Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Akute Pankreatitis (AP)

Die akute Pankreatitis entsteht durch die vorzeitige Aktivierung von Verdauungsenzymen innerhalb der Bauchspeicheldrüse. Normalerweise werden diese Enzyme in einer inaktiven Form (z. B. Trypsinogen) in den Darm abgegeben und dort aktiviert. Bei der akuten Pankreatitis erfolgt diese Aktivierung jedoch bereits im Pankreas selbst, was zur Selbstverdauung des Organs führt (Autodigestion).

• Enzymaktivierung: Die Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin spielt eine zentrale Rolle. Trypsin aktiviert wiederum weitere Enzyme wie Chymotrypsinogen und Proelastase, wodurch eine Kaskade von Entzündungsprozessen ausgelöst wird. Dies führt zur Freisetzung von Verdauungsenzymen, die das Pankreasgewebe angreifen.
• Entzündungsreaktion und Ödembildung: Durch die Zerstörung des Pankreasgewebes kommt es zu einer lokalen Entzündung und zur Bildung von Ödemen (Flüssigkeitsansammlungen). Diese Entzündung kann Nekrosen (Gewebetod) verursachen und zu systemischen Komplikationen wie Schockzuständen führen, wenn entzündungsfördernde Substanzen in den Kreislauf gelangen.
• Schocksymptomatik: Bei einer schweren akuten Pankreatitis kann durch die Aktivierung des Kallikrein-Systems ein kardiovaskulärer Schock ausgelöst werden, was die klinische Prognose erheblich verschlechtert.
• Folgen: Eine exokrine Pankreasinsuffizienz (ungenügende Produktion von Verdauungsenzymen) kann als Folge einer akuten Pankreatitis auftreten. Dies führt zu Maldigestion (ungenügender Verdauung), Steatorrhoe (Fettstuhl) und Mikronährstoffmangel.

Chronische Pankreatitis (CP)

Die chronische Pankreatitis ist eine anhaltende Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die zu einer fortschreitenden Zerstörung des Organs und irreversiblen Veränderungen führt. Die Pathogenese unterscheidet sich von der akuten Pankreatitis, obwohl beide Formen gemeinsame Mechanismen aufweisen.

• Langfristige Entzündung: Wiederholte oder anhaltende Entzündungen, oft durch Alkoholmissbrauch oder chronische Gallenwegserkrankungen, führen zur Narbenbildung (Fibrose) und schließlich zu einer irreversiblen Zerstörung des Pankreasgewebes.
• Nekrose-Fibrose-Sequenz: In der chronischen Pankreatitis kommt es zunächst zu Nekrosen (Gewebeuntergang), gefolgt von einer fibrotischen Umwandlung des Pankreasgewebes. Dies beeinträchtigt die Funktion der exokrinen Drüsen, was zu einer exokrinen Pankreasinsuffizienz führt.
• Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI): Bei einer fortschreitenden chronischen Pankreatitis wird mehr als die Hälfte des Pankreasgewebes zerstört, was eine massive Reduktion der Lipaseproduktion (Fettverdauungsenzym) und in der Folge zu einer Steatorrhoe (Fettstuhl) führt. Diese Insuffizienz tritt bei den meisten Patienten nach 10 bis 20 Jahren auf.
• Endokrine Insuffizienz: Im Verlauf kann die chronische Pankreatitis auch die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zerstören, was zu einem Diabetes mellitus (Insulinmangeldiabetes) führt.
• Autoimmune Pankreatitis (AIP): Eine spezielle Form der chronischen Pankreatitis, die durch eine Autoimmunreaktion ausgelöst wird. Es gibt zwei Subtypen:
  • Typ 1: Lymphoplasmazelluläre sklerosierende Pankreatitis, die mit erhöhtem IgG4-Spiegel und häufig schmerzlosem Ikterus (Gelbsucht) einhergeht.
  • Typ 2: Idiopathische duktozentrische Pankreatitis, die oft mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa assoziiert ist.
• Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs): Eine weitere mögliche Folge der chronischen Pankreatitis ist die Entstehung eines Pankreaskarzinoms, was ebenfalls zu einer exokrinen Insuffizienz führen kann.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Die akute Pankreatitis ist durch eine plötzliche Entzündung der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet, die durch die vorzeitige Aktivierung von Verdauungsenzymen zu einer Autodigestion des Organs führt. Sie kann in schweren Fällen zu Schockzuständen und Organversagen führen. Die chronische Pankreatitis entwickelt sich in der Regel als Folge von wiederholten akuten Entzündungen und führt zu einer irreversiblen Schädigung der Bauchspeicheldrüse. Diese langfristige Erkrankung kann zu einer exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffizienz sowie einem erhöhten Risiko für Pankreaskarzinom führen.

