Prostatakarzinom – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Entstehung des Prostatakarzinoms gilt als ein mehrstufiger Prozess, der durch die schrittweise Ansammlung genetischer Veränderungen im Genom gekennzeichnet ist. Diese Schäden, die in der Literatur oft als "hits" bezeichnet werden, führen zur Transformation gesunder Zellen in Tumorzellen. Dabei spielen mehrere Faktoren, darunter genetische Prädispositionen, hormonelle Einflüsse und potenziell auch infektiöse Erreger, eine entscheidende Rolle.

Genetische Veränderungen und die Rolle von Onkogenen

Aktuelle Studien gehen davon aus, dass es vier bis sechs solcher "hits" bedarf, um ein Prostatakarzinom zu initiieren. Bei jedem dieser Ereignisse werden Onkogene – also Gene, die unter bestimmten Bedingungen das Zellwachstum fördern – aktiviert, oder Tumor-Suppressorgene – Gene, die das Zellwachstum kontrollieren – inaktiviert. Die Reihenfolge dieser genetischen Schäden scheint nicht entscheidend zu sein, vielmehr ist es die Akkumulation dieser Mutationen, die zur malignen Entartung führt.

Bei der Entstehung des Prostatakarzinoms wird angenommen, dass eine Vielzahl an Onkogenen und Tumor-Suppressorgenen beteiligt ist. Diese Gene und ihre kodierten Proteine sind essenziell für das Zellwachstum und die Proliferation und werden zunehmend auch in der Diagnostik und Therapie eine größere Rolle spielen. Zu den häufig betroffenen Genen zählen PTEN, TP53 und Gene des Androgenrezeptor-Signalwegs, die bei der Regulation des Zellwachstums und der Differenzierung eine entscheidende Rolle spielen.

Multifaktorielle Genese

Die Pathogenese des Prostatakarzinoms ist multifaktoriell. Hormonelle Einflüsse, insbesondere Androgene, spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Progression des Karzinoms. Androgene binden an spezifische Rezeptoren in den Prostatazellen und fördern deren Wachstum. Zusätzlich zu hormonellen Faktoren gibt es Hinweise, dass auch genetische Prädispositionen, Wachstumsfaktoren und entzündliche Prozesse an der Krankheitsentstehung beteiligt sind.

Eine zunehmende Zahl von Studien weist auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Infektionen mit DNA-Tumorviren und der Entstehung des Prostatakarzinoms hin. Insbesondere humane Papillomaviren (HPV) wurden als potenzielle Auslöser in mehreren Untersuchungen identifiziert. Australische Wissenschaftler kamen in einer Metaanalyse zu dem Schluss, dass eine kausale Verbindung zwischen HPV-Infektionen und Prostatakarzinomen wahrscheinlich ist [17]. Diese Viren können durch Integration ihrer DNA in das Genom der Wirtszellen das Zellwachstum stimulieren und so zu unkontrollierter Zellteilung und Tumorbildung führen. Dies ist ein Mechanismus, der auch bei anderen Tumorarten, wie dem Zervixkarzinom, beobachtet wird.

Prostatische intraepitheliale Neoplasien (PIN) als Vorläuferläsionen

Ein wichtiger Schritt in der Pathogenese des Prostatakarzinoms ist die Entwicklung sogenannter prostatischer intraepithelialer Neoplasien (PIN). Dies sind Vorläuferläsionen, bei denen es zu einer Proliferation von epithelialen Zellen in den Drüsengängen der Prostata kommt. Obwohl nicht alle dieser Läsionen in invasive Karzinome übergehen, sind sie genetisch instabil und treten häufig multifokal auf. Die Anwesenheit von PINs wird als ein Risikofaktor für die spätere Entwicklung eines invasiven Prostatakarzinoms angesehen, insbesondere bei älteren Männern.

Alter und Prävalenz

Die Prävalenz des Prostatakarzinoms nimmt mit dem Alter signifikant zu. Dies wird durch zahlreiche Studien bestätigt, die auf systematischen Autopsien basieren. Bereits bei unter 30-jährigen Männern liegt die Prävalenz für sogenannte "incidental carcinomas" – Karzinome, die zufällig bei Autopsien entdeckt werden – bei etwa 5 %. Im Alter von 60 bis 69 Jahren ist bereits jeder dritte Mann betroffen, und bei Männern über 70 Jahren steigt die Prävalenz auf bis zu 59 % an [10]. Diese hohe Prävalenz im höheren Lebensalter deutet darauf hin, dass das Prostatakarzinom in vielen Fällen eine langsam wachsende Erkrankung ist, die möglicherweise über Jahrzehnte asymptomatisch bleibt.

