Leberschrumpfung (Leberzirrhose) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese und Progression (Fortschreiten) fortgeschrittener chronischer Lebererkrankungen versteht man heutzutage als einen prinzipiell reversiblen Prozess, der dynamisch und multidimensional ist.

Die zentralen Prozesse der Pathogenese der Leberzirrhose werden durch Inflammation (Entzündung) initiiert und unterhalten. Diese initiiert eine hepatische Inflammation und Fibrogenenese (Bindegewebesbildung), die später in eine systemische Inflammation übergehen kann und letztendlich zu einer zunehmenden Immundefizienz (Immunschwäche) führt. Maßgeblich für die Prognose einer Leberzirrhose ist die systemische Inflammation.

Folgende Stadien der Lebererkrankung bzw. Zirrhose werden unterschieden:

  • präzirrhotische Lebererkrankung (Dauer: 10-35 Jahre; normale Lebenserwartung)
  • kompensierte Zirrhose (Dauer: 10-15 Jahre; 1-Jahresmortalität (1-Jahres-Sterberate): ca. 2 %)
  • dekompensierte Leberzirrhose
    • Akutdekompensation (AD) (Dauer: 3-5 Jahre; 1-Jahresmortalität: 10-30 %)
      • stabile AD
      • instabile AD
    • Prä-ACLF (Vorphase von Acute-on-chronic liver failure) und ACLF (Dauer: < 1Jahr; 1-Jahresmortalität: 40-80 %)

Beachte: Bei Elimination der Noxe besteht die Möglichkeit der Reversibilität in den Phasen der präzirrhotischen Lebererkrankung, der kompensierten Zirrhose und der Akutdekompensation.

Zur Pathohistologie der Leberzirrhose gehören folgende Zeichen:

  • Leberzellnekrosen (Absterben von Leberzellen)
  • Hepatische Fibrogenese (Vermehrung des Bindegewebes der Leber) und zugleich Fibroseresolution (Rückbildung der Fibrose)

Die oben genannten Veränderungen können führen zu:

  • bindegewebiger Umbau durch Aktivierung von Myofibroblasten (histologisch eine Zwischenform zwischen einem Fibroblasten und einer glatten Muskelzelle) durch Ito-Zellen. Diese enthalten Vitamin A und dienen der Fettspeicherung; zudem gelten sie als Produzenten von Bindegewebsfasern.
  • Bildung von Regeneratknoten. Dieses bestehen aus derben Bindegewebe, die das Lebergewebe verhärten und damit die typische knotige Oberfläche erzeugen.

Soweit der Prozess progredient abläuft, führt dieses zu einer zunehmenden Einschränkung der Funktion und zu einer portalen Hypertension (auch portale Hypertonie, Pfortaderhochdruck). Die portale Hypertension ist charakterisiert durch eine gesteigerte Angiogenese (Gefäßneubildung).

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung
    • durch Eltern, Großeltern – z. B. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (s. u. "Genetische Erkrankungen").
    • Risikovarianten in den Genen PNPLA3, MBOAT7 und TM6SF2:
      • PNPLA3 enthält die Information für eine Lipase, die Triglyceride in der Leberzelle abbaut. (für 20,6-27,3 % aller Leberzirrhose verantwortlich)
        • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
          • Gene: PNPLA3 
          • SNP: rs738409 im Gen PNPLA3
            • Allel-Konstellation: CC (3,2-fach; erhöhtes Risiko einer alkoholischen Fettleber; erhöhtes Leberfett)
            • Allel-Konstellation: CG (1,79-fach; erhöhtes Leberfett, Risiko einer alkoholischen Fettleber)
            • Allel-Konstellation: GG (niedriges Fettleberrisiko)
      • MBOAT7 greift in den Transport der Fette (für 7,4-17,2 % aller Leberzirrhose verantwortlich)
      • TM6SF2 ist wahrscheinlich an der Freisetzung von Lipoproteinen beteiligt (für 2,5-5,2 % aller Leberzirrhose verantwortlich)
    • Genetische Erkrankungen
      • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD; α1-Antitrypsin-Mangel; Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) – relativ häufige genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, bei der aufgrund eines Polymorphismus (Auftreten mehrerer Genvarianten) zu wenig Alpha-1-Antitrypsin gebildet wird. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren zeigt sich an der mangelnden Hemmung der Elastase, wodurch das Elastin der Lungenalveolen zersetzt wird. Infolgedessen kommt es zur chronisch-obstruktiven Bronchitis mit Lungenemphysem (COPD, progrediente (fortschreitende), nicht vollständig reversible (umkehrbare) Obstruktion (Verengung) der Atemwege). An der Leber führt der Mangel an Proteaseinhibitoren zu einer chronischen Hepatitis (Leberentzündung) mit Übergang zur Leberzirrhose (nicht umkehrbare Schädigung der Leber mit ausgeprägtem Umbau des Lebergewebes). 
        Die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) des homozygoten Alpha-1-Antitrypsin-Mangels wird in der europäischen Bevölkerung auf 0,01-0,02 Prozent geschätzt.
      • Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit) – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang mit vermehrter Ablagerung von Eisen als Folge einer erhöhten Eisenkonzentration im Blut mit Gewebeschädigung  
      • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) – autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der durch eine oder mehrere Genmutationen der Kupferstoffwechsel in der Leber gestört ist
      • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF) ‒ genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang
  • Anatomische Varianten – wie beispielsweise Gallengangsatresie (nicht angelegter Gallengang)

