Lungenembolie – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Auflösung des Thrombus (Thrombolyse/Auflösen des Thrombus).
  
• Sekundärprophylaxe (Maßnahmen, die das weitere Fortschreiten einer bereits aufgetretenen Erkrankung verhindern sollen; s. u.).

Therapieempfehlungen

• Bei LE-Verdacht zunächst Abklärung, ob eine hämodynamisch stabile Situation vorliegt oder ob es sich um einen hämodynamisch instabilen Patienten (Patienten mit Atem-Kreislauf-Stillstand (Reanimation), Schock oder anhaltender Hypotension) handelt.
• 2019 ESC Guidelines: Die Antikoagulationsbehandlung sollte bereits bei Verdacht auf Lungenembolie erfolgen, wenn eine mittlere oder hohe klinische Wahrscheinlichkeit besteht, ohne dass das Ergebnis der bildgebenden Diagnostik abzuwarten ist.
• Intravenöse Thrombolyse als Notfallmaßnahme bei hämodynamischer Verschlechterung (Klasse-1-Empfehlung), mit unterschiedlichen Wirkstoffgruppen in Abhängigkeit vom Mortalitätsrisiko (Sterblichkeitsrisiko).
  Die aktuelle Leitlinie der DGK (Deutschen Gesellschaft für Kardiologie) unterscheidet dabei zwischen hohem und nicht-hohem Risiko, je nachdem, ob der Patient hämodynamisch ("Blutfluss in den Gefäßen“) instabil oder stabil ist.
  
  • Bei hohem Mortalitätsrisiko besteht eine eindeutige Indikation für den Einsatz thrombolytischer Medikamente (rt-PA: rekombinanter tissue type plasminogen activator; Alteplase) zusätzlich zur Heparintherapie (unfraktioniertes Heparin, UFH).
  • Bei intermediären Risiko wird der Nutzen einer Lyse ("Auflösen des Thrombus" als fraglich bezeichnet; Behandlung mit unfraktioniertem Heparin (UFH) bzw. synthetischen Heparin-Analogon
  • Bei niedrigem Risiko; Behandlung mit: niedermolekularem Heparin (NMH) (Kann-Entscheidung) [4]; engmaschige Überwachung erforderlich
  • Junge Patienten profitieren offensichtlich von einer Thrombolyse, dagegen haben ältere Patienten ein dreifach hohes Blutungsrisiko [2].
• Zusätzlich erhalten die Patienten Sauerstoff und eine adäquate Schmerztherapie.
• Je nach Schweregrad der Lungenembolie lassen sich folgende risikoadaptierte Therapieschemata unterscheiden [mod. nach 5, 10]:
  • Hohes Risiko
    • Antikoagulation: UFH (/NMH)
    • systemische Thrombolyse (Auflösung eines Thrombus mithilfe von Medikamente) oder chirurgische Embolektomie (operative Entfernung eines Embolus)
  • Intermediär-hohes Risiko (Biomarker (hsTnT ≥ 14 pg/ml oder NT-proBNP ≥ 600 pg/ml) oder Evaluation RV-Dysfunktion (Fehlfunktion des rechten Vorhofs; TTE oder CTPA) [beides positiv]
    • Antikoagulation: NMH/Fonda (/NOAK)
    • Stationäre Aufnahme (IMC/ICU für mindestens 48 Stunden; meist 2 bis 3 Tage), bei hämodynamischer Instabilität → reperfundierende Therapie
  • Intermediär-niedriges Risiko (Biomarker (hsTnT ≥ 14 pg/ml oder NT-proBNP ≥ 600 pg/ml) oder Evaluation RV-Dysfunktion (Fehlfunktion des rechten Vorhofs;TTE oder CTPA) [eines oder keines positiv]
    
    • Antikoagulation: NMH/Fonda (/NOAK)
    • Stationäre Aufnahme (Normalstation
  • Niedriges Risiko
    