Zusammenfassung

Die Entstehung des Prostatakarzinoms ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels genetischer, hormoneller und potenziell infektiöser Faktoren. Mehrstufige genetische Veränderungen in Onkogenen und Tumor-Suppressorgenen treiben das Fortschreiten der Erkrankung voran, während hormonelle Einflüsse, insbesondere Androgene, das Wachstum der Tumorzellen fördern. Vorläuferläsionen wie die prostatische intraepitheliale Neoplasie spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese, und das Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, steigt mit dem Alter deutlich an. Die genaue Identifizierung der beteiligten Gene und Mechanismen wird in Zukunft wesentliche Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms ermöglichen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung 
  • Eine positive Familienanamnese (mindestens ein erstgradig betroffener Verwandter) haben 20 % aller Prostatakarzinompatienten:
    • Ein Mann, dessen Vater oder Bruder Prostatakrebs haben, hat ein 1,7-fach höheres Risiko als die übrige männliche Bevölkerung; z. B. die Hochrisiko-Keimbahnmutation (G84E) für das Prostatakarzinom im HOXB13-Gen.
  • Das Risiko für Prostatakarzinom ist auch bei Vorstufen in der direkten Verwandtschaft ähnlich erhöht. Dieses gilt für eine atypische mikroazinäre Proliferation oder eine prosta­tische intraepitheliale Neoplasie [18].
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: DAB2IP, ESR2, FUNDC2P2, SOD2, VDR
        
      • SNP: rs2107301 im Gen VDR
        • Allel-Konstellation: TT (2,5-fach)
      • SNP: rs4880 im Gen SOD2
        • Allel-Konstellation: TT (2,3-fach für aggressives Prostatakarzinom bei hoher Eisenzufuhr)
      • SNP: rs1447295 im Gen FUNDC2P2
        • Allel-Konstellation: AC (1,4-fach)
        • Allel-Konstellation: AA (1,7-fach)
      • SNP: rs6983267 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: GT (1,3-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (1,6-fach)
      • SNP: rs16901979 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AC (1,5-fach)
        • Allel-Konstellation: AA (1,5-fach)
      • SNP: rs1571801 im Gen DAB2IP
        • Allel-Konstellation: AC (1,36-fach)
        • Allel-Konstellation: AA (1,36-fach)
      • SNP: rs2987983 im Gen ESR2
        • Allel-Konstellation: CT (1,2-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (1,2-fach)
    • Bei jedem 14. Patienten lässt sich eine Loss-of-Function-Mutation in einem von vier DNA-Reparaturgenen nachweisen [5]
• Ethnische Herkunft – Es existieren erhebliche Unterschiede in der Inzidenz des Prostatakarzinoms zwischen den Rassen. Die höchste Inzidenz (Häufigkeit von Neuerkrankungen) weltweit für ein Prostatakarzinom haben in Atlanta lebende Schwarze (91,2/100 000/Jahr), die niedrigste Chinesen in Shanghai (1,3/100 000/Jahr).
  Schwarze in Afrika haben eine geringere Inzidenz, wobei dies auch durch eine insgesamt niedrigere Lebenserwartung und schlechtere Diagnosemöglichkeiten bedingt sein kann. Es scheint also eine rassenspezifische, genetische Prädisposition für das Prostatakarzinom zu geben.
• Frühe Pubertät (pubertäre Ereignismuster (PEP) wie: Einsetzen des Bartwuchses, Alter beim Erreichen der maximalen Körpergröße und Auftreten von Akne) versus Männer mit späten PEP (Erreichen der maximalen Körpergröße mit etwa 23 Jahren, keine Akne in der Vorgeschichte) hatten Letztere ein reduziertes Prostatakarzinomrisiko [27].
  Einschränkung: mexikanische Population
• Lebensalter – mit zunehmendem Alter (ab 50 Jahre) steigt das individuelle Risiko an. Über 80 Prozent aller Männer, bei denen ein Prostatakarzinom diagnostiziert wird, sind älter als 60 Jahre [wichtigster Risikofaktor!]
• Berufe – Schweißer, Batterie-Hersteller; beruflicher Umgang mit Gummi, Schwermetallen (z. B. Cadmium)
• Sozioökonomische Faktoren – hoher sozioökonomischer Status
• Geographische Faktoren – Mit zunehmender Entfernung vom Äquator konnte ein Anstieg der Prostatakarzinom-Inzidenz beobachtet werden. Zudem ist die Inzidenz in Nordeuropa und nördlichen Staaten der USA höher als in südlicheren Gegenden. Daher wurde der Sonnenexposition und dem Vitamin D (1,25 Dihydro-Cholecalciferol) protektive Eigenschaften im Hinblick auf das Prostatakarzinom zugesprochen.