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag)
    • Tabak (Rauchen, Passivrauchen) – Rauchen fördert die Fibrosierung der Leber bei Vorliegen einer Leberzirrhose
  • Drogenkonsum
    • Ecstasy (auch XTC, Molly u. a.) – Methylendioxymethylamphetamin (MDMA); Dosierung im Mittel 80 mg (1-700 mg); gehört strukturell zur Gruppe der Amphetamine 
    • Kokain

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Alkoholabusus (Alkoholabhängigkeit) (ca. 50 % der Fälle)
  • Autoimmune Hepatitis (AIH; Autoimmunhepatitis) – akute oder chronisch-entzündliche Autoimmunkrankheit der Leber
  • Bilharziose (Schistosomiasis) – durch Trematoden (Saugwürmer) der Gattung Schistosoma (Pärchenegel) verursachte Wurmkrankheit (tropische Infektionskrankheit) 
  • Budd-Chiari-Syndrom (thrombotischer Verschluss der Lebervenen)
  • Choledocholithiasis (Gallensteine)
  • Chronischer Gallengangsverschluss
  • Chronische Rechtsherzinsuffizienz (Rechtsherzschwäche → chronische Stauungsinsuffizienz/kardiale Zirrhose)
  • Graft-versus-Host-Disease (Transplantat-Abstoßungsreaktion)
  • Fettleberhepatitis – Leberentzündung aufgrund einer verfetteten Leber
  • Hepatitis (Leberentzündung) B und C (chronische Virushepatitiden: ca. 45 % der Fälle)
  • Infektionserkrankungen wie beispielsweise Toxoplasmose (Übertragung durch den Parasiten Toxoplasma gondii in rohem Fleisch oder Katzenkot)
  • Jejunoilealer Bypass – Kurzschlussverbindung zwischen dem Jejunum (Leerdarm) und Ileum (Krummdarm)
  • Leberegel (Fasciola hepatica)
  • Metabolisches Syndrom (wg. möglicher Folgeerkrankungen: Fettleber-Hepatitis (nichtalkoholische Steatohepatitis; NASH), Leberfibrose, portale Hypertonie (portale Hypertension; Pfortaderhochdruck), Steatosis hepatis (Fettleber))
  • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit)
  • Parasitosen (Befall mit Parasiten; z. B. Bilharziose, Leberegel)
  • Pericarditis constrictiva – chronische Herzbeutelentzündung mit Schrumpfung des Herzbeutels und dadurch Einschränkung der Herzfunktion
  • Primär biliäre Cholangitis (PBC, Synonyme: nichteitrige destruierende Cholangitis; früher primär biliäre Zirrhose) – relativ seltene Autoimmunerkrankung der Leber (betrifft in ca. 90 % der Fälle Frauen); beginnt primär biliär, d. h. an den intra- und extrahepatischen ("innerhalb und außerhalb der Leber") Gallenwegen, die durch eine Entzündung zerstört werden (= chronisch nichteitrige destruierende Cholangitis). Im längeren Verlauf greift die Entzündung auf das gesamte Lebergewebe über und führt schließlich zu einer Vernarbung bis hin zur Zirrhose; Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA); PBC ist häufig assoziiert mit Autoimmunerkrankungen (Autoimmunthyreoiditis, Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), progressive systemische Sklerose, rheumatoider Arthritis); in 80 % der Fälle mit einer Colitis ulcerosa (chronisch-entzündliche Darmerkrankung) assoziiert; Langzeitrisiko für ein cholangiozelluläres Karzinom (CCC; Gallengangskarzinom, Gallengangskrebs) liegt bei 7-15 %
  • Sarkoidose – chronische Erkrankung mit Ausbildung von Granulomen, die sich bevorzugt in der Lunge, der Haut und den Lymphknoten finden
  • Steatosis hepatis/Fettleber (alkoholische und nichtalkoholische); nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFL): 10-20 % der Fälle; nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH): 20 % der Fälle
  • Virusinfekte – wie beispielsweise eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV)
  • Zystische Fibrose (Mukoviszidose) – Erberkrankung, bei der der Erkrankte in Lunge, Bauchspeicheldrüse etc. zähflüssiges Sekret bildet, das zu Funktionsstörungen unterschiedlicher Art führen kann.