    • Antikoagulation: NMH/Fonda (/NOAK)
    • Frühe Entlassung /ambulante Behandlung (internationale Leitlinien empfehlen ambulant weiter zu betreuen, wenn ein niedriges Komplikationsrisiko vorliegt)
• Sekundärprophylaxe/Sekundärprävention: s. u. 
• Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE): s. u. "Lungenembolie/Prävention"

Legende

• Laborparameter: hsTnT (hochsensitives Troponin T); NT-proBNP (N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid)
• Medizingerätediagnostik: TTE (transthorakale Echokardiographie); CTPA (Computertomographie mit Pulmonalisangiographie)
• Antikoagulantien (Gerinnungshemmer): UFH (unfraktioniertes Heparin); NMH (niedermolekulares Heparin); Fonda (Fondaparinux); NOAK (Nicht-Vitamin-K-abhängiges (neues) orales Antikoagulanz)
• IMC (intermediate care unit); ICU (intensive care unit)

Cave (Achtung)! Nach dreimonatiger Antikoagulation (Gerinnungshemmung) und Auftreten einer Dyspnoe (Atemnot) denken an: chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie/Lungenhochdruck (CTEPH; siehe dazu unter "Folgeerkrankungen") [5]

Therapie der venösen Thromboembolie (VTE) – Phasenübersicht 

Anmerkungen

• Sekundärprävention: Erfolgt nach der initialen Phase.
• Verlängerte Antikoagulation: Indiziert bei erhöhtem Rezidivrisiko, abhängig vom individuellen Blutungsrisiko.

Weitere Hinweise

• Statine reduzieren das Risiko für eine erneute venösen Thromboembolie um 27 %  (95 %-KI [Konfidenzintervall] 21–32 %) [8]; relative Risikoreduktion für
  • arterielle Lungenembolien 25 % (95 %-KI 4-42 %)
  • tiefe Beinvenenthrombosen 34 % (95 %-KI 29-40 %)

Wirkstoffe (Hauptindikation) der Basistherapie der akuten Lungenembolie

Thrombolytika

• Wirkweise Thrombolytika: Plasminogen-Aktivator
• Eine Lysetherapie ist in den ersten 48 Stunden nach Ereignisbeginn am wirksamsten.
  Hinweis: Falls ein zunächst stabiler Patient instabil werden sollte, ist eine Thrombolyse bis zu 14 Tage nach Symptombeginn möglich.
• Indikationen: Einsatz bei intermediärem oder hohem Sterblichkeitsrisiko erwägen
• Nebenwirkungen: Blutungen, Embolien, gastrointestinal (Übelkeit, Erbrechen), Hypotonie, Fieber, intrazerebrale Blutungen (ca. 3 %)

Absolute Kontraindikationen (Gegenanzeigen) für eine systemische Thrombolyse:

• Z.n. (Zustand nach) hämorrhagischem Insult (Hirnblutung)/Insult (Schlaganfall) unklarer Genese
• Z.n. ischämischem Insult in den letzten 6 Monaten
• Z.n. Schädel-Hirn-Trauma in den letzten 3 Monaten 
  
• Z.n. großem Trauma/Operation in den letzten 3 Wochen
• Z.n. gastrointestinaler Blutung (Magen-Darm-Blutung) im letzten Monat
• Z. n. Intrakraniellen Tumor oder intrakraniellen Aneurysma
• Nicht-komprimierbare Punktionsstellen
• Blutungsneigung
• Aortendissektion (Synonym: Aneurysma dissecans aortae) – akute Aufspaltung (Dissektion) der Wandschichten der Aorta (Hauptschlagader), mit einem Einriss der inneren Schicht der Gefäßwand (Intima) und einer Einblutung zwischen der Intima und der Muskelschicht der Gefäßwand (äußere Media), im Sinne eines Aneurysma dissecans (krankhafte Ausweitung der Schlagader)
• Große Operationen in den letzten vier Wochen
• Hirn- oder rückenmarksnahe Operationen in letzten zwei Monaten

Die absoluten KI müssen bei der lebensbedrohenden Lungenembolie relativiert werden. Es verbleiben dann die aktive innere Blutung sowie die vor kurzem ereignete spontane intrazerebrale Blutung (ICB; Hirnblutung).

