Fehlgeburt (Abort) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Entstehung eines Aborts (Fehlgeburt) ist ein multifaktorielles Geschehen, das durch eine Vielzahl von maternalen (mütterlichen), genitalen, extragenitalen, immunologischen, fetoplazentaren und andrologischen (vom Mann bedingten) Faktoren beeinflusst wird.

Genetische Ursachen

• Bei 50-70 % aller Spontanaborte sind chromosomale Störungen des Embryos oder Fetus die Ursache. Dies ist besonders häufig bei Frühaborten, da genetische Defekte zu einer gestörten embryonalen Entwicklung führen.
• Die häufigste Chromosomenanomalie im Abortgewebe sind Trisomien, die in 60-70 % der Fälle vorkommen. Andere chromosomale Störungen, wie Monosomien und Polyploidien, können ebenfalls zu einem Abort führen.
• Ein häufiges Beispiel für einen genetisch bedingten Abort ist das Windei (Synonym: Windmole oder Abortivei), bei dem es sich um ein fehlentwickeltes Ei ohne Embryoanlage handelt. Der Trophoblast (die Zellschicht, die für die Versorgung des Embryos unerlässlich ist) kann sich weiterentwickeln, während der Embryoblast frühzeitig zugrunde geht.

Maternale Faktoren

• Hormonelle Störungen: Ungleichgewichte im Hormonhaushalt, wie Progesteronmangel oder Schilddrüsenfunktionsstörungen, können die Entwicklung der Schwangerschaft beeinträchtigen und zu einem Abort führen.
• Uterine Anomalien: Strukturelle Anomalien des Uterus, wie Uterussepten, Myome (gutartige Muskelgeschwülste) oder Inkompetenz des Gebärmutterhalses (Cervixinsuffizienz), können die Einnistung des Embryos behindern oder zu einer Fehlgeburt im späteren Verlauf führen.
• Infektionen: Schwere mütterliche Infektionen können das Risiko eines Aborts erhöhen. Infektionen mit Toxoplasmose, Listeriose oder Röteln sind bekannte Risikofaktoren.

Immunologische Faktoren

• Autoimmunerkrankungen: Bei Frauen mit Erkrankungen wie Antiphospholipid-Syndrom oder systemischem Lupus erythematodes (SLE) können Antikörper gegen körpereigene Gewebe gebildet werden, was zu einer gestörten Entwicklung der Plazenta und somit zu einer Fehlgeburt führt.
• Fehlregulation der Immunantwort: In der Schwangerschaft wird eine spezifische Immunantwort unterdrückt, um das Immunsystem davon abzuhalten, den Embryo als Fremdkörper anzugreifen. Störungen in dieser immunologischen Anpassung können die Plazentafunktion beeinträchtigen und zum Abort führen.

Fetoplazentare Faktoren

• Plazentaanomalien: Störungen in der Entwicklung und Funktion der Plazenta (Mutterkuchen) können eine unzureichende Versorgung des Fetus mit Nährstoffen und Sauerstoff verursachen, was in einem Abort resultieren kann.
• Fehlbildungen des Embryos: Angeborene Fehlbildungen, die mit dem Leben nicht vereinbar sind, führen häufig zu einer frühen Fehlgeburt.

Andrologische Faktoren

• Seltener können auch andrologische Faktoren (vom Vater bedingt) eine Rolle spielen, beispielsweise durch Spermienanomalien, die zu einer fehlerhaften Befruchtung und damit zur Fehlentwicklung des Embryos führen.