Medikamente (hepatotoxisch) → Arzneimittel-induzierter Leberschaden [Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit]

  • Allopurinol
  • Analgetika (inkl. NSAR)
    • Acetylsalicylsäure (ASS), Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Metamizol*, Paracetamol** (Acetaminophen), Sulindac
      *In Zusammenhang mit Metamizol liegen Berichte eines arzneimittelbedingten Leberschadens vor (drug-inuced liver injury, DILI). Ein DILI kann potenziell schwerwiegende Folgen wie akutes Leberversagen haben [4].
      **Eine nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD)/nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) kann die hepatotoxische Wirkung bestimmter Medikamente, z. B. Paracetamol, verstärken. Für viele potenziell hepatotoxischen Medikamente existieren derzeit jedoch keine belastbaren Daten zum Einfluss auf eine NAFL/NASH, die deren Gebrauch einschränken würden. (starker Konsens) [S2k-Leitlinie]
    • Flupirtin (nicht-opioides Analgetikum) [Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) empfiehlt Rücknahme der Marktzulassung, 2018]
    • Meloxicam [6] 
  • Antiarrhythmika – Amiodaron [6]
  • Antiasthmatika
    • Leukotrien-Rezeptorantagonist – Montelukast [6]
  • Antibiotika
    • Aminoglycosidantibiotika (Gentamycin)
    • Aminopenicilline (Amoxicillin) [6] – besonders häufig die Kombination: Amoxicillin und Clavulansäure
    • Cephalexin [6]
    • Clavulansäure [6]
    • Gyrasehemmer – Chinolone: Ciprofloxacin [6], Levofloxacin [6], Moxifloxacin [6]
    • Isoxazolylpenicilline (sogenannte Staphylokokken-Penicilline) – Oxacillin
    • Ketolide
    • Lincosamid-Antibiotika (Lincosamide) – Clindamycin
    • Makrolidantibiotika (Makrolide) – Azithromycin [6], Clarithromycin [6], Erythromycin
    • Nitroimidazole (Metronidazol [6])
    • Nitrofurantoin
    • Penicilline (Flucloxacillin)
    • Sulfonamide (Sulfasalazin, Synonym: Salazosulfapyridin)
    • Tetracycline (Doxycyclin)
    • Trimethoprim/Sulfamethoxazol [6]
  • Antidepressiva
    • Dual-serotonerge Antidepressiva (DSA) – Nefazodon
    • Melatonin-Rezeptor-Agonisten (MT1/MT) und Serotonin 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten – Agomelatin; kontrainidiziert bei Patienten ab 75 Jahren
    • Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) – Mirtazapin
    • Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) – Duloxetin [6], Venlafaxin [6]
    • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) – Citalopram [6], Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon
    • Selektive Dopamin- und Noradrenalin- (geringfügig auch Serotonin-) Wiederaufnahmehemmer (NDRI) – Bupropion
    • Trizyklische Antidepressiva (TZA) – Amitriptylin
  • Antidiabetika – Acarbose, Glimepirid [6], Glipizid [6], Glyburid [6], Pioglitazon [6], Rosiglitazon [6]
  • Antiepileptika – Carbamazepin, Levetiracetam [6], Pregabalin [6], Valproat
  • Antihistaminika – Cyproheptadin [6], Famotidin [6], Levocetirizin [6], Ranitidin [6]
  • Antihypertensiva – Alphamethyldopa, Amlodipin [6], Nifedipin, Hydralazin [6], Diltiazem, Captopril [6], Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, Ramipril [6], Verapamil, Irbesartan, Losartan
  • Antikoagulantien
    • Phenprocoumon (Produktnamen: Marcumar, Falithrom), Clopidogrel 
    • Neue orale Antikoagulantien (NOAK, NOAC; direkte orale Antikoagulantien, DOAK)
      • Direkter Faktor Xa-Inhibitor (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban)
      • Direkter und selektiver Faktor-Xa-Inhibitor (Apixaban)
      • Selektiver Thrombininhibitor (Dabigatran)
  • Antikonvulsiva – Lamotrigin [6], Valproinsäure/Valproat, Carbamazepin, Gabapentin, Phenopbarbital, Phenytoin, Topiramat [6]
  • Antimykotika
    • Allylamine (Terbinafin)
    • Fluconazol (Triazol) [6]
    • Ketoconazol [6]
    • Polyen-Makrolakton (Amphotericin, Liposomales Amphotericin B)
  • Antiparasitika – Ivermectin
  • Antipsychotika (Neuroleptika) – Carbamazepin, Chlorpromazin [6], Phenobarbital, Phenothiazine, Phenytoin, Prochlorperazin [6], Risperidon, Valproinsäure (bei Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation signifikant häufiger Erhöhung der Leberenzyme als bei solchen der ersten Generation)
