Asthma bronchiale – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch eine Hyperreagibilität (übersteigerte Reaktionsbereitschaft) der Bronchien auf verschiedene Reize charakterisiert ist. Dies führt zu einer wiederkehrenden und anfallsartigen Verengung der Atemwege (Bronchoobstruktion), die die Atemfunktion erheblich beeinträchtigt. Die Entstehung von Asthma bronchiale ist multifaktoriell und wird durch eine komplexe Interaktion von genetischen, immunologischen und umweltbedingten Faktoren bestimmt.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

Immunologische Mechanismen

Asthma bronchiale ist in erster Linie eine Erkrankung, bei der Immunzellen wie Mastzellen, eosinophile Granulozyten und T-Lymphozyten eine Schlüsselrolle spielen. Diese Zellen sind in der Lage, Entzündungsmediatoren wie Histamin und Leukotriene freizusetzen, die die Bronchialmuskulatur zum Verkrampfen bringen und so die Bronchien verengen.

• Mastzellen und eosinophile Granulozyten werden durch Allergene oder unspezifische Trigger aktiviert. Diese setzen Entzündungsmediatoren frei, die zu einer Verengung der Atemwege und einer erhöhten Schleimproduktion führen.
• T-Zellen regulieren die Entzündungsantwort und spielen eine wichtige Rolle bei der Chronifizierung der Erkrankung. Speziell bei allergischem Asthma werden Th2-Zellen aktiviert, die die Freisetzung von IL-4, IL-5 und IL-13 stimulieren.

Genetische und umweltbedingte Faktoren

• Genetik: Es gibt Hinweise auf eine genetische Prädisposition für Asthma. Gene, die die Immunantwort steuern, wie HLA-Genvarianten und Gene, die mit der Produktion von Immunproteinen wie Interleukin-33 (IL-33) in Verbindung stehen, können eine Rolle spielen.
• Umweltfaktoren: Allergene wie Pollen, Hausstaubmilben und Schimmelpilze, aber auch Umweltgifte wie Tabakrauch und Luftverschmutzung, tragen wesentlich zur Entwicklung und Verschlechterung von Asthma bei.

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

Entzündungsreaktionen und Gewebeumbau

• Bronchokonstriktion: Die Verengung der Bronchien wird durch die Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur verursacht, was den Luftstrom einschränkt.
• Schleimhautödem: Durch die entzündlichen Prozesse wird Flüssigkeit in die Schleimhaut der Atemwege eingelagert, was die Atemwege zusätzlich verengt.
• Hypertrophische Schleimdrüsen: Die Schleimdrüsen in den Bronchialwänden wachsen und produzieren vermehrt Schleim, der das Lumen der Atemwege weiter blockiert.

Veränderung der mukoziliären Clearance

Die mukoziliäre Clearance, der Mechanismus, mit dem Schleim und Partikel aus den Atemwegen entfernt werden, wird durch die Schädigung des Flimmerepithels beeinträchtigt. Die eingeschränkte Funktion der Zilien führt zu einer Ansammlung von Schleim in den Atemwegen, was die Atemwegobstruktion weiter verschlimmert.

Klinische Manifestation

Die klinische Manifestation von Asthma bronchiale ist geprägt durch eine Kombination von wiederkehrenden Symptomen, die typischerweise durch spezifische Trigger ausgelöst werden.

Leitsymptome

• Atemnot (Dyspnoe), insbesondere beim Ausatmen
• Husten, besonders nachts oder nach körperlicher Anstrengung
• Giemen oder Pfeifen beim Atmen
• Engegefühl in der Brust

Fortgeschrittene Symptome

• Zyanose (Blaufärbung der Haut) bei schwerem Sauerstoffmangel
• Erhöhte Atemarbeit, die zu Erschöpfung und erhöhtem Sauerstoffverbrauch führt

Progression und Organbeteiligung

Lokale Gewebeveränderungen

• Chronische Entzündung: Die fortlaufende Entzündung führt zu strukturellen Veränderungen der Atemwege, einschließlich der Verdickung der Bronchialwände (Remodelling).
• Fibrose: Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kann es zu einer Vernarbung des Lungengewebes kommen, die die Elastizität und Funktion der Atemwege dauerhaft beeinträchtigt.