Relative Kontraindikationen für eine Thrombolyse:

• Z.n. TIA (Transitorische ischämische Attacke/Durchblutungsstörung des Gehirns, welche neurologische Ausfallserscheinungen hervorruft, die sich innerhalb von 24 Stunden vollständig zurückbilden) in den letzten 6 Monaten
• Orale Antikoagulation (OAK; Hemmung der Blutgerinnung
  
• Schwangerschaft bis 1 Woche post partum (nach der Entbindung)
  
• Z.n. traumatischer kardiopulmonaler Reanimation (Wiederbelebung)
  
• Refraktäre arterielle Hypertonie (Blutdruck, der auch bei Gabe von ≥ 3 Antihypertensiva/blutdrucksenkende Medikament in ausreichender Dosierung einschließlich eines Diuretikums/entwässerndes Medikament nicht kontrolliert)
  
• Fortgeschrittene Lebererkrankung
• Bakterielle Endokarditis (Herzinnenhautentzündung)
  
• Aktives peptisches Ulkus (Geschwür, das durch den Angriff der Magensäure auf die z. B. durch eine Helicobacter-pylori-Infektion vorgeschädigte Magenschleimhaut entsteht)

Eine Lysetherapie ist in den ersten 48 Stunden nach Ereignisbeginn am wirksamsten.
Hinweis: Falls ein zunächst stabiler Patient instabil werden sollte, ist eine Thrombolyse bis zu 14 Tage nach Symptombeginn möglich.

Darstellung der weiteren initialen Therapien wie beispielsweise Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (NMH), Heparin-Analoga (Pentasaccharide) erfolgt ausschließlich in der Arztversion.

Hinweis: Zur Prophylaxe schwangerschaftsbedingter Thromboembolien genügt fix und niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin (NMH).

Langzeitkoagulation

Therapieziel

Sekundärprophylaxe.

Therapieempfehlungen

Antikoagulation mit:

• Neue orale Antikoagulantien (NOAK/NOAC; direkte orale Antikoagulantien, DOAK): Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban (ESC-Leitlinie: Klasse-1-Empfehlung) bzw. Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon) alternativ.
  Beachte: Gemäß Empfehlung der Leitlinie der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) ist ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) bei niedrigem bis intermediärem Risiko den Vitamin-K-Antagonisten vorzuziehen [s. u. Leitlinien].
• Siehe auch Hinweis unten zur Thromboembolie-Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (nicht so wirksam wie die Antikoagulation, aber immer noch deutlich besser als keine Prophylaxe [3])

Beachte: Kontraindikationen für NOAK (ESC-Leitlinie: Klasse-III-Empfehlung): schwere Niereninsuffizienz (Nierenschwäche), Schwangerschaft und Stillzeit; Patienten mit Antiphospholid-Syndrom

Dauer der oralen Antikoagulation

Beachte: Eine routinemäßige klinische Evaluation 3-6 Monate nach akuter Lungenembolie wird empfohlen (ESC-Guidelines: Empfehlungsgrad I).

Kriterien "Pro/Contra" für eine verlängerte Erhaltungstherapie mit Antikoagulantien

Legende

• ^az. B. Antiphospholipid-Syndrom (APS; Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom)
• ^bz. B. heterozygote Faktor-V-Leiden oder heterozygote Prothrombin-Mutation (Faktor-II-Mutation)

Aktuelle Empfehlungen der ESC lauten:

Beachte: Falls eine orale Antikoagulation bei Patienten mit akuter Lungenembolie indiziert ist – und soweit keine Kontraindikation gegen ein NOAK vorliegen – sollte das NOAK und nicht ein Vitamin-K-Antagonist zum Einsatz kommen (Leitlinien: ESC Guidelines: Empfehlungsgrad 1).
Kontraindikationen (Gegenanzeigen) für die NOAK sind Lupusantikoagulanssyndrom, schwerer Niereninsuffizienz (Nierenschwäche), Schwangerschaft und Laktation (Stillphase).

