Blasenkrebs (Harnblasenkarzinom) – Operative Therapie

Die Art der Therapie ist abhängig vom Tumorstadium (Eindringtiefe) und dem Allgemeinzustand des Patienten. Bei Metastasierung wird eine systemische Chemotherapie durchgeführt.

Resektion von Blasenturmoren 

Indikation

• Superficiale (oberflächlich wachsenden) Tumoren (TNM-Klassifikation):
  
  • Ta-T1, Tis (Carcinoma in situ, "flacher Tumor"); Ta (nichtinvasiver papillärer Tumor)
  • T1 G1-2 (Infiltration des subepithelialen Bindegewebes mit guter Differenzierung der Tumorzellen; Tis (Carcinoma in situ/wörtlich: „Krebs am Ursprungsort“; Frühstadium))

Die Operationsverfahren

Transurethrale Resektion von Blasentumoren (Transurethral Resection of Bladder Tumour, (TURB))

Die transurethrale Resektion (chirurgische Entfernung durch die Harnröhre) von Harnblasentumoren (TURB) ermöglicht sowohl die histologische (feingewebliche) Sicherung als auch gleichzeitig die minimalinvasive Therapie eines Harnblasentumors.

Das Verfahren wird mittels monopolarer Elektroschlinge in Piecemeal-Technik, dem schichtweisen Abtragen verdächtiger Herde, durchgeführt. Dieses ermöglicht, dass das Gewebe jeweils histologisch untersucht, und beurteilt werden kann, ob der Tumor "in toto" (in der Gesamtheit) entfernt werden konnte.
Zunehmend werden dabei bipolare Resektionsschlingen verwendet. Vorteile dieses Verfahrens sind der lokal begrenzte Stromfluss und die deutlich geringere Spannung, sodass auch die Tiefenwirkung des Stroms verringert ist.

Die fluoreszenzassistierte TURB mit Hexylaminolaevulinat hat eine um ca. 20 % höhere Tumor-Detektionsrate im Vergleich zur konventionellen Weißlicht-TUR-B (EG: ST) [S3-Leitlinie].

Da TURBT die Streuung von Tumorzellen ins venöse Blut begünstigt, wird geraten, den Blasendruck bei der Operation besser zu kontrollieren und nicht zu steigern [2].

Transurethrale En-bloc-Resektion von Blasentumoren, ERBT

Im Jahr 1997 wurde erstmals eine Tumorresektion im Ganzen, also en bloc, beschrieben. Bei diesen Verfahren wird der Tumor mit einer elektrischen Nadel oder einem Laser (Ho:YAG(Holmium)-, Tm:YAG(Thulium)-Laser) umfahren und anschließend aus der Tiefe möglichst stumpf herausgehebelt. Dieses Vorgehen verbessert die Qualität des histologischen Präparats und die histopathologische Aussage wird valider. Dieses führt dazu, dass häufiger auf Nachresektionen verzichtet werden kann.
Die Extraktion des Präparates ist bis zu einem Maximaldurchmesser von 3 cm mittels Fasszangen oder Ellick-Evakuator möglich.
Das Verfahren hat nach aktueller Studienlage eine geringere intra- und perioperative Morbidität (Krankheitshäufigkeit).

Nach der Operation

Nach der Operation wird im Regelfall eine Instillationstherapie (lokale Chemotherapie: z. B. Mitomycin, Docorubicin oder Epirubicin) zur Senkung des Rezidivrisikos ("Wiederauftreten des Tumors") durchgeführt. Eine Metaanalyse konnte eine Reduktion des Rezidivrisikos durch die postinterventionelle ("nach dem Eingriff") Frühinstillation von nahezu 40 % zeigen [4]. Die Installationstherapie erfolgt in Abhängigkeit von der jeweils vorliegenden Risikogruppe [S3-Leitlinie]:

• Low-Risk-Stadium: unmittelbar postoperative Frühinstillation (z. B. Mitomycin C)
• Erstdiagnose eines Intermediate-Risk-NMIBC (non-muscle-invasive bladder cancer): Instillation mit einem Chemotherapeutikum wie Epirubicin, Mitomycin C, Interferon oder Bacille Calmette-Guérin (BCG; Einspülung von BCG in die Blase)
• Rezidiv nach oder unter Instillationstherapie: mind. einjährige BCG-Therapie mit sechswöchentlicher Induktionsphase gefolgt von dreiwöchentlichen Gaben nach 3, 6 und 12 Monaten

Eine intravesikale BCG-Therapie (Einspülung von BCG in die Blase; Bacillus-Calmette-Guérin = BCG) sollte High-grade-Tumoren (niedrig differenzierte Tumoren (G3)), Karzinome des Stadiums pT1 (und G3) und Tis sowie Chemotherapieversagern vorbehalten bleiben (s. u. "Medikamentöse Therapie").