Systemische Auswirkungen bei chronischen Verläufen

• Hypoxämie (verminderte Sauerstoffsättigung im Blut) und Hyperkapnie (erhöhter Kohlendioxidgehalt) können bei schweren oder chronischen Verläufen auftreten, was eine zusätzliche Belastung für das Herz-Kreislauf-System darstellt.

Funktionelle Auswirkungen und strukturelle Schäden

Beeinträchtigung der Atemfunktion

• Obstruktive Ventilationsstörung: Die Verengung der Bronchien behindert den Luftstrom, insbesondere beim Ausatmen, was zu einer Überblähung der Lungenbläschen (Alveolen) und einer Beeinträchtigung des Gasaustausches führt.
• Reduzierte Lungenfunktion: Die Fähigkeit der Lunge, Sauerstoff aufzunehmen und Kohlendioxid abzugeben, wird erheblich reduziert.

Regenerative und kompensatorische Prozesse

Regenerationsversuche

Bei vorübergehender Schädigung kann das Bronchialepithel teilweise regenerieren. Bei chronischer Entzündung überwiegen jedoch die destruktiven und fibrotischen Prozesse.

Kompensatorische Anpassungsmechanismen

• Erhöhte Atemfrequenz: Der Körper versucht, durch eine verstärkte Atemarbeit den gestörten Gasaustausch zu kompensieren.
• Rechtsherzkompensation: Bei fortgeschrittener Erkrankung kann es zu einer Rechtsherzbelastung (Cor pulmonale) kommen, wenn der erhöhte Druck in den Lungengefäßen das Herz belastet.

Allergisches Asthma versus nicht-allergisches Asthma

Asthma bronchiale lässt sich in zwei Hauptphänotypen unterteilen: das allergische (extrinsische) und das nicht-allergische (intrinsische) Asthma. Diese Unterscheidung ist von hoher klinischer Relevanz, da die Behandlung je nach Asthmatyp unterschiedlich ist.

Weitere Phänotypisierungen des Asthma bronchiale

• Berufsasthma
• Analgetika-Asthma
• Anstrengungsasthma
• Nächtliches Asthma (nokturnales Asthma)
• Husten-Asthma (Cough Variant Asthma)
• Kälteinduziertes Asthma
• Late-onset Asthma
• Refluxinduziertes Asthma

Typ-2-low-Asthma

Das Typ-2-low-Asthma beschreibt eine Form des Asthmas, bei der weder eine Eosinophilie noch ein erhöhtes fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO) festgestellt werden kann. Dieser Asthma-Subtyp wird kontrovers diskutiert, spielt jedoch eine Rolle in der Entwicklung neuer Antikörpertherapien.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Asthma bronchiale ist eine heterogene Erkrankung, die auf einer chronischen Entzündung und Hyperreagibilität der Atemwege beruht. Die Unterscheidung zwischen allergischem und nicht-allergischem Asthma ist therapeutisch bedeutsam, da sie unterschiedliche Behandlungsansätze erfordert, wie etwa Immuntherapien bei allergischem Asthma. Die frühzeitige Diagnose und richtige Phänotypisierung sind entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung und die Vermeidung schwerer Komplikationen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung – Beim allergischen Asthma bronchiale besteht eine genetisch determinierte Bereitschaft, gegen häufige Umweltallergene IgE-Antikörper zu produzieren; dabei tritt unzweifelhaft eine familiäre Häufung auf. Ein Elternteil mit allergischem Asthma bronchiale bedingt ein ca. 40 % Risiko für die Nachkommen. Sind beide Elternteile erkrankt, beträgt das Risiko für die Kinder ca. 60-80 %. Das Risiko ist auch erhöht, wenn bereits eine allergische Rhinitis (Heuschnupfen) oder ein allergisches Exanthem (Hautausschlag) in der Familie aufgetreten ist.
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: GSDMB, GSTP1
        