*Antiphospholipidsyndrom (APS): Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) sind Vitamin-K-Antagonisten (VKA) beim APS signifikant unterlegen und sollten nicht verordnet werden: in der Sekundärprophylaxe wurde ein dreifach erhöhtes allgemeines Thromboembolierisiko unter DOAK im Vergleich zu VKA nachgewisen [12].

Weitere Hinweise

• Die WARFASA-Studie und eine weitere Studie [1] belegen, dass auch Acetylsalicylsäure (ASS) eine relevante Wirkung bei der Prävention von venösen Thromboembolien-Rezidiven hat (Risikoreduktion der Ereignisrate um ca. 33 % versus 90 % bei der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten, VKA); Die Gabe von ASS nach Absetzen der oralen Antikoagulation ist eine Option bei Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren.
• Bei Hochrisikopatienten mit Lungenembolie scheint es sinnvoll zu sein, die Antikoagulation über ein halbes Jahr um 18 Monate fortzusetzen. In einer placebokontrollierten Studie, in dem der orale Vitamin-K-Antagonist Warfarin verwendet wurde, traten rezidivierende symptomatische venöse Thromboembolien in 78 % der Fälle weniger auf [7].
• NOAK/direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)
  • Bachte: Für Dabigatran und Edoxaban ist eine vorausgehende Therapie mit niedermolekularen Heparinen vorgesehen. 
    Apixaban und Rivaroxaban können ohne vorherige Gabe eines niedermolekularen Heparins eingesetzt werden. Apixaban und Rivaroxaban können ohne vorherige Gabe eines niedermolekularen Heparins eingesetzt werden.
  • Therapieempfehlungen zu DOAK bei Adipositas [9]:
    • Körpergewicht ≤ 120 kg oder einem BMI ≤ 40 kg /m² keine Dosisanpassungen
    • BMI > 40 kg /m2 oder Körpergewicht > 120 kg sollten VKA (s. o.) zum Einsatz kommen oder Tal- und Peakspiegelmessungen der DOAK vorgenommen werden 
      • Falls Spiegelmessungen in die zu erwartenden Bereiche fallen, kann die jeweilige Dosierung belassen werden.
      • Falls die Spiegelmessungen unterhalb der zu erwartenden Bereiche liegen, sollte eher ein VKA eingesetzt werden.
• Wird nach einem thromboembolischen ersten venösen Ereignis die Antikoagulantientherapie beendet, besteht ein erhöhtes Rezidivrisiko.
• Rivaroxaban kann zur Einblutung in den Glaskörper der Augen führen, was nicht unbedingt ein Absetzen des Medikaments erforderlich macht [6].

Beachte: Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom sollten nicht mit direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) behandelt werden [11].

Pharmakologische Eigenschaften NOAK/direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)

Weitere Hinweise

• Wird nach einem thromboembolischen ersten venösen Ereignis die Antikoagulantientherapie beendet, besteht ein erhöhtes Rezidivrisiko.
• Die WARFASA-Studie und eine weitere Studie [1] belegen, dass auch Acetylsalicylsäure (ASS) eine relevante Wirkung bei der Prävention von venösen Thromboembolien-Rezidiven hat (Risikoreduktion der Ereignisrate um ca. 33 % versus 90 % bei der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten, VKA); Die Gabe von ASS nach Absetzen der oralen Antikoagulation ist eine Option bei Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren.
• Therapieempfehlungen zu DOAK bei Adipositas [9]:
  • Körpergewicht ≤ 120 kg oder einem BMI ≤ 40 kg /m² keine Dosisanpassungen
  • BMI > 40 kg /m² oder Körpergewicht > 120 kg sollten VKA (s. o.) zum Einsatz kommen oder Tal- und Peakspiegelmessungen der DOAK vorgenommen werden 
    • Falls Spiegelmessungen in die zu erwartenden Bereiche fallen, kann die jeweilige Dosierung belassen werden.
    • Falls die Spiegelmessungen unterhalb der zu erwartenden Bereiche liegen, sollte eher ein VKA eingesetzt werden.