Stadien des Aborts

• Abortus imminens: Drohender Abort, bei dem es zu Blutungen kommt, aber der Embryo noch lebensfähig ist.
• Abortus incipiens: Beginnender Abort, bei dem der Embryo oder Fetus meist nicht mehr vital ist und sich die Fehlgeburt in Gang setzt.
• Abortus incompletus: Unvollständiger Abort, bei dem nicht alle Schwangerschaftsprodukte ausgestoßen werden.
• Abortus completus: Vollständiger Abort, bei dem die Schwangerschaft vollständig beendet und alle Produkte der Schwangerschaft ausgestoßen wurden.
• Missed Abortion: Der Embryo oder Fetus ist abgestorben, wird jedoch nicht spontan aus dem Uterus ausgestoßen.
• Abortus febrilis: Fiebrige Fehlgeburt, bei der es zu einer Entzündung des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) aufgrund von Geweberesten kommen kann.
• Abortus habitualis: Wiederholte Fehlgeburten, definiert als drei oder mehr aufeinanderfolgende Fehlgeburten.

Zusammenfassung

Die Entstehung eines Aborts ist häufig multifaktoriell bedingt. Genetische Störungen, vor allem Chromosomenanomalien, sind die häufigste Ursache, insbesondere bei Frühaborten. Maternale und immunologische Faktoren, einschließlich hormoneller Ungleichgewichte, Uterusfehler, Autoimmunerkrankungen und Infektionen, spielen ebenfalls eine wesentliche Rolle. Fetoplazentare und andrologische Faktoren tragen in geringerem Maße bei.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Anomalien – "Fehler" auf den Chromosomen wie beispielsweise bei der Trisomie, wo ein Chromosom dreimal anstatt normalerweise zweimal vorhanden ist
  Hinweis: Mit steigender Zahl der Aborte sinkt der Anteil an chromosomal abnormen Feten.
  • ca. 4-5 % der Paare mit 2 oder mehr Aborten weisen eine balancierte Chromosomenstörung (Translokation, Inversion) bei einem Partner auf 
  • Angeborene thrombophile Faktoren (Thromboseneigung) als Ursache habitueller Aborte (rezidivierende Spontanaborte, RSA):
    • Faktor-V-Leiden(FVL)-Mutation
    • Prothrombin(PT)-G20210A-Mutation
    • Protein-S-Mangel
• Anomalien des Genitales der Frau wie beispielsweise Uterusanomalien (Fehlbildungen der Gebärmutter):
  
  • Uterus arcuatus (lat. arcuatus „gebogen“) – geringste Ausprägung des Uterus septus (s. u.)
  • Uterus bicornis (partielle Verschmelzung der Müller-Gänge): Dieses bedingt eine gemeinsame Cervix (Gebärmutterhals) mit in unterschiedlichem Maß getrennten Uterushörnern. Schwangere müssen mit hohen Raten für Frühaborte, Frühgeburten und Beckenendlage (BEL).
  • Uterus didelphys (fehlende Verschmelzung der beiden Müller-Gänge): Dieses bedingt eine Duplizität von Corpus uteri (Gebärmutterkörper) und Cervix uteri. Im Falle einer Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für Lageanomalien und Frühgeburten zu rechnen.
  • Uterus septus (vollständige Fusion der Müller-Gänge mit unvollständiger Resorption des mittleren Septums, welches zu einer variierenden Länge und Form des Septums (Scheidewand) führt; häufigste uterine Fehlbildung): Dadurch entsteht ein äußerlich normalgeformter Uterus mit einem äußerlich breit ausgeladenen glatten Fundus (breite Teil der Gebärmutter, der zwischen den Eileiteröffnungen liegt) mit sagittalem medianem Septum. Nach der Länge des Septums sind drei Formen zu unterscheiden:
    