Ätiologie (Ursachen)

Ursachen für eine Pankreatitis im Überblick:

• Akute Pankreatitis:
  
  • 30-50 % der Fälle ein Gallengangsstein (Choledocholithiasis)
  • Bis 30 % der Fälle chronischer Alkoholkonsum
  • 10-30 % idiopathisch (- 25-30 % molekulare Veränderungen im CFTR-Gen)
  • 5 % nach ERCP (endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatiko-Graphie)
• Chronische Pankreatitis – 70-90 % der Fälle chronischer Alkoholabusus
• Seltenere Ursachen einer Pankreatitis sind:
  
  • Genetischer Belastung:
    
    • mit der chronischen Pankreatitis assoziierten Gene (sehr selten): 
      • PRSS1: Kationisches Trypsinogen
      • CFTR: "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator"
      • SPINK1: Serinproteaseinhibitor, Kazal Typ 1
      • CTRC: Chymotrypsinogen C
      • CPA1: Carboxypeptidase A1
    • Hereditäre Pankreatitis (autosomal-dominanter Erbgang mit variabler Expressivität und einer inkompletten Penetranz; sehr selten)
    • Pankreas divisum (häufigste angeborene Fehlbildung des Pankreas; kann bei einer endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) in 7,5-10 % der Fälle nachgewiesen werden); ca. 5 % entwickeln Beschwerden; es gibt drei verschieden Varianten:
      • Komplettes Pankreas divisium (70 % der Fälle): beiden Pankreasgänge sind voneinander separiert; Drainage des Pankreassekrets (Bauchspeicheldrüsensekret) erfolgt fast ausschließlich über die Minorpapille (kleine Schleimhauterhebung im absteigenden Teil  des Zwölffingerdarms, auf der der zusätzliche Gang der Bauchspeicheldrüse mündet)
      • Inkomplettes Pankreas divisum (20 % der Fälle): es findet sich noch ein kleinkalibriger Verbindungsgang zwischen Ductus pancreaticus major und minor (Bauchspeicheldrüsengang).
      • Reverses Pankreas divisum (10 % der Fälle): es liegt ein komplettes Pankreas divisum vor, bei dem die dorsale und ventrale Anlage horizontal gespiegelt sind; Ductus pancreaticus minor (kleine Bauchspeicheldrüsengang) mündet hierbei über die Majorpapille
  • Stoffwechselerkrankungen:
    
    • Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörungen) – Hypertriglyzeridämie (Serum-Triglyceridkonzentration > 200 mg/dl)
      
    • Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüse), primärer
    • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF)  – genetisch bedingte Erkrankung, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
  • Virusinfektionen z. B. Hepatitis, Mumps
  • Papillenobstruktion (z. B. Papillenstenose, Duodenalobstruktion)
  • Parasiten (z. B. Askariasis, Echinokokkus)
  • Traumata Verletzungen, Unfälle), z. B. Operationstraumen

Biographische Ursachen

• Genetische Veränderungen (30-35 % der Fälle)
  
  • Mutationen des CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), SPINK (serine protease inhibitor type Kasal) oder Chymotrypsin C
  • Hereditäre (vererbte) Form der Pankreatitis (1 % der Fälle) – autosomal-dominante Erkrankung, heterozygote Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1)-Gen auf Chromosom 7 (Penetranz: -80 %) bzw. am Serin-Protease-Inhibitor (SPINK1)-Gen oder am pankreatisch-sekretorischen Trypsin-Inhibitor (PSTI)-Gen auf Chromosom 5 [betreffen die chronische Pankreatitis]
    
