COVID-19 – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Beschreibung des Erregers

Die Erkrankung wird durch das SARS-CoV-2-Virus verursacht, auch bekannt als das neuartige Coronavirus (2019-nCoV). Es gehört zur Linie B der Beta-Coronaviren und ist ein behülltes (+)ssRNA-Virus (einzelsträngiges RNA-Virus). Das natürliche Reservoir für SARS-CoV-2 sind wahrscheinlich Fledertiere (Flughunde), während der Zwischenwirt bisher nicht zweifelsfrei identifiziert wurde.

Infektion der Zellen und Eintrittsmechanismen

Um eine Zelle infizieren zu können, benötigt SARS-CoV-2 den ACE2-Rezeptor (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) und eine Protease wie TMPRSS2 oder CTSL (Cathepsin L). Die ersten Zielzellen des Virus sind höchstwahrscheinlich die schleimproduzierenden Becherzellen und Flimmerzellen in der Nasenhöhle [7]. SARS-CoV-2 nutzt denselben zellulären Rezeptor wie das SARS-Virus (SARS-CoV-1), um in die Zielzellen einzudringen [1].

Tropismus und Vermehrung

Das ACE2-Enzym, das als Eintrittsrezeptor dient, wird besonders in Herz und Lunge stark exprimiert, aber auch in den Nieren, im Endothel (Gefäßinnenwände) und im Gastrointestinaltrakt. Die ACE2-Expression in der Nasenschleimhaut nimmt mit dem Alter zu und ist bei unter Zehnjährigen am geringsten. Dies könnte ein Grund für das seltenere Auftreten von COVID-19 bei sehr jungen Menschen sein [12]. Die Myokardzellen (Herzmuskelzellen) steigern im Alter die Expression der Proteine ACE2 und TMPRSS2, über die das Coronavirus SARS-CoV-2 in die Zellen gelangt [14].

Beeinflussende Faktoren

Ein weiterer Faktor, der den Eintritt von SARS-CoV-2 erleichtern könnte, ist Neuropilin-1 (NRP1). Dieses Molekül findet sich in den Schleimhäuten der Atemwege und könnte in Zusammenarbeit mit ACE2 die Virusinfektion erleichtern [18]. Besonders reich an den viralen Eintrittsproteinen (ACE2 und TMPRSS2) sind ältere Menschen, Raucher und Männer, was zu einem höheren Risiko schwerer Verläufe führen kann [20].

Schädigung von Geweben und Organen

SARS-CoV-2 führt in der Lunge zu einer atypischen Pneumonie (Lungenentzündung), die als COVID-19 bekannt ist. Dabei schädigt das Virus nicht nur die Alveolen (Lungenbläschen), sondern auch die Endothelzellen (Zellen der inneren Blutgefäßwände), was eine Thrombosierung in den kleinen Blutgefäßen auslöst. Es konnte zudem eine intussuszeptive Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße durch Gefäßteilung) nachgewiesen werden [11].

Immunantwort und Thrombosebildung

Die schweren Verläufe von COVID-19 werden wahrscheinlich durch eine überschießende Immunantwort verursacht, die zu einer Immunthrombose führt. Neutrophile Granulozyten (eine Art von weißen Blutkörperchen) setzen sogenannte „Neutrophil Extracellular Traps“ (NETs) frei, die eigentlich Viren abfangen sollen, aber stattdessen eine Thrombose begünstigen können [13].

Beeinflussung des Immunsystems

SARS-CoV-2 erhöht die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) im Lungenepithel, was zu einer Reduktion der T- und B-Zellen führt, die normalerweise für die Abwehr des Virus benötigt werden [24]. T-Zellen zerstören virusinfizierte Zellen direkt, während B-Zellen Virus-neutralisierende Antikörper produzieren.

Fettgewebe als Virus-Reservoir

Das Virus scheint zudem das Fettgewebe zu infizieren, wo es eine relativ geringe Immunabwehr vorfindet. Adipozyten (Fettzellen) können zu einem Reservoir für SARS-CoV-2 werden, und die Infektion des Fettgewebes führt zur Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine, die systemische Entzündungen verstärken [25].

