Darmkrebs (Kolonkarzinom) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Heilung bzw. Verbesserung der Prognose
• Ggf. auch Verbesserung der Symptomatik, Reduktion der Tumormasse, palliativ (ohne Heilungsansatz)

Therapieempfehlungen (gemäß aktueller S3-Leitlinie)

• Wichtigstes Therapieverfahren ist die Operation; auch in fortgeschrittenen Stadien (s. u. "Operative Therapie")
• Bei ausgedehntem Tumorwachstum im Rektum (Mastdarm) wird eine neoadjuvante Therapie (eine der Operation vorgeschaltete Strahlentherapie (Radiatio) oder Chemotherapie, manchmal auch eine Kombination aus beiden Behandlungen) zur Tumorredukton (Verkleinerung des Tumors) durchgeführt.
• Adjuvante Chemotherapie (dient der Unterstützung der operativen Therapie):
  • Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im UICC-Stadium II kann eine adjuvante Chemotherapie 5‑FU (FOLFOX: Folinsäure, 5‑FU, Oxaliplatin) durchgeführt werden.
  • Im UICC-Stadium II sollte in ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering) eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.
  • Bei Patienten mit einem R0 resezierten Kolonkarzinom im UICC-Stadium III soll eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.
• Bei Metastasierung und in der palliativen Situation (Palliativtherapie/ohne Heilungsansatz:
  • Metastasierung 
    • Bei resektablen Tumormanifestationen und günstiger Risikokonstellation soll primär die Metastasenresektion angestrebt werden.
    • Die Wahl des Chemotherapieregimes hängt entscheidend von dem molekularpathologischen Profil des Tumors ab: Die Bestimmung von (ALL) RAS- und BRAF-Mutationen (aus Primärtumorgewebe oder Metastasen) soll möglichst noch vor Einleitung der Erstlinientherapie erfolgen.
    • Patienten, die in einer erweiterten RAS-Analytik (KRAS und NRAS, Exone 2-4) einen RAS-Wildtyp (RAS-wt) zeigen und eine linksseitige Lokalisation des Primärtumors (Kolonkarzinom) aufweisen, sollen in der Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung präferentiell mit einer Chemotherapie-Doublette plus anti-EGFR-Therapie behandelt werden.
    • In der Erstlinienchemotherapie sollen bei gutem Allgemeinzustand und hoher Motivation in erster Linie Fluoropyrimidin-basierte Kombinationsregime mit infusionaler Verabreichung von 5-Fluorouracil, wie FOLFIRI, FOLFOX oder FOLFOXIRI oder mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin (vorwiegend mit Oxaliplatin, CAPOX) eingesetzt werden.
    • Bei herabgesetztem Allgemeinzustand können in Hinblick auf die Chemotherapie Fluoropyrimidin-Monotherapien (5- Fluorouracil/Folinsäure oder Capecitabin) gewöhnlich in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden.
    • Trifluridin/Tipiracil sollte bei Patienten, welche alle verfügbaren Chemotherapien/Antikörper durchlaufen haben oder für diese nicht geeignet sind, eingesetzt werden.
  • Palliativtherapie 
    • Enterale Ernährung, z. B. Nahrungszufuhr über eine PEG (perkutane endoskopische Gastrostomie: endoskopisch angelegter künstlicher Zugang von außen durch die Bauchdecke in den Magen)
    • Infusionstherapie über einen Portkatheter (Port; dauerhafter Zugang zum venösen oder arteriellen Blutkreislauf)
    • Supplementierung ("ergänzende Therapie") von Mikronährstoffen
    • Schmerztherapie (gemäß WHO-Stufenschema; s. u. "Chronische Schmerzen")
      
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Chemotherapie beim Kolonkarzinom 

Neoadjuvante Chemotherapie (NACT)

Neoadjuvante Chemotherapie, das heißt Chemotherapie vor der Operation: dazu kann beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom (Mastdarmkrebs) eine kombinierte Radiochemotherapie (RCTX) eingesetzt werden, um das Tumorgewebe zu verkleinern und die Operationsaussichten zu verbessern. Anschließend erfolgt eine totale mesorektale Exzision (TME; Mastdarmkrebsoperation) und eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU ggf. in Kombination mit Oxaliplatin.

Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium T3-4, teilweise mit Befall der Lymphknoten (N0-2), aber ohne Fernmetastasen (M0): Die Wahrscheinlichkeit, dass es innerhalb von 2 Jahren zu einem Tumorrezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) kam, ist mit der neoadjuvanten Chemotherapie – verglichen mit denjenigen, die die Chemotherapie nur nach der Operation erhalten hatten – um 28 % gesunken [13].

Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Chemotherapie dient der Unterstützung der operativen Therapie.

Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist die R0-Resektion (Entfernung des Tumors im Gesunden; in der Histopathologie ist kein Tumorgewebe im Resektionsrand nachweisbar) des Primärtumors.

Bei Patienten bis 70 Jahre ist eine oxaliplatinhaltige Therapie für 6 Monate Therapiestandard.

Eine Metaanalyse zeigte, dass die Überlebenszeiten abhängig ist vom Zeitraum zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Therapie; die Patienten überlebten am längsten, wenn die adjuvante Chemotherapie 4 Wochen nach der Operation begann [2].

Bei Patienten im Stadium III eines Kolon­karzinoms hat eine Verkürzung der adjuvanten Chemotherapie von 6 auf 3 Monate in 6 randomisierten klinischen Studien die Neurotoxizität ("Nervengiftigkeit") von Oxaliplatin bei leichten Rückgang des krankheitsfreien Überlebens (krankheitsfreie Überlebensrate nach 3 Jahren nach der 3-monatigen adjuvanten Chemotherapie 74,6 % und nach der 6-monatigen adjuvanten Chemotherapie 75,5 %.) erspart [5].

Beachte: Bei Patienten über 75 Jahre gibt es keine ausreichende Evidenz für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie.
Bei unter 70-jährigen Patienten im Stadium III bleibt eine oxaliplatinhaltige Therapie allerdings weiterhin Standard in der adjuvanten Chemotherapie.

Kontraindikationen der adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinomen (gemäß aktueller S3-Leitlinie):

• Allgemeinzustand schlechter als 2 (ECOG)
• Unkontrollierte Infektion
• Leberzirrhose Child B und C
• Schwere koronare Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung), Herzinsuffizienz (Herzschwäche: NYHA III und IV)
• Präterminale und terminale Niereninsuffizienz (Prozess, der zu einer langsam fortschreitenden Verringerung der Nierenfunktion)
• Eingeschränkte Knochenmarkfunktion
• Andere, die Lebenserwartung bestimmende Komorbiditäten (Begleiterkrankungen)
• Unvermögen, an regelmäßigen Kontrolluntersuchungen teilzunehmen

Palliativ – um das Fortschreiten der Krankheit so lange wie möglich aufzuhalten und die Lebensqualität zu verbessern bei nicht mehr heilbarer Erkrankung.

Es werden dabei folgende Chemotherapeutika eingesetzt:

• 5-Fluorouracil (5-FU)
• Folinsäure (FS)
  
• Irinotecan
• Oxaliplatin

Es werden im Folgenden keine Angaben zu Dosierungen der Zytostatika gemacht, da die Therapieregimes ständig modifiziert werden.

Kolonkarzinom

• Stadium UICC II – im Regelfall keine Indikation für eine Chemotherapie; erwäge in ausgewählten Risikosituationen (s. o.):  Fluoropyrimidin-Monotherapien (5-Fluorouracil/Folinsäure oder Capecitabin) 
• Stadium UICC III – adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/Folinsäure (FS)
• Stadium UICC IV – palliative Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Capecitabin, Irinotecan; Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Regorafenib (Dritt- und in der Viertlinie)

Bei Patienten > 70. Lebensjahr kann eine adjuvante Therapie mit Fluoropyrimidinen uneingeschränkt durchgeführt werden.