    • Antipsychotika der ersten Generation: Perazin (höchstes Risiko einer Leberenzymerhöhung)
    • Antipsychotika der zweiten Generation: Olanzapin [6], Clozapin, Risperidon, Quetiapin [6], Amisulprid und Aripiprazol (absteigende Rate der Leberzellerhöhungen)
    • Phenothiazine ("trizyklische Neuroleptia"): höhere Raten von Leberenzymerhöhungen als Thioxanthene und Butyrophenone
    • Risperidon: geringste Beeinflussung der GPT- und Gamma-GT-Werte
  • Antirheumatika – Adalimumab [6], Etodolac [6], Mesalamin [6], Naproxen [6], Piroxicam [6]
  • Antituberkulostatika – Isoniazid [6], Pyrazinamid, Rifampicin, Rifabutin
  • α-Methyldopa
  • Cannabidiol (CBD) – Daten aus den USA weisen bei Produkten, die hohe Dosen CBD enthalten, auf potentielle hepatotoxische Effekte hin: Risiko für erhöhte Leberenzyme (6-fach erhöhtes Risiko) und arzneimittelbedingte Leberschäden [22].
  • Checkpointhemmer (Immuncheckpointhemmer, ICI): scheint ein erhöhtes Risiko für Leberversagen zu bestehen [7]
  • Cholesterinresorptionshemmer – Ezetimib [6]
  • Chloralhydrat
  • COX-2-Hemmer – Celecoxib [6]
  • Disulfiram (INN), auch Tetraethylthiuramdisulfid (TETD)
  • Drogen
    • Ecstasy (Sammelbezeichnung für eine Vielzahl von Phenylethylaminen)
    • Kokain
  • EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor – Erlotinib [6], Lapatinib
  • Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Endothelinrezeptorantagonisten) – Ambrisentan, Bosentan
  • Hormone
  • Anabolika (anabole Steroide)
    • Antiöstrogene – Tamoxifen
    • Östrogene (Ethinylestradiol, Estradiol) [6]
    • Orale Antikonzeptiva, nicht näher bezeichnet
    • Progesteron-Modulator Ulipristal (Ulipristalacetat)
    • Testosteron
  • Immunsuppressiva
    • Azathioprin [6], Ciclosporin (Cyclosporin A), Daclizumab, Fingolimod, Lenalidomid [6], Mercaptopurin, Natalizumab, Teriflunomid, Thalidomid [6]
    • Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4
    • Fingolimod – Fälle von akutem Leberversagen, die eine Lebertransplantation erforderten
    • Pirfenidon – arzneimittelinduzierter Leberschäden (drug-indiced liver injury, DILI) einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang [2]
  • Intestinaler Entzündungshemmer – Sulfasalzin
  • Lipidsenker – Fenofibrat [6], Gemfibrozil [6]
  • Motilinagonist
  • Narkosemittel – Halothan
  • Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor – Atomoxetin
  • Orlistat
  • Petadolex (Pestwurz) [selten]
  • Phytopharmaka – z. B. Kava Kava, Usnea barbata, Schöllkraut (z. B. enthalten in Iberogast)
  • Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) – Lansoprazol [6], Omeprazol [6], Pantoprazol [6]
    • Können bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose dosisabhängig das Risiko für eine hepatische Enzephalopathie erhöhen [8].
  • Psychotrope Substanzen wie Modafinil [Alkalische Phosphatase ↑, Gamma-GT ↑]
  • Pyrrolizidinalkaloide (sekundärer Pflanzenstoff)
  • Stimulanzien
    • Amphetamin [6]
    • Methylphenidat [6]
  • Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer), nicht näher bezeichnet
  • Sympatholytika
    • Alphablocker (Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten) – Alfuzosin [6]
  • Thyreostatika – Carbimazol, Methimazol [6], Thiamazol
  • Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi) – Bosutinib, Nintedanib
  • Urikostatika – Febuxostat
  • Vitamine
    • Vitamin B3 (Niacin) > 500 mg/d (NRV: 16 mg; sichere tägliche Höchstmenge für Nicotinsäure liegt bei 10 mg)
  • Virostatika
    • Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Nevirapin
    • Nukleosid-Analoga – Abacavir, Fialuridin, Stavudin [6]
    • Proteaseinhibitoren (PI; Proteasehemmer) – Amprenavir, Ritonavir
  • Zytostatika – Anthracycline, Cytarabin, Dacarbazin, Flutamin, Isoniazid, Methotrexat (MTX), Temozolomid (bis zum Organversagen)
  • Weiteres – hypertone Kochsalzlösung, Quinin [6], Vitamin A-Intoxikation, Thorotrast