Zusammenfassung

Die Pathogenese von SARS-CoV-2 ist komplex und umfasst mehrere Mechanismen, die von der Bindung an den ACE2-Rezeptor und die Vermehrung in Zellen der Atemwege über systemische Entzündungsreaktionen bis zu Immunthrombosen und Organschäden reichen. Besonders gefährdete Gruppen, wie ältere Menschen und Raucher, zeigen eine erhöhte Expression der viralen Eintrittsproteine, was schwerere Verläufe begünstigt. Die Immunantwort kann sowohl schützend als auch pathologisch wirken, insbesondere durch überschießende Reaktionen wie die NET-Bildung, die Thrombosen verursachen kann.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung/Disposition – höhere ACE2-Allelfrequenz in den „Expression-quantitative-trait-locus“(eQTL)-Varianten (Variation der mRNA-Expressionslevel) bei der Bevölkerung in Ostasien inkl. China; dieses ist mit einer höheren Expression der Virusrezeptor-ACE 2-Varianten im Gewebe assoziiert, was eine höhere erhöhte SARS-CoV-2-Suszeptibilität ("Empfänglichkeit") erklären könnte [2].
  • Lebensalter – höheres Lebensalter und Aufenthalt in Gesundheitseinrichtungen 
  • Beruf – medizinisches Personal

Verhaltensbedingte Risikofaktoren

  • Kontakt zu erkrankten Personen in der Phase der Ansteckung 

Krankheitsbedingte Ursachen

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

  • Infektion mit dem SARS-CoV-2

Zu den Risikogruppen für eine Infektion mit dem SARS-CoV-2 gehören:

  • Männer – ca. 60 % aller Patienten mit COVID-19 sind Männer; bei tödlichen Verläufen liegt der Anteil bei 70 %
    • In einer Kohorte von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (Herzschwäche) hatten Männer eine höhere Konzentration des löslichen ACE2-Rezeptors als Frauen [10]
  • Personen ab dem 60. Lebensjahr
  • Menschen mit Komorbiditäten (Begleiterkrankungen)
    • Adipositas
      • BMI (Body-Mass-Index/Körpermasse-Index) > 40) – Patienten < 60 Jahre mit Adipositas mussten doppelt so häufig wegen COVID-19 in eine Klinik aufgenommen werden wie Normalgewichtige; BMI > 35: 7-fach erhöhtes Risiko [5]; adipöse Patienten COVID-19-Patienten mussten besonders häufig auf der Intensivstation betreut werden [6]
      • Hospitalisierungsrisiko steigt bereits ab einem BMI von 23 kg/m2 linear an; Mortalitätsrisiko (Sterberate) ist ab einem Wert von 28 kg/m2 erhöht [22].
    • Chronische Atemwegserkrankungen (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung* (COPD), obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) [17], pulmonale Hypertonie (PH; Lungenhochdruck) Cor pulmonale)
    • Chronische Lebererkrankungen
    • Chronische Nierenerkrankungen (z. B. Niereninsuffizienz/Nierenschwäche)
    • Diabetes mellitus
    • HIV (+24 %) [23]
    • Kardiovaskuläre Erkrankungen** (z. B. Hypertonie** (Bluthochdruck), Koronare Herzerkrankung (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung), Vorhofflimmern (VHF), Apoplex (Schlaganfall; durch gesteigerte ACE-2-Expression entwickelt sich eine erhöhte Bindungsaffinität für SARS-CoV-2 in der Lunge [21])
    • Krebserkrankungen
    • Metabolisches Syndrom (MetS) – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen. (4-fach erhöhtes Risiko auf eine schwere oder tödliche COVID-19) [15]
    • Zahnärztliche Erkrankungen – Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparates): Covid-19-Patienten mit Parodontitis wurden 3,5-mal häufiger auf die Intensivstation eingewiesen, benötigten 4,5-mal häufiger ein Beatmungsgerät und starben fast 9-mal häufiger, als diejenigen ohne Zahnfleischerkrankungen [19]
    • Zerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. pathologische (krankhafte) Veränderungen der Hirngefäße, Verschlüsse von Hirngefäßen)
  • Patienten mit Immunsuppression (Unterdrückung des körpereigenen Abwehrsystems): eine hochdosierte Steroidgabe sollte vermieden werden!
  • Dialysepatienten (aufgrund deren vielfältiger Komorbiditäten)
  • Raucher?* 

*Wegen vermehrter Exprimierung des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2) in den Atemwegen, über den SARS-CoV-2-Viren in die Zellen gelangen [3]. Gemäß einer Metaanalyse von 5 Studien besteht für aktive Raucher kein höheres Risiko für schwere Verläufe von COVID-19 [9].