Rektumkarzinom (Mastdarmkrebs)

• Stadium UICC* II und III – neoadjuvante Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil

Multiple Lebermetastasen

• Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin oder Irinotecon
• Monoklonale Antikörper wie Bevacizumab werden derzeit in Studien erprobt

Peritonealkarzinomatose/Metastasierung (Bildung von Tochtergeschwülsten) in das Peritoneum (Bauchfell) (bei bis zu 15 % aller Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom):

• Chirurgische Zytoreduktion (Tumorreduktion) und intraoperative, hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (als kurative Intervention)

Legende: UICC – Union internationale contre le cancer

Weitere Hinweise

• Checkpointhemmer  versus Chemotherapie: 
  • Metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC) und Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H): Patienten profitieren wahrscheinlich stärker von Checkpoint-Inhibitoren als von einer Chemotherapie (längeres progressionsfreies Überleben (Median 24,87 Monate versus 5,65 Monate; Gesamtüberleben (Median nicht erreicht versus 24,1 Monate); begannen später eine nächste Behandlung (Median nicht erreicht versus 7,23 Monate)) [12].
  • Nivolumab plus Ipilimumab bietet in der Erstlinie beim metastasierten Kolorektalkarzinom mit MSI-H- oder dMMR klare Vorteile gegenüber einer Chemotherapie: Nach zwei Jahren waren jeweils noch 72 % und 14 % progressionsfrei am Leben [15].
• Beachte: Die retrospektive Auswertung mehrerer Studien hat bei rechtsseitigen Tumoren (C. transversum, C. ascendens, Coecum) übereinstimmend keinen Nutzen für eine EGFR-Antikörper-Therapie gezeigt. In solchen Fällen ist eine Kombination aus 5‑FU und Oxaliplatin oder Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab angezeigt [7].
• Wenn bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom die Second-line-Therapie versagt, sollten gemäß einer Studie Third-line-Therapeutika wie Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib eingesetzt werden, statt auf eine Rechallenge mit klassischen Chemotherapeutika zu setzen [4].
• Ca. 40 % aller Kolorektalkarzinome haben Mutationen im KRAS-Gen, die zielgerichtete Therapien mit Cetuximab oder Panitumumab (s. o.) erfolglos machen.
• Ca. 10 % aller Kolorektalkarzinome haben ein ausgefallenes BRAF-Gen, das normalerweise den Zellzyklus kontrolliert. Diese Tumoren sind besonders aggressiv.
• Ramucirumab (monoklonaler Antikörper, der an den Angiogenese-induzierenden VEGF-Rezeptor-2 der Zelloberfläche bindet und die nachfolgende Signalkaskade zum Zellkern unterbricht; somit wird die Angiogenese unterbunden) in Kombination mit FOLFIRI (5-Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan) zur Therapie Erwachsener mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC), deren Erkrankung progredient geworden ist.
• Fruquintinib  (VEGF-Rezeptor-Blocker) hat bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs, bei denen mindestens zwei vorherige Chemotherapien, einschließlich Fluorpyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan, eingesetzt wurden, das progressionsfreie Überleben verdoppelt: Patienten mit dem VEGF-Rezeptor-Blocker haben im Median 9,3 Monate gelebt, solche mit Placebo nur 6,6 Monate [6].
• Eine Tripeltherapie mit dem MAK-Inhibitor Encorafenib, dem MEK1-Inhibitor Binimetinib und dem EGFR-Antikörper Cetuximab hat in einer offenen Phase-III-Studie die Überlebenszeiten von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und BRAF V600E-Mutationen im Tumor verlängert [8].
• Hochdosis-Vitamin-C-Therapie ist in der Lage Kolontumorzellen mit BRAF oder KRAS-Mutationen abzutöten. Die Tumorzellen mit KRAS- oder BRAF-Mutationen auf ihrer Oberfläche bilden vermehrt den Glucosetransporter GLUT1. Über den GLUT1-Transporter gelangt Dehydroascorbinsäure (DHA) in die Zellen. Bei DHA handelt es sich um die oxidierte Variante von Vitamin C. Diese wird intrazellulär durch Antioxidantien wieder in Vitamin C umgewandelt.
  Durch einen Excess von intrazellulärem DHA (Hochdosis Vitamin C Therapie) werden die antioxidativen Ressourcen der Zelle erschöpft, mit dem Ergebnis, dass es zu einer Anhäufung freier Sauerstoffradikale kommt. Dieses wiederum führt zu einer oxidativen Schädigung der Tumorzellen.
  Dieses konnte das Team um Lewis Cantley vom Weill Cornell Medical College in New York in Tierversuchen bestätigen [3]. Beim metastasierten Kolonkarzinom führte eine intensive Kombinationstherapie häufig dazu, dass viele inoperable Patienten noch operiert werden konnten und ggf. länger leben werden. Bei Patienten mit nicht-resezierbarem, metastasiertem RAS-Wildtyp CRC wurde eine Dreifachkombination nach modifiziert dosiertem FOLFOXIRI-Schema in Kombination mit dem EGFR-Antikörper Panitumumab verglichen mit normal dosiertem FOLFOXIRI alleine. Dieses führt zu folgendem Ergebnis: höhere Ansprechrate von 87,3 % gegenüber 60,6 % (p=0,004); auch die prognostisch relevante, sekundäre Resektionsrate war mit 33,3 % gegenüber 12,2 Prozent % höher (p=0,029) [9].
  Fazit: Lieber „Hit Hard“ als „Go Slow“.
• Pembrolizumab (Immun-Checkpoint-Inhibitoren: PD-1-Inhibitor): Erstlinientherapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem Kolonkarzinom (mCRC) mit einer hohen Mikrosatelliteninstabilität verlängert das progressionsfreie Überleben der Patienten von median 8,2 Monate beim bisherigen Zytostatikastandard auf median 16,5 Monate [10].
• Patienten mit einem lokalisierten Rektumkarzinom und einer Mismatch-Reparaturdefizienz: Immuntherapie mit dem PD-1-Inhibitor Dostarlimab hat in einer Phase-2-Studie bei allen 12 Patienten zu einer kompletten Remission, die bisher über mindestens 6 Monate anhielt, geführt [11].
• Metastasiertes Kolorektalkarzinom und VEGFR-Hemmer (Fruquintinib;  hemmt selektiv die Tyrosinkinase der VEGF-Rezeptoren vom Typ 1, 2 und 3): Lebensverlängerung um in Median 2,6 Monate (Phase-III-Studie) [14].
  Fazit: Bei Patienten mit Mismatch-Reparatur-Defizit ist wahrscheinlich primär eine Immuntherapie mit Dostarlimab sinnvoll.
  