  • Genetische Erkrankungen
    • Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit): angeborene bzw. hereditäre Hämochromatose (HH; primäre Hämochromatose) – genetisch bedingt, autosomal-rezessiv vererbt (es werden heute 4 (5) Typen unterschieden, wobei der Typ 1 (Mutation im HFE-Gen) in Europa am häufigsten vorkommt: 1 : 1.000); kann zu einer chronischen Pankreatitis führen
    • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF) ‒ genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
• Fehlbildungen
  • Pankreas divisum – angeborenes „geteiltes“ Pankreas (Details siehe oben unter "Ursachen für eine Pankreatitis im Überblick")
  • Strikturen (hochgradige Stenose (Einengung) des Lumens eines Hohlorgans) des Pankreas
  • Duodenaldivertikel – angeborene Aussackungen des Zwölffingerdarms
• Blutgruppe – Blutgruppe B (1,53-fach erhöhtes Risiko für eine chronische Pankreatitis; Grund ist die erhöhte Aktivität der Serum-Lipase (1,48-fach)) [9]
• Schwangerschaft – kann unter anderem zur Fettleber führen. Eine Pankreatitis kann aber auch bei einer unkomplizierten Schwangerschaft auftreten und ist dann meistens mit einem Gallensteinleiden vergesellschaftet

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Fehl- und Mangelernährung – proteinarme (eiweißarme) Ernährung
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol* (Alkoholabusus/Alkoholmissbrauch; > 80 g Alkohol/Tag über 6-12 Jahre) (akute und chronische Pankreatitis)
  • Tabak (Rauchen):
    
    • erhöht möglicherweise das Risiko für eine akute Pankreatitis [6]
    • erhöht das Risiko für eine chronische Pankreatitis und beschleunigt die Progression (Fortschreiten) der Erkrankung
• Stumpfes Bauchtrauma – z. B. Stoß in den Bauch – insbesondere bei Kindern wichtiger Risikofaktor
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – ist nicht nur ein Risikofaktor in der Entwicklung von lokalen (örtlichen) und systemischen Komplikationen, sondern erhöht auch die Mortalität [1]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Bakterielle Infektionen wie beispielsweise Mykoplasmen, Campylobacter, Leptospiren, Legionellen, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium-avium-Komplex
• Cholezystolithiasis* (Gallensteinleiden)
• Chronische Niereninsuffizienz
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED; Colitis ulcerosa/Morbus Crohn) → autoimmune Pankreatitis (AIP)
• Diabetes mellitus
• Enteritis (Darmentzündung)
• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) – Trias aus mikroangiopathischer, hämolytischer Anämie (MAHA; Form der Blutarmut, bei der die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) zerstört werden), Thrombozytopenie (krankhafte Verminderung der Thrombozyten/Blutplättchen) und akuter Nierenfunktionseinschränkung (acute kidney injury, AKI); meist bei Kindern im Rahmen von Infektionen auftretend; häufigste Ursache des akuten, dialysepflichtigen Nierenversagens im Kindesalter
• Helminthiasis (Wurmerkrankungen): Askaris, Clonorchis; verursachen eine obstruktive Pankreatitis (z. B. Verschluss des Gallengangs)
• Hepatitiden – virale Leberentzündungen
• Hypercalcämien (Calciumüberschuss), primäre oder sekundäre
• Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörungen) – Hypertriglyzeridämie (Serum-Triglyceridkonzentration > 200 mg/dl)
  
• Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüse), primäre – führt zur Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
  