Forscher der Universität Island in Reykjavik hatten in ihrer Studie über zwei Jahre sämtliche Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden analysiert. Dabei zeigte sich, dass im Durchschnitt 19 von 100.000 Einwohnern pro Jahr einen Leberschaden durch Medikamente erlitten.

Zu den Medikamenten, die häufig die Leber beeinträchtigen, gehörten neben Paracetamol und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) vor allem Antibiotika. So war die Kombination aus Amoxicillin und Clavulansäure für 22 % der Schäden verantwortlich [1].

Eine Studie aus dem Jahr 2024 zeigte, dass die Einnahme folgender Medikamente mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zu Leberschäden führt: Stavudin (HIV-Medikament; höchste Inzidenz akuter Leberschäden (86,4 %)), Krebsmedikamente (v. a. Erlotinib, Lenalidomid, Chlorpromazin), Metronidazol, Prochlorperazin und Isoniazid [6].

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Arsen
  • Formaldehyd
  • Tetrachlorkohlenstoff

Literatur

  1. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S: Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of iceland. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1419-25, 1425.e1-3; quiz e19-20. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.006. Epub 2013 Feb 16.
  2. Rote-Hand-Brief zu Esbriet® (Pirfenidon)
  3. Rote-Hand-Brief zu Gilenya® (Fingolimod)
  4. Rote-Hand-Brief zu Metamizol vom 15.12.2020
  5. Lo LA et al.: Cannabidiol-associated hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis Journal of Internal Medicine 13 March 2023 https://doi.org/10.1111/joim.13627
  6. Torgersen J, Mezochow AK, Newcomb CW et al.: Severe Acute Liver Injury After Hepatotoxic Medication Initiation in Real-World Data. JAMA Intern Med. 2024 Jun 24. doi: 10.1001/jamainternmed.2024.1836.
  7. Yan YX et al.: Hepatic failure associated with immune checkpoint inhibitors: An analysis of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database Cancer Medicine 03 February 2023. doi.org/10.1002/cam4.5655
  8. Chia-Fen T et al.: Proton Pump Inhibitors Increase Risk for Hepatic Encephalopathy in Patients With Cirrhosis in A Population Study. Gastroenterology, 2017; 152(1): 134-141. doi.org/10.1053/j.gastro.2016.09.007
  9. Buch S et al.: A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nature Genetics (2015). doi:10.1038/ng.3417

Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 27.06.2024

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