      • SNP: rs7216389 im Gen GSDMB 
        • Allel-Konstellation: TT (1,5-fach)
      • SNP: rs1695 im Gen GSTP1
        • Allel-Konstellation: AG (erhöhtes Risiko eines allergischen Asthmas)
        • Allel-Konstellation: GG (stark erhöhtes Risiko eines allergischen Asthmas; 3.5-fach erhöhtes Risiko der Entwicklung einer allergischen Form im Vergleich zur nicht allergischen Form)
    • Mutationen im Chromosom 17q21 – bei Kindern ist in solchen Fällen das Risiko, innerhalb der ersten vier Lebensjahre Asthma zu entwickeln, deutlich erhöht; noch viel größer ist das Erkrankungsrisiko, wenn solche Kinder in einem Haushalt mit Rauchern aufwachsen [5].
• Mutter
  • Eine höhere mütterliche Aufnahme von freiem Zucker während der Schwangerschaft kann das Risiko von Atopie und atopischem Asthma bei den Nachkommen erhöhen [19].
  • Asthma bronchiale während der Schwangerschaft: war die Erkrankung schwerer oder schlecht unter Kontrolle, stieg das Asthmarisiko für den Nachwuchs [30].
• Entbindung per Sectio caesarea (Kaiserschnitt; Risikoerhöhung um 23 %) [10]
• Geringes Geburtsgewicht (< 2.500 g) [9]
• Hormonelle Faktoren – frühe Menarche (erstes Auftreten der Regelblutung) [12]
• Berufe – Berufe mit hoher Belastung durch Staub, Dämpfe oder Lösungsmittel sowie thermische Belastung (Berufsasthma) [sollte soweit möglich, bereits bei der Berufswahl bedacht werden]
  • Bäckerei, Konditorei (Mehlstaub)
  • Gärtner (Pollen)
  • Holzverarbeitung: Schreiner, Zimmerer (Holzstaub)
  • Imkerei, Weberei (Insektenstaub)
  • Landwirtschaft (Tierhaare)
  • Malerei, Lackiererei
  • Pharmazeutische Industrie (Arzneimittelstaub)
  • Warmverarbeitung von Kunststoffen (Isozyonate)
  • Waschmittelindustrie (Enzyme)
  • u . v. m.
  • Berufe mit Schichtarbeit, insbesondere Nachtschicht [27]
• Sozioökonomische Faktoren – geringes Haushaltseinkommen und Bildungsmangel [26]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Hohe Zufuhr an Fett, Zucker und Salz; hohe Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) von schwerem Asthma bronchiale [12]
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen 
• Genussmittelkonsum
  
  • Tabak (Rauchen) [2, 3]
    
    • Bei mehr als 70 Prozent der Asthmapatienten ist ein Zusammenhang zwischen Rauchen und Asthma nachweisbar! Auch Kinder von rauchenden Eltern haben ein stark erhöhtes Asthmarisiko.
    • Das Rauchen der Mutter (mindestens 5 Zigaretten pro Tag) während der gesamten Schwangerschaft geht für das Kind mit einem erhöhten Risiko für frühes und anhaltendes Giemen (OR 1,24) und Asthma bronchiale (OR 1,65) einher [14].
• Körperliche Aktivität
  
  • Körperliche Anstrengung – Tritt ein Asthmaanfall etwa fünf Minuten nach Beendigung einer körperlichen Belastung oder bei Belastung auf, spricht man vom anstrengungsbedingten Asthma („exercise-induced asthma“, EIA; DD anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktion).
• Psycho-soziale Situation
  
  • Stress – unstrittig ist, dass emotionale Faktoren den Verlauf der Krankheit wesentlich beeinflussen.
• Schlafqualität
  • Schlechter Schlaf (problematische Schlafmuster) verdoppeln das Risiko für Asthma bronchiale – insbesondere bei hoher genetische Prädisposition [28].
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  
  • Übergewichtige haben ein dreifach höheres Risiko, an Asthma bronchiale zu erkranken. Übergewicht kann in der Lunge ein Gen aktivieren, das Entzündungen in der Lunge steuern kann [7].
  • Bei Kindern mit durchgängig hohem BMI bis ins Schulalter hinein wurde am häufigsten Asthma bronchiale diagnostiziert [13]:
    
