idiopathische entzündliche Myositis) mittels CAR-T-Zelltherapie gemeldet [4].

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Schwere aktive Infektionen
• Unkontrollierte Komorbiditäten (Begleiterkrankungen)
• Schwerwiegende Herzerkrankungen

Vor der Therapie

• Umfassende Aufklärung über Risiken und Chancen
• Lymphozyten-depletierende Chemotherapie (Lymphodepletionstherapie)
• Überprüfung der Eignung für die Therapie

Das Verfahren

Die CAR-T-Zell-Therapie erfolgt in mehreren Schritten:

1. Entnahme der T-Zellen: Patienteneigene T-Zellen werden entnommen.
2. Genetische Modifikation: Die T-Zellen werden im Labor mithilfe eines Vektors genetisch so verändert, dass sie einen spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren.
3. Expansion der Zellen: Die modifizierten T-Zellen werden kultiviert, um ihre Zahl zu erhöhen.
4. Konditionierung des Patienten: Vor der Reinfusion der CAR-T-Zellen erhält der Patient eine Chemotherapie zur Vorbereitung.
5. Reinfusion: Die modifizierten T-Zellen werden dem Patienten zurückgegeben.
6. Überwachung und Support: Nach der Infusion werden Patienten überwacht, um die Wirksamkeit und mögliche Nebenwirkungen zu kontrollieren.

Nach der Therapie

• Regelmäßige Nachsorge und Überwachung
• Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung
• Management potenzieller Langzeitnebenwirkungen

Mögliche Komplikationen

Frühkomplikationen

• Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS): Das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS) ist eine potenziell schwere Nebenwirkung, die vor allem bei Immuntherapien wie der CAR-T-Zell-Therapie auftritt. Es entsteht, wenn eine große Menge von Zytokinen – kleine Proteine, die für die Signalübertragung im Immunsystem zuständig sind – schnell in den Blutkreislauf freigesetzt wird. Diese massenhafte Freisetzung von Zytokinen kann durch die Aktivierung von Immunzellen, wie den genetisch modifizierten T-Zellen bei der CAR-T-Therapie, ausgelöst werden. CRS kann eine Reihe von Symptomen verursachen, von leichten wie Fieber und Müdigkeit bis zu schweren wie Blutdruckabfall, Organversagen und potenziell lebensbedrohlichen Zuständen.
• Neurologische Nebenwirkungen
• Infektionsrisiken (s. u. "Weitere Hinweise")

Spätkomplikationen

• Langfristige Immunabwehrschwäche
• Mögliche Rezidive (Wiederauftreten) des Krebses
• Langzeitnebenwirkungen am Herz und anderen Organen
• Verdachts­fallberichte über T-Zell-Lymphome nach einer CAR-T-Zell-Therapie [5]

Weitere Hinweise

• Letalität (Tödlichkeit): häufigster Grund sind Infektionen (50,9 Prozent), gefolgt von CAR-T-spezifischen Nebenwirkungen (11,5 Prozent), anderen Krebserkrankungen (7,8 Prozent) und Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankungen (7,3 Prozent) [6].

Fallbeispiele und klinische Studienergebnisse

Ein bemerkenswerter Fall ist die Anwendung der CAR-T-Zelltherapie bei einem Patienten mit rezidiviertem und multifokalem Glioblastom, der seit 298 Tagen in Remission ist. Dieses Ergebnis unterstreicht das Potenzial der CAR-T-Zelltherapie auch bei soliden Tumoren [1].

In einer Studie mit Axicabtagene Ciloleucel, einer Form der CAR-T-Zelltherapie, zeigte sich bei Patienten mit refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom, eine Ansprechrate von 72 %, wobei 51 % ein vollständiges Ansprechen erreichten. Ein Jahr nach der Therapie waren 60 % dieser Patienten am Leben, was die Wirksamkeit dieser Behandlung unterstreicht [2].

Beim fortgeschrittenen multiplen Myelom zeigte eine randomisierte Studie die Überlegenheit der CAR-T-Zelltherapie gegenüber konventionellen Therapien. Eine einzige Infusion von Cilta-Cel führte bei Patienten, die refraktär auf Lenalidomid waren und zuvor ein bis drei Therapien erhalten hatten, zu einem signifikant geringeren Risiko für Krankheitsprogression oder Tod [3].

Fazit

Die CAR-T-Zell-Therapie stellt einen revolutionären Ansatz in der Behandlung bestimmter Krebserkrankungen dar. Sie bietet bei bestimmten Patientenpopulationen, wie bei Kindern mit B-ALL-Rezidiven, die Chance auf langfristige Remissionen.

Trotz ihrer beeindruckenden Wirksamkeit ist sie jedoch mit potenziellen schweren Nebenwirkungen verbunden, die eine sorgfältige Patientenauswahl und intensive Nachsorge erfordern. Weitere Forschungen sind erforderlich, um die Sicherheit und Effektivität dieser Therapieform weiter zu optimieren.

Literatur

1. Brown CE et al.: Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569 December 29, 2016 doi: 10.1056/NEJMoa1610497
2. Neelapu SS et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma December 28, 2017 N Engl J Med 2017; 377:2531-2544 doi: 10.1056/NEJMoa1707447
3. San-Miguel J et al.: Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple N Engl J Med. June 5, 2023 doi: 10.1056/NEJMoa2303379
4. Müller F et al.: CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up N Engl J Med 2024; 390:687-700 doi: 10.1056/NEJMoa2308917
5. FDA Investigating Serious Risk of T-cell Malignancy Following BCMA-Directed or CD19-Directed Autologous Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell Immunotherapies November 28, 2023
6. Cordas dos Santos DM et al.: A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03084-6