Die EAU-Leitlinie ("European Association of Urology") empfiehlt eine Nachresektion bei folgenden Konstellationen:

• makroskopisch inkomplette Erstresektion
• keine Muskulatur im histopathologischen Präparat nachweisbar (außer bei TaG1 und CIS/Carcinoma in situ), alle T1-Befunde
• alle G3-Tumoren, außer primäres CIS

Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt, falls keine Zystektomie geplant ist, eine Nachresektion bei Patienten mit nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Harnblase (engl. non-muscle-invasive bladder cancer, nMIBC) mit folgender Konstellation:

• bei Tumoren, bei denen die primäre TUR inkomplett war
• wenn in der initialen TUR kein Muskel im histopathologischen Präparat nachweisbar war, außer pTa Low Grade
• bei pT1-Tumoren
• bei allen high-grade Tumoren, mit Ausnahme der Patienten mit primärem Carcinoma in situ (pTis)

Mögliche Komplikationen

• Lokale Nebenwirkungen (über 50 % der Fälle): gereizte Blase wie bei einem Harnwegsinfekt. [Symptomdauer: 6-48 Stunden]; ggf. auch asymptomatische Hämaturie (Blut im Urin)
• Nachblutungen
• Blasenperforation/Blasendurchbruch (dann ist eine Laparotomie/Bauchschnitt mit Übernähung erforderlich)
• Harnwegsinfektionen (HWI)
• Systemische Nebenwirkungen (wenn die Katheterisierung vor Instillation traumatisch verläuft): BCGitis (lokale oder systemische granulomatöse Erkrankung)
  • Früh-BCGitis: Auftreten innerhalb von drei Monaten nach der letzten Installation
  • Spät-BCGitis: Auftreten nach mehr als einem Jahr

Weitere Hinweíse

• "Bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (engl. muscle Invasive bladder cancer, MIBC), die ein organerhaltendes Vorgehen wünschen, soll eine komplette transurethrale Tumorresektion angestrebt werden. Eine Perforation der Blasenwand soll aber vermieden werden" [10].
• Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit pT1G3- und BCG-Therapie liegt bei etwa 88 %. Sie ist damit in der Wertigkeit ähnlich wie die der frühen Zystektomie. Durch die BCG-Therapie kann das Rezidivrisiko um 56 % gesenkt werden [8, 9].
• Bei Patienten mit hochgradigem Harnblasenkarzinom im Stadium Ta senkt eine Zweitresektion die Rezidivrate (Rate des Wiederauftretens der Erkrankung) auch nach kompletter Erstoperation. Innerhalb der folgenden zwei Jahre lag das Rezidivrisiko (Rückfallrisiko) für Patienten ohne Zweiteingriff 8,7-mal so hoch wie für Patienten mit zweiter Resektion [11].
• Die organerhaltende trimodale Therapie für Patienten mit nodal-positivem Harnblasenkarzinom ohne Fernmetastasen (= cN+M0-Harnblasenkarzinom) führt nicht zu schlechteren Überlebensraten als die radikale Zystektomie [14].

Radikale Zystektomie

"Bei Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (engl. muscle Invasive bladder cancer, MIBC), die keine neoadjuvante Therapie erhalten, soll eine radikale Zystektomie (radikale Cystektomie, RC) möglichst innerhalb von 3 Monaten nach Diagnosestellung erfolgen [S3-Leitlinie]".

Indikationen [S3-Leitlinie]

• Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (≥ T2, cN0-cNx, cM0)
• Hochrisikoreiche nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinom (NMIBC)
  • Bacille-Calmette-Guérin(BCG)-Therapieversagen [siehe dazu unter "Weitere Therapie"]
  • Very-high-risk-NMIBC (pT1 „high-grade“ plus CIS)
  • Extensive papilläre Erkrankung, die nicht durch eine transurethrale Resektion des Blasentumors (TUR-BT) kontrolliert werden kann
• Salvage-Zystektomie, d. h. Zystektomie bei Patienten mit muskelinvasivem Rezidivtumor (Wiederauftreten der Erkrankung) kurativen Charakter, bei Progression (Fortschreiten) unter blasenerhaltender multimodaler Therapie
• Palliative Zystektomie, d. h. Zystektomie zur Linderung von Krankheitsbeschwerden (z. B. wg. Fistel, Schmerzen)

Das Operationsverfahren

Die radikale Zystektomie beinhaltet neben der Entfernung der Harnblase:

• Mann: Entfernung der Samenbläschen (Vesicula seminalis) und der Prostata
• Frau: Entfernung des Uterus (Gebärmutter) und der Adnexen (Eileiter und Eierstock), ggf. abhängig vom Menopausenstatus, sowie Anteile des ventralen Drittels der Vaginalwand (vordere Scheidenwand)

Bestandteil der radikalen Zystektomie ist des Weiteren die beidseitige pelvine Lymphadenektomie (Entfernung von Lymphknoten im Becken) mit Entnahme und Beurteilung von mindestens 10-16 Lymphknoten [10]. Ziel dieser Maßnahme ist primär diagnostisch, ein therapeutischer Wert ist umstritten. Die Lymphknotendissektion erstreckt sich auf die Lymphknoten in der Fossa obturatoria und der Vasa iliaca externa bis zum Abgang der A. iliaca interna. Fakultativ kann der Eingriff bis in Höhe der Aortenbifurkation ausgedehnt werden.

Die Operation kann mit kontinenter (z. B. Ureterosigmoideostomie (Harnleiter-Darm-Implatation, HDI), Ileum-Neoblase/Blasenersatz aus Dünndarm etc.) und inkontinenter (Ureterodermale Fistel, Ileum-Conduit etc.) Harnableitung erfolgen.

Weitere Hinweise

• Prognosefaktoren für perioperative Morbidität (Krankheitshäufigkeit) und Mortalität (Sterberate) sind Alter und Begleiterkrankungen.
• Die perioperativen Mortalität (Sterberate) und Morbidität (Krankheitshäufigkeit) ist bei < 5 % [5, 6]
• Die laparoskopische ("per Bauchspiegelung") radikale Zystektomie ist im Vergleich zur offenen Operation in Bezug auf das rezidivfreie und krebsspezifische Überleben sowie das Gesamtüberleben gleichwertig [3].
• Alternativen zur Zystektomie bei muskelinvasiven Harnblasenkarzinomen (engl. muscle Invasive bladder cancer, MIBC) sind:
  
  • „Radikale“ transurethrale Resektion (TUR) ± Chemotherapie; Methotrexat und Cisplatin ermöglichen ein blasenerhaltendes Vorgehen bei 60 % der Patienten
  • Offene/laparoskopische Blasenteilresektion, Radiotherapie ± Chemotherapie [engmaschige Nachsorge erforderlich!]
    Bei Auftreten eines Rezidivs sollte großzügig die Indikation zu einer Salvage-Zystektomie (Zystektomie als Palliativmaßnahme nach vorausgehender fehlgeschlagener, kurativ intendierter Radiotherapie) gestellt werden [7]
  • Bei Patienten mit oberflächlichen High-risk-Tumoren (pTa, pTis, pT1, jeweils mit Indikation zur Zystektomie) und T2-Tumoren wurde eine transurethrale Resektion (TUR; Tumor wird über die Harnröhre entfernt)) mit dem Ziel einer R0-TUR) und einer Radiotherapie (Strahlentherapie) durchgeführt; bei Rest- oder Rezidivtumor (Wiederauftreten des Tumors) erfolgte anschließend eine Salvage-Zystektomie. Ergebnis: 83 % der Patienten (290 von 369) erlebten eine komplette Tumorremission bei der Kontroll-TUR 6 Wochen nach Radiotherapie. Die CR-Rate (vollständiges Ansprechen; engl. Complete Response) betrug 68 % nach alleiniger Radiotherapie, 86 % nach Radiochemotherapie und 87 % nach Radiochemotherapie plus Hyperthermie (Wärmetherapie) [10].
• Erweiterte Entfernung der Lymphknoten bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom hatte keinen Einfluss auf das rezidivfreie oder das Gesamtüberleben, was an der höheren Zahl von postoperativen Todesfällen gelegen haben könnte [13].
  
• Eine extendierte Lymphadenektomie hat in einer randomisierten Studie die Erwartungen nicht erfüllt. Bei der extendierten Lymphadenektomie wird die Standardmaßnahme auf den Bereich der A. iliaca com­munis bis zur Bifurkation der Aorta ausgedehnt, mit Berücksichtigung der Fossa Marcille [15].
• Eine partielle Zystektomie soll aufgrund nicht nachgewiesener Gleichwertigkeit nicht als Standardtherapie empfohlen werden [S3-Leitlinie].

Minimal-invasive Chirurgie beim Blasenkarzinoms

Wenngleich die offene radikale Zystektomie (radikale Cystektomie, RC) weiterhin den Goldstandard beim lokalisierten muskelinvasiven Blasenskarzinom darstellt, haben sich minimal-invasive Operationstechniken (konventionell laparoskopisch und roboterassistiert) inzwischen fest etabliert. 