    • Uterus subseptus (Septum reicht ins Cavum/Gebärmutterhöhle) [erhöhte Wahrscheinlichkeit von Aborten]
    • Uterus septus (Septum reicht bis an die Cervix)
    • Uterus septus completus (Septum reicht bis in die Cervix hinein)
  • Uterus unicornis (Fehlentwicklung in einem Müller-Gang): Dadurch kann ein rudimentäres Horn vorhanden sein. Im Falle einer Implantation in diesem Horn ist die Wahrscheinlichkeit für eine gestörte Schwangerschaft oder eine Tubargravidität (Tubaria; Eileiterschwangerschaft) sehr hoch.
• Geburtsanamnese: ein oder mehrere Frühaborte
• Mann: Veränderungen/ Anomalien der Spermien (Samenzellen)
• Lebensalter – höheres Alter der Frau; ab einem Alter von 40 Jahren nimmt die Häufigkeit von Chromosomenstörungen um mehr als das Zehnfache zu
• Berufe – Berufsgruppen mit beruflichem Kontakt mit Karzinogenen; Flugbegleiterinnen [16]
• Sozioökonomische Faktoren: niedriger sozioökonomischer Status

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Kaffee – Frauen, die 200 mg (das entspricht einer Tasse Kaffee) oder mehr Koffein pro Tag während der Schwangerschaft zu sich nahmen, hatten ein zweimal so hohes Risiko für eine Fehlgeburt (Abort) wie Frauen, die kein Koffein konsumierten [7].
  • Alkohol 
  • Tabak (Rauchen) [2, 3]
• Körperlich Aktivität
  
  • Zu viel Sport zu Beginn der Gravidität – Schwangere Frauen, die mehr als sieben Stunden pro Woche Sport treiben, haben ein dreieinhalbfach höheres Risiko, ihr Kind zu verlieren, als Frauen, die körperliche Anstrengungen vermeiden; am gefährlichsten sind folgende Sportarten: Jogging, Ballsport oder Tennis; Schwimmen ist unbedenklich; nach der 18. Schwangerschaftswoche war kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten mehr nachweisbar [1]
  • Regelmäßiges Heben von mehr als 20 kg schweren Gegenständen
• Psycho-soziale Situation
  
  • Stress
  • Schichtarbeit vor der Schwangerschaft
    
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) –
  • nach Spontankonzeption, Ovulationsinduktion (medikamentös unterstützte. Auslösung des Eisprungs), IVF-Behandlung und nach Eizellspende → erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt [18]
  • Risikofaktor für Totgeburt und Säuglingssterblichkeit; Anstieg des Risikos für eine Totgeburt bei Body-Mass-Index (BMI)-Anstieg der Frau zwischen den Schwangerschaften [12]: 
    • 2 bis 4 kg/m² erhöhte das Risiko um 38 %
    • ≥ 4 kg/m² erhöhte das Risiko um 55 %
• Untergewicht (soweit verhaltensbedingt)

Krankheitsbedingte Ursachen

• Anämie (Blutarmut)
• Autoimmunologische Erkrankungen: Hashimoto-Thyreoiditis (Autoimmunerkrankung, die zu einer chronischen Entzündung der Schilddrüse führt) und Antiphospholipidsyndrom
• Chronische Endometritis (Gebärmutterentzündung; bei Patienten mit wiederholten Spontanaborten)
• Endokrine Störungen wie Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion), Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
• Hormonelle Störungen wie beispielsweise
  • Corpus-luteum-Insuffizienz (unzureichende Produktion des Gelbkörper-Hormons, welches die Aufgabe hat, die Schwangerschaft aufrechtzuerhalten),
  • Schilddrüsendysfunktionen (insb. latente Hypothyreose/Schilddrüsenunterfunktion)/manifeste Hyper- und Hypothyreose sowie
  • metabolische Störungen, die mit Adipositas, polyzystischem Ovarialsyndrom (PCO-Syndrom), Insulinresistenz und Hyperandrogenämie assoziiert sind
• Immunologische Störungen
• Infektionen vor allem mit den Erregern Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Cytomegalie-, Herpes-, Varizella Zoster-, Masern-, Röteln-Virus u. a.
• Konsumierende Erkrankungen – zehrende Erkrankungen wie beispielsweise Krebs oder Tuberkulose
• Myome/gutartige Neubildung der Frau, die von der Muskulatur (Myom) des Uterus (Gebärmutter) ausgeht (submuköse Myome)
• Trauma (Verletzungen) 
• Thrombophilie – genetisch bedingte oder erworbene Neigung zur Thrombose
• Untergewicht (krankheitsbedingt)