Lungenembolie bei Krebs

• Das Chemotherapie-assoziierte Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) lässt sich mit dem Khorana-Score anhand von klinischen und Laborparametern abschätzen. 
  Drei Risikostufen werden unterschieden: Score von 0: niedriges Risiko, Score von 1-2: mittleres Risiko, Score ≥ 3: hohes Risiko.
• Die Therapie bei tumorassoziierten VTE (cancer-associated thromboembolism, CAT) kann mit NMH, NMH mit anschließender Gabe von Edoxaban oder primär beginnend mit Apixaban oder Rivaroxaban.
• Orales Edoxaban oder Rivaroxaban als Alternative zu niedermolekularen Heparinen (LMWH, „low-molecular-weight heparin“) [Leitlinien: ESC Guidelines]

Literatur

1. Becattini C, Agnelli G, Schnenone A et al.: Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. NJEM 2012; 366:1959-67
2. Chatterjee S et al.: Thrombolysis for Pulmonary Embolism and Risk of All-Cause Mortality, Major Bleeding, and Intracranial Hemorrhage.JAMA 2014; 311(23): 2414-2421; doi: 10.1001/jama.2014.5990
3. Simes J, Becattini C, Agnelli G et al.: Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism. The INSPIRE collaboration.Circulation 2014, online 25. August 2014
4. Meyer et al.: Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. NEJM 2014; 370: 1402-11; Internisten-Update 2014, München, 28-29.11.2014
5. Konstantinides S et al.: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal 2014; 35: 3033–3080. doi: 10.1093/eurheartj/ehu283
6. Jun JH et al.: Association of Rivaroxaban Anticoagulation and Spontaneous Vitreous Hemorrhage. JAMA Ophthalmol. Published online June 25, 2015. doi:10.1001/jamaophthalmol.2015.2069
7. Couturaud F et al.: Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism: The PADIS-PE. JAMA 2015;314(1):31-40; doi:10.1001/jama.2015.7046
8. Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K: Statins and secondary prevention of venous thrombolism: pooled analysis of published obervational cohort studies. EHJaerrtu 2017 May 21;38(20):1608-1612. doi: 10.1093/eurheartj/ehx107.
9. Martin K et al.: Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Jun;14(6):1308-13. doi: 10.1111/jth.13323. Epub 2016 Apr 27.
10. Lankeit M, Hobohm L, Konstantinides S: Akute Lungenembolie—Update 2018. Kardio up 2018;14:67-81
11. Rote-Hand-Brief zu Eliquis®, Pradaxa®, Lixiana®/Roteas® und Xarelto®: Die Anwendung bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom wird nicht empfohlen. BfArM 23.05.2019
12. Adelhelm JBH et al.: Therapy with direct oral anticoagulants for secondary prevention of thromboembolic events in the antiphospholipid syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomised trials Lupus Science & Medicine 2023;10:e001018. doi: 10.1136/lupus-2023-001018

Leitlinien

1. Pocket-Leitlinie: Management der akuten Lungenembolie. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung (DGK). 2014
2. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G et al.: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014;35:3033-3080
3. S3-Leitlinie: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE). (AWMF-Registernummer: 003-001), Oktober 2015 Langfassung
4. Martin K et al.: Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Jun;14(6):1308-13. doi: 10.1111/jth.13323.
5. NCCN Guidelines: Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 2.2018
6. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonaryembolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) – The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J 2020;41,4:543-603, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405
7. S3-Leitlinie: Sauerstoff in der Akuttherapie beim Erwachsenen. (AWMF-Registernummer: 020 - 021), Juni 2021 Langfassung
8. S2k-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie. (AWMF-Registernummer: 065-002), Februar 2023 Kurzfassung Langfassung