• Hypothermie Schock, Hypoxie (Sauerstoffmangel)
• Kawasaki-Syndrom – akute, fieberhafte, systemische Erkrankung, die durch eine nekrotisierende Vaskulitis (Gefäßentzündung) der kleinen und mittleren Arterien gekennzeichnet ist
• Kollagenosen und Vaskulitiden (Gefäßentzündungen) – z. B. bei systemischem Lupus erythematodes, nekrotisierender Angiitis
• Mukoviszidose (zystische Fibrose) – genetischer Defekt, der sich vor allem durch die Produktion von zu zähem Schleim zeigt
• Papillenobstruktion (z. B. Papillenstenose, Duodenalobstruktion, periampulläres Karzinom/als periampulläre Karzinome werden Pankreaskopfkarzinom, cholangiozelluläres Karzinom (CCC, Cholangiokarzinom, Gallengangskarzinom, Gallengangskrebs) und Ampullenkarzinom zusammengefasst)
• Parasiten in Gallengängen, wie z. B. Ascariasis, Echinokokkus, Clonorchiasis
• Purpura Schönlein-Henoch
• Reye-Syndrom – akute Enzephalopathie (krankhafte Veränderung des Gehirns) mit gleichzeitiger Fettleberhepatitis (Fettleberentzündung) nach einem durchgemachten viralen Infekt bei Kleinkindern; tritt durchschnittlich eine Woche nach dem Abklingen der vorhergegangenen Erkrankung auf
• Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür)
• Vaskulitis – entzündlich-rheumatische Erkrankungen, die durch eine Neigung zu Entzündungen der (meist) arteriellen Blutgefäße gekennzeichnet ist
• Virale Infektionen wie beispielsweise Mumps, Röteln, Hepatitis A, B, C, Coxsackie-B-Virus, Echoviren, Adenovirus, Zytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), humanes Immundefizienzvirus (HIV)

*Hauptrisikofaktoren – Alkoholabusus und Gallensteinleiden verursachen zusammengenommen ca. 70-80 % aller akuten Pankreatitiden (Bauchspeicheldrüsenentzündungen).

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Apolipoprotein-CII-Mangel
• Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
  
• Hypertriglyzeridämie (HTG): Risikosteigerungen für die akute Pankreatitis (Referenzwert: Nicht-Nüchtern-Trigylzeridspiegel < 89 mg/dl (1 mmol/l)) [8]:
  • + 60 % bei 89-176 mg/dl (1,00-1,99 mmol/l)
  • + 130 % bei 177-265 mg/dl (2,00-2,99 mmol/l)
  • + 190 % bei 266-353 mg/dl (3,00-3,99 mmol/l)
  • + 290 % bei 354-442 mg/dl (4,00-4,99 mmol/l)
  • + 770 % bei ≥ 442 mg/dl (≥ 5,00 mmol/l)

Medikamente

Nachfolgend eine Liste von Medikamenten, die zu einer Pankreatitis führen können [sehr selten!: 0,05 % der Fälle] (Ein Anspruch auf Vollständigkeit besteht nicht!) [2-4]:

• ACE-Hemmer* (Captopril**, Enalapril*, Simvastatin/1 Fall)
• Nicht-steroidalen Antiphlogistika (Acetylsalicylsäure* (ASS), Ibuprofen*, Paracetamol)
• Antibiotika
  
  • Sulfonamide (Sulfamethoxazol)
  • Metronidazol
  • Nitrofurantoin*
  • Tetracycline (Doxycyclin*)
  • Trimethoprim
• Antiepileptika (Carbamazepin, Valproat)
• Antihypertensia (Methyldopa)
• Antimykotika (Fluconazol)
• Antiphlogistika (Oxphenbutazon, 5-Aminosalicylsäure-Präparate*)
• Antiprotozoenmittel (Pentamidin)
• Biguanide (Phenformin
• Biphosphate (Alendronsäure**)
• Calciumantagonisten (Felodipin)
• Darmtherapeutika (Antiphlogistika) – Olsalzin (setzt sich aus zwei Molekülen der Substanz Mesalazin zusammen), Mesalazin (auch 5-Aminosalicylsäure (5-ASA))*
• Dipeptidyl-Peptidase 4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren; Gliptine) (Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)
• Diuretika
  
  • Schleifendiuretika (Furosemid)
  • Thiaziddiuretika 
• H2-Antihistaminika (Cimetidin, Famotidin*)
  Immuntherapeutika (Interferon α)
• Hormone
  
  • Glucocorticoide (Cortison; Methylprednisolon)
  • Methandrostenolon (anaboles Steroid)
  • Östrogene* (insbesondere Hormonersatztherapie menopausaler Frauen [5])
• Immunsuppressiva (Azathioprin)
• Kombinationsimpfung gegen Masern und Mumps (1 Fall)
• Lipidsenker
  