Tertiärprävention

• In einer populationsbasierten Kohortenstudie konnte nachgewiesen werden, dass eine Statintherapie das Risiko der für kolorektale Karzinome spezifischen Mortalität senkt und mit einer höheren Überlebensrate assoziiert ist [1].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, K, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Mineralstoffe (Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphor)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Fluorid, Jod, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Alpha-Linolensäure (ALA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA); Omega-6-Fettsäuren: Linolsäure)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien, Fruchtsäuren – Citrat (gebunden in Magnesium-, Kalium- und Calciumcitrat))

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Cardwell CR et al.: Statin Use After Colorectal Cancer Diagnosis and Survival: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol. 2014 Aug 4. pii: JCO.2013.54.4569.
2. Biagi JJ et al.: Assoziation between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer. A systematic review and meta-analysis, JAMA 2011; 305:2335-42
3. Yun J et al.: Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science doi: 10.1126/science.aaa5004
4. Arnold D et al.: Beyond Second-Line Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review. Ann Oncol 2018; online 14. Februar. doi: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy038
5. Grothey A et al.: Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2018; 378:1177-1188 doi: 10.1056/NEJMoa1713709
6. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer – The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496. doi:10.1001/jama.2018.7855
7. Arnold D, Lueza B, Douillard JY et al.: Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017 Aug 1;28(8):1713-1729. doi: 10.1093/annonc/mdx175.
8. Kopetz S et al.: Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer New Engl J Med. September 30, 2019 doi: 10.1056/NEJMoa1908075
9. Modest DP et al.: FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109) Journal of Clinical Oncology 2019 37:35, 3401-3411
10. Andre T et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 Study. J Clin Oncol 2020;38,18
11. Cercek A et al.: PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer New Engl J Med. June 5, 2022 doi: 10.1056/NEJMoa2201445
12. Quintanilha JCF et al.: Comparative Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors vs Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer With Measures of Microsatellite Instability, Mismatch Repair, or Tumor Mutational Burden JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2252244. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.52244
13. Morton D et al.: Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial J Clin Oncol. 2023 Jan 19;JCO2200046. doi: 10.1200/JCO.22.00046
14. Dasari A et al.: Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study Lancet June 15, 2023 doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00772-9
15. Andre T et al.: Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2024;391(21):2014-2026; https://doi.org/10.1056/nejmoa2402141

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Kolorektales Karzinom. (AWMF-Registernummer: 021 - 007OL), November 2017 Kurzfassung Langfassung