**Die COPD war die stärkste prädiktive Komorbidität für die Schwere von COVID-19 (OR 6,42), gefolgt von kardiovaskulären Erkrankungen (OR 4,4) und Hypertonie (OR 3,7) [4].

Literatur

  1. Zhou P et al.: Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv January 23, 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952
  2. Cao Y, Li L, Feng Z, Wan S, Huang P, Sun X, Wen F, Huang X, Ning G, Wang W: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov 2020;6:11
  3. Leung JM et al.: ACE-2 Expression in the Small Airway Epithelia of Smokers and COPD Patients: Implications for COVID-19. European Respiratory Journal 2020; doi: 10.1183/13993003.00688-2020
  4. Jain V, Yuan JM et al.: Systematic review and meta-analysis of predictive symptoms and comorbidities for severe COVID-19 infection. medRxiv Posted March 16, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.15.20035360.
  5. Lighter J et al.: Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for COVID-19 hospital admission. Clinical Infectious Diseases 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa415
  6. Simmonet A et al.: High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus‐2 (SARS‐CoV‐2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity 2020. https://doi.org/10.1002/oby.22831
  7. Sungnak W et al.: SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nature Medicine (2020)
  8. Li J, Wang X, Chen J et al.: Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020 Apr 23. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1624.
  9. Lippi G, Henry BM: Active smoking is not associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) ScineceDirect 2020;75:107-108 https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014
  10. Sama IE et al.: Circulating plasma concentrations of angiotensin-converting enzyme 2 in men and women with heart failure and effects of renin–angiotensin–aldosterone inhibitors. European Heart Journal, ehaa373, 10 May 2020 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa373
  11. Ackermann M et al.: Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 New Engl J Med. May 21, 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2015432
  12. Bunyavanich S et al.: Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA. Published online May 20, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8707
  13. Leppkes M et al.: Vascular occlusion by neutrophil extracellular traps in COVID-19. EBioMedicine Research Paper 2020;58,102025 doi:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102925
  14. Robinson EL et al.: Genes encoding ACE2, TMPRSS2 and related proteins mediating SARS-CoV-2 viral entry are upregulated with age in human cardiomyocytes. JMCC August 17, 2020 doi:https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2020.08.009
  15. Xie J et al.: Metabolic Syndrome and COVID-19 Mortality Among Adult Black Patients in New Orleans. Diabetes Care 2020 Aug; dc201714. https://doi.org/10.2337/dc20-1714
  16. Baral R et al.: Effect of Renin-Angiotensin-Aldosterone System inhibitors in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 28,872 patients. Curr Atheroscler Rep 2020;22(10):61 https://doi.org/10.1007/s11883-020-00880-6
  17. Miller MA et al.: A systematic review of COVID-19 and obstructive sleep apnoea. Sleep Medicine Reviews Available online 8 September 2020, https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101382
  18. Cantuti-Castelvetri L et al.: Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science 20 Oct 2020: eabd2985 doi: 10.1126/science.abd2985
  19. Marouf N, Cai W, Said KN et al.: Association between periodontitis and severity of COVID-19 infection: a case-control study. J Clin Periodontol. 2021. doi:10.1111/jcpe.13435.
  20. Muus C, Lücken MN et al.: Single-cell meta-analysis of SARS-CoV-2 entry genes across tissues and demographics. Nature Medicine 2021;27:546-559, doi: 10.1038/s41591-020-01227-z. h
  21. Singh V et al.: Stroke increases the expression of ACE2, the SARS-CoV-2 binding receptor, in murine lungs. ScienceDirect 20 February 2012 https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.01.039
  22. Gao M et al.: Associations between body-mass index and COVID-19 severity in 6·9 million people in England: a prospective, community-based, cohort study Lancet Diabetes & Endocrinology April 28, 2021 doi:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00089-9
  23. Ssentongo P et al.: Epidemiology and outcomes of COVID-19 in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis Sci Rep 2021;11, 6283 https://doi.org/10.1038/s41598-021-85359-3
  24. Ricke-Hoch M et al.: Impaired immune response mediated by prostaglandin E2 promotes severe COVID-19 disease. PLOS ONE August 4, 2021 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255335
  25. Martínez-Colón GJ et al.: SARS-CoV-2 infects human adipose tissue and elicits an inflammatory response consistent with severe COVID-19 bioRxiv Oct. 2021 doi: https://doi.org/10.1101/2021.10.24.465626

Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 12.10.2024

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