  • Fibrate (Ciprofibrat**; Fenofibrat )
• Narkotikum (Propofol)
• Thiamazol und Carbimazol (Thyreostatika/Medikamente, die die Schilddrüsenfunktion hemmen und gegen eine Überfunktion der Schilddrüse eingesetzt werden) (+56 %) Beachte: Für Propyluracil ist ausweislich der Daten der vorliegenden Studie kein erhöhtes Risiko zu verzeichnen) [10]
  Beachte: Die Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat empfohlen, die Beipackzettel und Fachinformationen der Thyreostatika Carbimazol und Thiamazol (aktiver Metabolit von Carbimazol) um eine potentielle Nebenwirkung zu ergänzen: akute Pankreatitis. D. h. auch, dass für Patienten mit akuter Pankreatitis in der Vorgeschichte die entsprechenden Präparate kontraindiziert (nicht angezeigt) sind. 
• Virostatika
  • Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Didanosin/Dideoxyinosin, Lamivudin, Stavudin)
  • Fusionsinhibitoren  (Enfuvirtid)
• Zytostatika (Asparaginase, Blinatumomab [7], Cytarabin, 6-Mercaptopurin)

*Zusammenhang wahrscheinlich
**Möglicher Kausalzusammenhang

Operationen – Untersuchungen

• Abdominalchirurgische Eingriffe – postoperative Pankreatitis, z. B. nach Magenresektion (operative Entfernung eines Teils des Magens)
• Intraoperative endoskopische Untersuchungen – Spiegelung der Gallen- u. Pankreaswege, z. B. nach ERCP (Endoskopisch retrograder Cholangio-Pankreatiko-Graphie); Papillotomie (Spaltung der Papilla duodeni major mitsamt des Sphinkterapparates/Schließmuskelapparates (Sphincter oddi)); Pankreasbiopsie (Gewebeentnahme von der Bauchspeicheldrüse)
• Zustand nach Nierentransplantation – bei etwa 3 % der Nierentransplantierten entwickelt sich eine Pankreatitis
  

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Organophosphate (z. B. E605)

Im angelsächsischen Sprachraum wird zur Memorierung der Auslöser einer Pankreatitis der Merkspruch "I GET SMASHED" verwendet, ein Akronym für: I: Idiopathisch, G: Gallensteine, E: Ethanol, T: Trauma, S: Steroide, M: Mumps, A: Autoimmun, S: Skorpiongift, H: Hypercalcämie, Hypertriglyzeridämie, E: ERCP, D: Drugs.

Literatur

1. Martinez J, Johnson CD, Sanchez-Paya J, de Madaria E, Robles-Diaz G, Perez-Mateo M: Obesity is a definitive risk factor of severity and mortality in acute pancreatitis: an updated meta-analysis. Pancreatology. 2006;6(3):206-9. Epub 2006 Mar 17.
2. Eland IA et al.: Drug-associated acute pancreatitis: twenty-one years of spontaneous reporting in The Netherlands. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417 
3. Werth B et al.: Drug-induced pancreatitis: experience of the Swiss Drug Adverse Effects Center (SANZ) 1981-1993. Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
4. Mallory A, und Kern F, Jr.: Drug-induced pancreatitis: a critical review. Gastroenterology 1980, 78, 813.
5. Oskarsson V et al.: Postmenopausal hormone replacement therapy and risk of acute pancreatitis: a prospective cohort study. CMAJ 2014, online 27. Januar; doi: 10.1503/cmaj.131064
6. Sun X et al.: Meta-analysis: Tobacco smoking may enhance the risk of acute pancreatitis. Pancreatology. 2015 Mar 11. pii: S1424-3903(15)00040-X. doi: 10.1016/j.pan.2015.03.001.
7. Rote-Hand-Brief: München 25.10.2016
8. Pedersen SB et al.: Nonfasting Mild-to-Moderate Hypertriglyceridemia and Risk of Acute Pancreatitis. JAMA Intern Med. Published online November 7, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6875
9. Weiss FU et al.: Fucosyltransferase 2 (FUT2) Non-Secretor Status and Blood Group B Are Associated With Elevated Serum Lipase Activity in Asymptomatic Subjects, and an Increased Risk for Chronic Pancreatitis: A Genetic Association Study Gut . 2015 Apr;64(4):646-56. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306930. Epub 2014 Jul 15.
10. Brix TH et al.: Methimazole and risk of acute pancreatitis. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30025-5