    • Alter und Geschlecht adjustierte Odds-Ratio (aOR): 2,9
    • allergisches Asthma aOR: 4,7
  • Adipositas erhöhte das Asthmarisiko um 26 % (RR 1,26; 1,18-1,34). Adipöse Kinder erkrankten zu 29 % an einem durch Spirometrie (Lungenfunktionsprüfung) bestätigten Asthma bronchiale (RR: 1,29; 1,16-1,42) [22]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Infektionen der Atemwege
  Das infektbedingte Asthma bronchiale (Infekt-Asthma) tritt erstmalig nach einem bronchopulmonalen Infekt auf. Sowohl virale (z. B. Rhinoviren) als auch bakterielle Atemwegsinfektionen gelten als mögliche Auslöser.
• Fieberanfälle bei Kindern [8]
• Gastroösophageale Refluxkrankheit (Synonyme: GERD, Gastro-oesophageal reflux disease; Gastroesophageal Reflux Disease (GERD); gastroösophageale Refluxkrankheit (Refluxkrankheit); gastroösophagealer Reflux; Reflux-Ösophagitis; Refluxkrankheit; Refluxösophagitis; peptische Ösophagitis) – entzündliche Erkrankung der Speiseröhre (Ösophagitis), die durch den krankhaften Rückfluss (Reflux) von saurem Magensaft und anderen Mageninhalten hervorgerufen wird

Medikamente

• Antidepressiva – der Einsatz älterer Antidepressiva in der Schwangerschaft war mit einem erhöhten Asthmarisiko assoziiert [11]
• Asthma kann auch durch die Einnahme von Analgetika (Schmerzmittel) ausgelöst werden – analgetikabedingtes Asthma bronchiale (Analgetikaasthma). Dazu zählen z. B. Acetylsalicylsäure (ASS; Asthma bei Aspirin-Intoleranz ("Aspirin-exacerbated airway disease: AERD"); Prävalenz (Krankheitshäufigkeit): 5,5-12,4 % der Asthma-Patienten) sowie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAID-exazerbierte Atemwegserkrankung (NERD; exacerbated respiratory disease, NSAID)), die in den Prostaglandinstoffwechsel eingreifen. Es handelt sich dabei um eine genetisch determinierte pseudoallergische Reaktion.
• Paracetamol
  • Die Norwegian Mother and Child Cohort Study konnte bzgl. einer Paracetamol-Exposition nachweisen [15], dass bei:
    • Paracetamol-Einnahme vor einer Schwangerschaft kein Zusammenhang mit dem Asthmarisiko des Kindes bestand.
    • pränataler Exposition die adjustierte Asthmarate bei Dreijährigen um 13 % und bei Siebenjährigen um 27 % höher war als bei nicht exponierten Kindern.
    • ausschließlicher Exposition in den ersten sechs Lebensmonaten die adjustierte Asthmarate bei Dreijährigen um 29 % und bei Siebenjährigen um 24 % höher war.
  • Ein britisches-schwedisches Forscherteam sieht zwar die Assoziation zwischen der Einnahme bestimmter Analgetika in der Schwangerschaft und einer Prädisposition des Kindes für Asthma als belegt an, aber nicht als kausal bedingt. Der Zusammenhang lässt sich gemäß diesen Autoren vermutlich auf mütterliche Einflüsse wie Ängste, Stress oder chronische Schmerzen zurückführen [24].
  • Paracetamol (Acetaminophen): Kinder, die in den ersten Lebensjahren Paracetamol bekommen haben, erkranken später häufiger an Asthma bronchiale und allergische Rhinitis [4].
  • Die AVICA-Studie (Acetaminophen versus Ibuprofen in Children with Asthma) untersuchte die Auswirkungen der Therapie bei Kindern im Alter 1 bis 5 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma in Bezug auf die Zahl der Asthma-Exazerbationen (deutliche Verschlechterung des Krankheitsbildes). Ergebnis: Paracetamol-Gruppe durchschnittlich 0,81 und Ibuprofen-Gruppe 0,87 Exazerbationen (kein signifikanter Unterschied) [16]
  • Eine Mutation im GSTP1-Gen war nun mit einem erhöhten Risiko auf eine Asthmaerkrankung (Odds-Ratio 1,77; 1,09–2,85) und asthmaartige Beschwerden (Odds-Ratio 1,74; 1,14-2,64) assoziiert. Das Gen enthält die Information für das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST), das in der Leber das Antioxidans Glutathion bildet. Glutathion wird beim Abbau von Paracetamol verbraucht. Somit führt ein Mangel an Paracetamol zu einer erhöhten Toxizität [21].
• Auch Betablocker können Asthmaanfälle auslösen!
• H2-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) – Einnahme während der Schwangerschaft wegen Sodbrennen erhöht das Risiko der Kinder um 40 % (H2-Rezeptor-Antagonisten) bzw. 30 % (Protonenpumpeninhibitoren), in den ersten Lebensjahren an Asthma bronchiale zu erkranken [17].
  Beachte: Pantoprazol und Rabeprazol sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, Omeprazol soll gemäß den Leitlinien nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Allergene beim allergischen Asthma bronchiale (Allergie-Asthma). Dazu zählen unter anderem:
  