Die minimal-invasive RC (MIRC) etablierte sich bereits um die Jahrtausendwende. Inzwischen übernimmt die roboterassistierte laparoskopische radikale Zystektomie (RARC) die Führungsrolle ein und ersetzt zunehmend das konventionelle laparoskopische Verfahren.

Beachte

• Vergleich Trimodale Therapie des Harnblasenkarzinoms (Kombination aus maximaler endoskopischer Tumorresektion mit nachfolgender Bestrahlung der Harnblase und Chemotherapie) versus radikale Zystektomie im muskelinvasiven Urothelkarzinom im Stadium cT2–T4N0M0 (Nachbeobachtungszeit ca. viereinhalb Jahre): faktisch keine Unterschiede beim metastasenfreien Überleben (primärer Endpunkt): 74 % mit Zystektomie und 75 % mit trimodaler Behandlung hatten nach 5 Jahren noch keine Metastasen (Tochtergeschwülste). Auch die Mortalitätsrate (Sterberate) war geringer: nach der radikalen Zystektomie: 77 % versus 72 %; Gesamtmortalität war nach einer trimodalen Therapie um 25-30 % geringer [12].
• Therapiestandard in der Behandlung des High-risk-NMIBC (nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms) ist die BCG-Therapie (Bacillus Calmette-Guérin):  Therapieansätzen, welche immun- und genbasierte molekulare Angriffspunkte zum Ziel haben, wie PD-(L)1 („programmed cell death [ligand] 1“), FGFR („fibroblast growth factor receptor“) werden derzeit in randomisierten Studien für eine solche Konstellation untersucht.

Literatur

1. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Zitierbare Quelle: Zeitschrift "Urologe A" Leitlinie zur Therapie des Blasenkarzinoms 2010
2. Engilbertsson H et al.: TURBT Can Cause Seeding of Cancer Cells into the Bloodstream. The Journal of Urology, online Juli 2014; doi: 10.1016/j.juro.2014.06.083
3. Albisinni S et al.: Long-term analysis of oncological outcomes after laparoscopic radical cystectomy in Europe: results from a multicentre study by the European Association of Urology (EAU) section of Uro-technology. BJUI, online 18. Dezember 2014; doi:10.1111/bju.12947
4. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Meijden AP van der (2004): A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 171(6 Pt 1):2186-2190
5. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al.: Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001;19(3):666-675
6. Klippel KF, Altwein JE (1979) Cystectomy as „ultima ratio“ after failure of radiotherapy in bladder cancer (author’s transl). (Article in German) Urologe A 18(3):118-121
7. Knoedler JJ, Boorjian SA, Kim SP et al.: Does partial cystectomy compromise oncologic outcomes for patients with bladder cancer compared to radical cystectomy? A matched case-control analysis. J Urol 2012;188(4):1115–1159. doi:10.1016/j.juro.2012.06.029 (Epub 2012 Aug 15)
8. Shelley MD, Kynaston H, Court J et al.: A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001;88(3):209-216
9. Otto W, Denzinger S, Fritsche HM et al.: The WHO classification of 1973 is more suitable than the WHO classification of 2004 for predicting survival in pT1 urothelial bladder cancer. BJU Int. 2011;107(3):404-8
10. Merten R, Ott O, Haderlein M et al.: Long-term experience of chemoradiotherapy combinedwith deep regional hyperthermia for organ preservationin high-risk bladder cancer (Ta, Tis, T1, T2). The Oncol 2019;24:1-10 https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0280
11. Taoka R et al.: Impact of second transurethral resection on recurrence in patients with high-grade Ta bladder cancer. Int J Urol 2020; https://doi.org/10.1111/IJU.14372
12. Zlotta AR et al.: Radical cystectomy versus trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer: a multi-institutional propensity score matched and weighted analysis. Lancet Oncol 2023; https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00170-5
13. Lerner SP: SWOG S1011: A phase III surgical trial to evaluate the benefit of a standard versus an extended lymphadenectomy performed at time of radical cystectomy for muscle invasive urothelial cancer. 2023 American Society of Clinical Oncology
14. Swinton M et al.: Bladder-Sparing Treatment With Radical Dose Radiotherapy Is an Effective Alternative to Radical Cystectomy in Patients With Clinically Node-Positive Nonmetastatic Bladder. J Clin Oncol 2023; https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.00725
15. Lerner SP et al.: Standard or Extended Lymphadenectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer N Engl J Med 2024;391:1206-1216 doi: 10.1056/NEJMoa24014

Leitlinien

1. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Zitierbare Quelle: Zeitschrift "Urologe A" Leitlinie zur Therapie des Blasenkarzinoms 2010
2. S3-Leitlinie: Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. (AWMF-Registernummer: 032-038OL), März 2020 Kurzfassung Langfassung