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Antikörpern gegen die Thyreoperoxidase (TPO-AK)  ↑ → erhöhtes Risiko für sporadische Fehlgeburt und wiederholte Aborte/habituelle Aborte
• Hyperhomocysteinämie (Homocystein > 12 mmol/l) [4] – erhöhte Homocysteinwerte gehen mit einer erhöhten Fehlgeburtenrate (rezidivierende Aborte) einher
• Vitamin B12-Mangel (Vitamin B12 < 200 ng/l bzw. 147,6 pmol/l) [5]
• Folsäuremangel (Folsäure < 2 ng/ml) [6]
• Lipoprotein (a) – erhöhte Lipoprotein (a)-Werte sind ein unabhängiger Risikofaktor für Fehlgeburten [8]

Medikamente

• Antibiotika in der Frühschwangerschaft [15]
  • Azithromycin (Makrolid-Antibiotikum): adjustierte Odds Ratio 1,65 (95-%-Konfidenzintervall von 1,34 bis 2,02 auf der Basis von 110 exponierten Fällen signifikant)
  • Clarithromycin (Makrolid-Antibiotikum): adjustierte Odds Ratio  2,35 (1,90-2,91, 111 exponierte Fälle)
  • Chinolone (adjustierte Odds Ratio 2,72; 2,27-3,27; 160 exponierte Fälle) 
  • Metronidazol: adjustierte Odds Ratio 1,70 (1,27-2,26; 53 exponierte Fälle)
  • Sulfonamide: adjustierte Odds Ratio 2,01 (1,36-2,97; 30 exponierte Fälle)
  • Tetracycline (adjustierte Odds Ratio 2,59 (1,97-3,41; 67 exponierte Fälle)
• Weitere Antibiotika: Aminoglykoside, Lincosamide 
• Fluconazol (Antimykotikum aus der Gruppe der Triazolderivate), oral
  • Reproduktionstoxizität (48 % ↑) [13]
  • einmalige Dosis von 150 mg Fluconazol ersten Schwangerschaftstrimester (Schwangerschaftsdrittel) zeigte eine adjustierte Odds Ratio für Fehlgeburten von 2,23 (95-%-Konfidenzintervall 1,96-2,54 [17]
• Nicht-steroidale Entzündungshemmer (nonsteroidal antiinflammatory drugs; NSAID), Acetylsalicylsäure (ASS) ausgenommen, verdoppeln das Abortrisiko; das Risiko war am größten bei Diclofenac, gefolgt von Naproxen, Celecoxib, Ibuprofen und Rofecoxib [9]; andere Autoren kommen zu einem gegenteiligen Ergebnis; außer bei Indometacin, dessen Einnahme mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte einhergeht [11]
  
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen wie gegen Masern, Mumps, Röteln, Gelbfieber, Varizellen – Windpocken – sollten in der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden
• Zytostatika – Medikamente wie beispielsweise Cyclophosphamid oder Methotrexat zur Bekämpfung von Krebserkrankungen können durch ihre Teratogenität – fruchtschädigende Wirkung – zu Aborten führen

Röntgenstrahlen

• Radiatio (Strahlentherapie) bei Tumorerkrankungen
• Röntgenstrahlen in der Diagnostik

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Beruflicher Kontakt mit Karzinogenen
• Luftschadstoffe: Schwefeldioxid (SO₂)-Gehalt korreliert mit der Zahl der verhaltenen Aborte (engl. missed abortion) [19]
• Phthalate (vor allem als Weichmacher für Weich-PVC) [10]
  Hinweis: Phthalate gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
  