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Studien zeigen eine Assoziation zwischen dem Verzehr größerer Mengen an rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege und dem vermehrten Auftreten von Prostatakarzinomen (Prostatakrebs) sowie der Gesamttumormortalität (krebsbedingte Sterblichkeit) [20-22]. 
    Rotes Fleisch wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "wahrscheinlich karzinogen für den Menschen", das heißt als krebserregend, eingestuft. Fleisch- und Wurstwaren werden als sogenanntes „definitives Gruppe 1-Karzinogen“ eingestuft und sind damit vergleichbar (qualitativ, aber nicht quantitativ) mit der kanzerogenen (krebserregenden) Wirkung des Tabakrauchens. Zu den Fleischwaren zählen Produkte, deren Fleischbestandteil durch Verarbeitungsverfahren wie Salzen, Pökeln, Räuchern oder Fermentieren haltbar gemacht bzw. im Geschmack verbessert wurde: Würstchen, Wurstwaren, Schinken, Corned beef, Dörrfleisch, luftgetrocknetes Rindfleisch, Fleischkonserven [12].
  • zu geringer Obst- und Gemüseverzehr
  • frittierte Tiefkühlkost (wg. Zusammenhang zwischen Frittieren und Karzinogenese: Bildung von Acrylamid (Gruppe-2A-Karzinogen), heterozyklischen Aminen, Aldehyden und Acrolein), einmal wöchentlich [4]
  • fettreiche Ernährung
  • hoher Anteil an raffinierten Kohlenhydraten (Zucker, Weißmehl, Reis, Nudeln, mit Zucker gesüßte Lebensmittel) [3]
  • zu geringe Ballaststoffzufuhr [9]
  • Nach 22 Uhr zu Abendessen oder kurz vor dem Zubettgehen (Risikozunahme um 26 %) versus vor 21 Uhr zu Abendessen oder mindestens 2 Stunden vor dem Zubettgehen die letzte Mahlzeit zu sich nehmen [15]
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittel
  • Alkohol – pro Drink (12 g Alkohol) am Tag ein um ca. 10 % erhöhtes Prostatakrebsrisiko; geringer Konsum von bis zu drei Drinks pro Woche geringste Tumorrate; kompletter Verzicht führte zu einer um 27 % erhöhten Erkrankungsrate [13]
  • Tabak (Rauchen)
• Psycho-soziale Situation
  • Schichtarbeit/Nachtarbeit, insbesondere der Wechsel von Früh-, Spät- und Nachtschichten – gemäß der Einschätzung der International Agency for Research on Cancer (IARC) gilt die Schichtarbeit als "wahrscheinlich kanzerogen" (Gruppe-2A-Karzinogen) [16]
    
• Geschlechtsverhalten:
  • Früher erster Geschlechtsverkehr (OR: 1,68, wenn dieser vor dem 17. Lebensjahr lag statt nach dem 22. Lebensjahr) [14]
  • Promiskuität (sexueller Kontakte mit relativ häufig wechselnden verschiedenen Partnern): > 7 Geschlechtspartner 2-faches Risiko (OR: 2,00) [14]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) [1, 14]; wird kontrovers diskutiert: In einer kanadischen Studie mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom mit einer Zufallsstichprobe von gleichaltrigen gesunden Männern wurde folgendes Ergebnis festgestellt [11]:
  • BMI 25,0-29,9: geringeres Risiko für Prostatakarzinome (Odds-Ratio, OR = 0,87) – sowohl für niedriggradige (Gleason-Score ≤ 6, OR = 0,83) als auch für hochgradige (OR = 0,89
  • BMI ≥ 30: geringeres Risiko für Prostatakarzinome (Odds-Ratio, OR = 0,72) –  0,71 (niedriggradige Prostatakarzinome) und 0,73 (hochgradige Prostatakarzinome)
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; Taillenumfang ≥ 102 cm ist mit einer erhöhten Rate von Prostatakrebs (OR = 1,23), insbesondere in fortgeschrittenen Stadien (OR = 1,47) verbunden [11]
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern.
  

