Fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS) ist eine Erkrankung der Nieren, bei der es zu einer Verhärtung (Sklerose) von Teilen der Glomeruli (Nierenkörperchen) kommt. Diese Sklerose beeinträchtigt die Filterfunktion der Nieren und kann zu einem nephrotischen Syndrom und langfristig zu Nierenversagen führen. Die genauen Mechanismen, die zur Entstehung von FSGS führen, sind nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch zwischen einer primären und einer sekundären Form der Erkrankung unterschieden.

1. Primäre FSGS

Die primäre FSGS wird häufig durch genetische Mutationen verursacht, die zu angeborenen Podozytenerkrankungen führen. In etwa 30 % der Fälle ist die FSGS genetisch bedingt [1]. Die Podozyten sind spezialisierte Zellen, die die Filterbarriere in den Nieren glomerulären Kapillaren aufrechterhalten. Bei einer genetischen Belastung kommt es zu strukturellen und funktionellen Störungen dieser Zellen, was die Schädigung der Glomeruli auslöst.

Genetische Mutationen

Eine der häufigsten Mutationen bei der primären FSGS betrifft den TRPC6-Calciumkanal. Diese Mutation führt zu einer Überfunktion des TRPC6-Calciumkanals (sogenannte gain-of-function-Mutationen), die die Regulation des Kalziumtransports in den Podozyten stört. Eine erhöhte Kalziumzufuhr führt zu einer Aktivierung von Signalwegen, die die Funktion der Podozyten beeinträchtigen und deren strukturelle Integrität destabilisieren [1].

• TRPC6-Mutationen: Diese Mutationen bewirken eine Dysregulation des Calciumhaushalts in den Podozyten, was zu Zellschädigungen und einer gestörten Barrierefunktion führt. Dies begünstigt die Entwicklung der fokalen Segmentverhärtungen (Sklerosen) in den Glomeruli.

2. Sekundäre FSGS

Die sekundäre FSGS entsteht infolge anderer Erkrankungen oder schädigender Einflüsse, die zu einer Überbelastung und Schädigung der Nieren führen. Zu den Ursachen der sekundären FSGS gehören:

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck): Der anhaltend hohe Blutdruck belastet die glomerulären Kapillaren, was zu einer Schädigung der Filtrationsbarriere und einer segmentalen Sklerose führt.
• Adipositas: Starkes Übergewicht erhöht den intraglomerulären Druck und kann die Glomeruli überlasten, was ebenfalls zur Entwicklung einer FSGS beitragen kann.
• Infektionen und Toxine: Chronische Infektionen (z. B. HIV) oder toxische Substanzen (z. B. Heroin) können zu einer direkten Schädigung der Nierenstrukturen führen.
• Nierengewebeverlust: Bei Nierenverletzungen oder nachteiligen operativen Eingriffen, die zur Verringerung der funktionalen Nierenmasse führen, können die verbliebenen Glomeruli überlastet werden und so sklerosieren.

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

Die Schädigung der Glomeruli bei FSGS führt zu einer progressiven Verschlechterung der Nierenfunktion. Zunächst betrifft die Sklerose nur Teile der Glomeruli, was als segmental bezeichnet wird. Im weiteren Verlauf kann die Sklerose sich jedoch ausbreiten und zusätzliche Glomeruli betreffen, was zu einer fortschreitenden Niereninsuffizienz führt.

• Proteinurie: Durch die Schädigung der Podozyten und der Filtrationsbarriere kommt es zur erhöhten Ausscheidung von Proteinen im Urin (Proteinurie), ein typisches Zeichen der FSGS.
• Glomeruläre Sklerose: Die segmentale Sklerose kann sich mit der Zeit ausbreiten und die gesamte Funktion der betroffenen Glomeruli zerstören. Diese Verhärtungen sind irreversibel und führen zu einem fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion.

Klinische Manifestation

Leitsymptome

• Proteinurie: Ein auffälliges Merkmal der FSGS ist die massive Proteinurie (Eiweiß im Urin), die zu einem nephrotischen Syndrom mit Ödemen (Wassereinlagerungen), Hypoalbuminämie (Albuminmangel im Blut) und Hyperlipidämie (Fettstoffwechselstörung) führen kann.
• Nierenfunktionsstörung: Die eingeschränkte Nierenfunktion manifestiert sich oft durch Ermüdung, Schwäche und Bluthochdruck.

Fortgeschrittene Symptome

• Chronische Niereninsuffizienz: In fortgeschrittenen Stadien führt die fortschreitende Glomerulusklerose zur chronischen Niereninsuffizienz (gestörte Nierenfunktion), die eine Dialyse (Blutwäsche) oder Nierentransplantation erfordern kann.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Die fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGS) ist eine schwerwiegende Nierenerkrankung, die durch Verhärtung und Sklerose von Teilen der Glomeruli gekennzeichnet ist. Die primäre Form wird häufig durch genetische Mutationen wie TRPC6-Mutationen ausgelöst, die eine Dysregulation des Calciumhaushalts in den Podozyten verursachen und deren Funktion beeinträchtigen. Die sekundäre Form kann infolge von Erkrankungen wie Bluthochdruck oder Infektionen entstehen. Beide Formen führen zu einer fortschreitenden Nierenfunktionsstörung, Proteinurie und im Endstadium zur chronischen Niereninsuffizienz.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • In ca. 30 % der Fälle genetisch bedingt (angeborene Podozytenerkrankungen)
  • Mutationen in dem Calciumkanal TRPC6, bei der es zu einer Überfunktion von TRPC6 infolge einer Calciumkanal-Aktivierung kommt (sogenannte gain-of-function-Mutationen) [1]
• Hauttyp – dunkelhäutig

Verhaltensbedingte Ursachen

• Heroinkonsum
• Abusus von anabolen Steroiden
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)

Krankheitsbedingte Ursachen

• Adipositas (Fettsucht) mit Schlafapnoesyndrom (Atemaussetzer während des Schlafs)
• Autoimmunerkrankungen wie Sarkoidose – Erkrankung mit Beteiligung des Bindegewebes – oder Sklerodermie – Erkrankung mit Beteiligung von Haut und Bindegewebe
• Cholesterinembolien
  
• Diabetes mellitus
• HIV-Infektion
• Hypertonie (Bluthochdruck) 
• Malignome (bösartige Erkrankungen)
• Nephropathien (Nierenerkrankungen), chronische, mit Nephronverlust (das Nephron ist die kleinste Filtrationseinheit der Niere) (> 70 %)
• Refluxnephropathie – Nierenschaden durch Rückfluss von Harn aus der Blase in die Niere

Operationen

• Nach Nephrektomie (Entfernung einer Niere)
• Nach Nierentransplantation

Literatur

1. Riehle M et al.: TRPC6 G757D Loss-of-Function Mutation Associates with FSGS. JASN September 2016 27: 2771-2783 doi: 10.1681/ASN.2015030318