  • Inhalationsallergene:
    
    • Pflanzenstaub (Pollen)
    • Tierische Allergene (Haustaubmilben/Hausstaubmilbenkot, Tierhaare, Federn): häufigste Ursachen eines perennialen ("ganzjährigen") allergischen Asthmas sind die Hausstaubmilbenallergie und Tierhaarallergie
    • Schimmelpilzsporen
  • Nahrungsmittelallergene
  • Berufsallergene (s. u.)
• Berufsbedingte Exposition (Berufsallergene): In einigen Berufsgruppen tritt Asthma aufgrund von häufigem Kontakt mit allergisierenden, irritativen oder toxischen (giftigen) Substanzen gehäuft auf. Dieses sind z. B. Metallsalze – Platin, Chrom, Nickel –, Holz- und Pflanzenstäube, Industriechemikalien. Bekannt ist auch das sogenannte Bäcker-Asthma, Pilzasthma und auch Menschen, die mit Isocyanaten arbeiten, leiden häufig an Asthma.
• Luftschadstoffe: Aufhalten in einer luft- und umweltverschmutzten Umgebung (Abgase, Feinstaub, Nitrosegase, Smog, Ozon, Tabakrauch)
  • Hazard Ratio von 1,05 (1,03 bis 1,07) für jeden Anstieg der Feinstaubkonzentration (PM2,5) um 5 µg/m³ und von 1,04 (1,03 bis 1,04) für einen entsprechenden Anstieg der PM10-Konzentration [26]
  • Stickstoffdioxid oder Feinstaub in der Atemluft: Kinder, die in den ersten drei Lebensjahren erhöhten Konzentrationen ausgesetzt sind, erkranken später häufiger an Asthma; Anstieg des Asthmarisikos im Alter von fünf Jahren um 25 % [29].
• Feuchte Wände (Schimmelpilze; während des ersten Lebensjahres [6])
• Gewitter-Asthma (Melbourne-Gewitter) –  Interaktion von meteorologischen und genetischen Gegebenheiten sowie hohen Allergenkonzentrationen in der Atemluft [23]; am häufigsten spät im Frühling und im Sommer, wenn hohe Konzentrationen luftgetragener Pollen auftreten
• Phthalate (vor allem als Weichmacher für Weich-PVC) – könnte im Genom des Kindes zu dauerhaften epigenetischen Veränderungen führen, die später die Entwicklung eines allergischen Asthmas fördern [18].
  Hinweis: Phthalate gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
  
• Kalte Luft und Nebel
• Wiederholte Exposition gegenüber den auslösenden Allergenen (z. B. chloriertes Wasser in Schwimmbädern) – z. B. Babyschwimmen
  Chloriertes Wasser in Schwimmbädern erhöht das Risiko für eine allergische Rhinitis (Heuschnupfen) und kann bei Disposition die Anfallshäufigkeit bei Asthma bronchiale erhöhen. Die Ursache dafür ist wahrscheinlich, dass Chlorverbindungen die Barriere des Lungenepithels schädigen und dadurch das Eindringen von Allergenen erleichtern. Seit 1980 darf das Wasser in Schwimmbädern nach DIN-Norm höchstens 0,3 bis 0,6 mg/l freies und 0,2 mg/l gebundenes Chlor bei einem pH zwischen 6,5 und 7,6 enthalten.
• Haushaltssprays – eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung: Bei Personen, die mindestens einmal wöchentlich Haushaltssprays benutzten, war das Asthma-Risiko um die Hälfte höher als bei Teilnehmern, die darauf verzichteten; viermal pro Woche Einsatz von Haushaltssprays führte bereits zur Verdoppelung des Asthma-Risikos! [1].
• Reinigungsmittel in den ersten Lebensjahren, vor allem, wenn diese Duftstoffe enthielten: häufiger asthmaartige Atembeschwerden ("wheezing“) und öfter wurde die Diagnose einer Asthmaerkrankung gestellt (versus Haushalten mit einem sparsamen Einsatz) [25].

Literatur

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