Weitere Ursachen

• Invasive Pränataldiagnostik – vorgeburtliche Diagnostik auf mögliche Erkrankungen des Kindes im Mutterleib mittels Amniozentese (Fruchtwasserpunktion), Chorionzottenbiopsie oder Nabelschnurpunktion

Literatur

1. Madsen M, Jørgensen T, Jensen ML, Juhl M, Olsen J, Andersen PK, Nybo Andersen AM: Leisure time physical exercise during pregnancy and the risk of miscarriage: a study within the Danish National Birth Cohort. BJOG. 2007 Nov;114(11):1419-26. Epub 2007 Sep 17.
2. Deutsches Krebsforschungszentrum, Tabakatlas Deutschland 2020. Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Tabakkonsum und gesundheitliche Folgen: 2.4 Folgen des Rauchens in der Schwangerschaft S. 24-25
3. Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
4. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK, Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis, Fertility and Sterility 74, no. 6 (Dezember 2000): 1196-1199.
5. Hübner U, Alwan A, Journa M, Tabbaa M, Schorr H, Herrmann W.: Low serum vitamin B12 is associated with recurrent pregnancy loss in Syrian women, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine: CCLM / FESCC 46, no. 9 (2008): 1265-1269. doi: 10.1515/CCLM.2008.247.
6. George L, Mills JL, Johansson AL, Nordmark A, Olander B, Granath F, Cnattingius S: Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion, JAMA: The Journal of the American Medical Association 288, no. 15 (Oktober 16, 2002): 1867-1873.
7. Weng X, Odouli R, Li D. Maternal caffeine consumption during pregnancy and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Am. J. Obstet. Gynecol 2008 März;198(3):279.e1-8.
8. Krause M, Sonntag B, Klamroth R, Heinecke A, Scholz C, Langer C, Scharrer I, Greb RR, von Eckardstein A, Nowak-Göttl U. Lipoprotein (a) and other prothrombotic risk factors in Caucasian women with unexplained recurrent miscarriage. Results of a multicentre case-control study. Thromb. Haemost 2005 Mai;93(5):867-871. 
9. Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A: Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ September 6, 2011 First published September 6, 2011. doi: 10.1503/cmaj.110454
10. Ferguson KK, McElrath TF, Meeker JD.: Environmental Phthalate Exposure and Preterm Birth JAMA Pediatr. Published online November 18, 2013. doi:10.1001/jamapediatrics.2013.3699
11. Daniel S et al.: Fetal exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and spontaneous abortions. CMAJ February 3, 2014 First published February 3, 2014. doi: 10.1503/cmaj.130605
12. Cnattingius S et al.: Weight change between successive pregnancies and risks of stillbirth and infant mortality: a nationwide cohort study. doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00990-3
13. Mølgaard-Nielsen D et al.: Association Between Use of Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. JAMA. 2016;315(1):58-67. doi:10.1001/jama.2015.17844
14. Goddijn M, Leschot NJ: Genetic aspects of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000 Oct;14(5):855-65. doi: 10.1053/beog.2000.0124
15. Muanda FT et al.: Use of antibiotics during pregnancy and risk of spontaneous abortion. CMAJ May 1, 2017 vol. 189 no. 17. doi: 10.1503/cmaj.161020
16. Heidecker et al.: The High Prevalence and Clinical/Socio-demographic Correlates of Miscarriages among Flight Attendants, American Journal of Medicine, 2017 online 22. May; doi: 10.1016/j.amjmed.2017.05.032
17. Bérard A et al.: Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case–control studies. CMAJ February 19, 2019 191 (7) E179-E187. doi.org/10.1503/cmaj.180963
18. Pandey S et al.: The impact of female obesity on the outcome of fertility treatment. J Hum Reprod Sci 2010;3(2):62-67
19. Zhang L et al.: Air pollution-induced missed abortion risk for pregnancies Nature Sustainability 14 October 2019