Krankheitsbedingte Ursachen

• Chronische Prostatitis (Prostataentzündung) [23]
• Chronisch-entzündliche Darm­er­krank­ungen (CED; Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
• Diabetes mellitus Typ 2
• Geschlechtskrankheiten (Sexuell übertragbare Infektionen, STI)
  • Gonorrhoe (Tripper; Geschlechtskrankheit) – erhöhte Prostatakarzinomrate nach sexuell übertragbaren Infektionen (sexual transmitted infection, STI) im Allgemeinen und 20 % mehr Prostatakarzinome nach Gonorrhoe [6]
  • Syphilis [25]
• Insomnie [26] – Ein- und Durchschlafstörungen
• Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen.
• Sexuelle Funktionsstörung/sexuelle Dysfunktion – Im Vergleich zu Kontrol­len ohne sexuelle Funktionsstörung hatten Männer mit einer sexuellen Dysfunktion ein um das 1,62-Fache höheres Risiko für ein Prostatakarzinom (OR 1,62 [95-%-KI 1,77-2,23]; p=0,003); auch die PSA-Werte waren höher, nicht aber das Prostatavolumen [24].
• Zweittumorrisiko ist erhöht nach Chemotherapie wg.:
  
  • chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) – 3,5-mal höheres Risiko für Blasen- und ein doppelt so hohes Risiko für Prostatakrebs

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Erhöhter Testosteronspiegel (wird kontrovers beurteilt!) 
• Hypercalcämie (Calciumüberschuss) [2]
• Lipoprotein A (Lp(a))↑ (Daten auf Grundlage einer multivariablen Mendelschen Randomisierung) [19]

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen) 

• Arsen
• Beruflicher Umgang mit Gummi, Schwermetallen (z. B. Cadmium)
• Es gibt Hinweise darauf, dass auch die 51Cr-, 59Fe-, 60Co- und 65Zn-Exposition das Prostatakarzinom auslösen kann
• Pestizide – Wissenschaftler in den USA haben 22 landwirtschaftlich genutzte Pestizide identifiziert, die mit der Inzidenz von Prostatakarzinom in Verbindung stehen, vier davon auch mit der prostatakrebsbedingten Mortalität (Sterberate) [28].
• Polychlorierte Biphenyle (PCB)
  Hinweis: Polychlorierte Biphenyle gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
  

Medikamente

• NSAID (Nicht-steroidale Entzündungshemmer) – es besteht eine positive Korrelation zwischen der Einnahme von NSAIDs und der Entstehung von Prostatakarzinomen; jedoch für Acetylsalicylsäure (ASS) besteht eine inverse Korrelation, d. h. Reduktion des Prostatakarzinomrisikos [8]
• Zweittumorrisiko ist erhöht nach Chemotherapie wg. chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) – doppelt so hohes Risiko für Prostatakarzinom

Weiteres

• Alopecia androgenetica – Auftreten im Alter vom 45 Jahre geht mit einer erhöhten Rate von aggressiven Prostatakarzinom (Gleason-Score 7 oder höher, Stadium III oder höher und/oder Todesfälle) einher; für die Gesamtzahl der Prostatakarzinome besteht keine Assoziation mit der Alopecia androgenetica [7]

Literatur

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2. Skinner HG, Schwartz GG: Serum calcium and incident and fatal prostate cancer in the National Health and Nutrition Examination Survey Cancer. Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Sep;17(9):2302-5
3. Drake I, Sonestedt E, Gullberg B, Ahlgren G, Bjartell A, Wallström P, Wirfält E: Dietary intakes of carbohydrates in relation to prostate cancer risk: a prospective study in the Malmo Diet and Cancer cohort. Am J Clin Nutr. 2012 Dec;96(6):1409-18. doi: 10.3945/ajcn.112.039438. Epub 2012 Nov 7.
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6. Caini S et al.: Sexually transmitted infections and prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiology 2014; 38:329-338.
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