Alpha-1-Antitrypsin

Das Alpha-1-Antitrypsin (α1-AT; AAT; α-1-Antitrypsin; Synonym: Alpha-1-Proteinasen-Inhibitor; im englischen Sprachraum auch Proteasen-Inhibitor genannt) ist ein Akute-Phase-Protein und einer der wichtigsten Proteinasen-Inhibitoren (Hemmung der eiweißabbauenden Wirkstoffe) im Serum. Er wird zu über 90 % in den Hepatozyten (Leberzellen) produziert.
Das Alpha-1-Antitrypsin hemmt u. a. die Proteinasen (Enzyme, die Proteine/Eiweiß spalten) Trypsin und neutrophile Elastase (NE; Serinprotease). Ein Mangel kann zu verstärkter Proteolyse (Proteinverdauung; "Selbstandauung") führen.

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT-Mangel (AATM); engl. Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD); α1-Antitrypsin-Mangel; Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) ist eine relativ häufige genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, bei der aufgrund eines Polymorphismus (Auftreten mehrerer Genvarianten) zu wenig Alpha-1-Antitrypsin gebildet wird. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren zeigt sich an der mangelnden Hemmung der Elastase, wodurch das Elastin der Lungenalveolen zersetzt wird. Infolgedessen kommt es zur chronisch-obstruktiven Bronchitis mit Lungenemphysem (COPD, progrediente (fortschreitende), nicht vollständig reversible (umkehrbare) Obstruktion (Verengung) der Atemwege). An der Leber führt der Mangel an Proteaseinhibitoren zu einer chronischen Hepatitis (Leberentzündung) mit Übergang zur Leberzirrhose (nicht umkehrbare Schädigung der Leber mit ausgeprägtem Umbau des Lebergewebes).
Die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) des homozygoten Alpha-1-Antitrypsin-Mangels wird in der europäischen Bevölkerung auf 0,01-0,02 Prozent geschätzt.

Das Verfahren

Benötigtes Material

  • Serum

Lebenslangzeitrisiko nach Genotyp/ Alpha-1-Antitrypsin-Konzentration (% der Norm) [2-9]

Lebenslangzeitrisiko nach Genotyp
Genotyp Serumspiegel

 Alpha-1-Antitrypsin-Konzentration (% der Norm)
AST ≥ ULN ALT ≥ ULN COPD Emphysem
 Leberzirrhose
PiMM
(normal)

Prävalenz (Krankheitshäufigkeit): 
92 % (1 : 1,09)
 20-48 μmol
1,50-3,50 g/l 
1,50-3,00 g/l

100 %
(diese Variante liegt bei ca. 93 % der Bevölkerung
vor)

 4 % 6 % nicht
bestimmt		 normal
 normal
PiMS
(Träger/heterozygot für PiS Allel, subklinisch)
0,94-2,70 g/l  83 %
       normal normal
PiSS
(homozygot, mild)
 15-33 μmol
1,00-2,00 g/l
1,00-1,40 g/l		 63 %
       normal oder leicht erhöht
normal
PiMZ
(Träger/heterozygot für Pi*Z Allel, mild bis moderat)

Prävalenz: 1 : 30
 17-33 μmol
0,90-2,10 g/l 
0,90-1,50 g/l		 61 %
 5 %  7 % 1-3 % leicht erhöht
 normal oder leicht erhöht

(10 % zeigten in einer Studie eine signifikante Leberfibrose [1])
PiSZ
(compound-heterozygot, moderat)
8-16 μmol
0,75-1,20 g/l 
0,45-0,80 g/l		         erhöht (20-50 %)
 erhöht
PiZZ
(homozygot, schwer)

Prävalenz: 1 2.000
 2,5-7 μmol
0,20-0,45 g/l
0,15-0,50 g/l		 15 % 
 15 % 11 % 4,8 % sehr hoch (80-100 %)
 erhöht (9-20 %)
PiZO
0,0 μmol
0,??-0,?? g/l
        sehr hoch (80-100 %?)
erhöht
PiOO
 0,00 g/l
 0 %
       definitiv 100 %
 erhöht

Legende

  • COPD = chronisch obstruktive Lungenerkrankung
  • AST = Aspartat-Aminotransferase (GOT) – gehören zu den Transaminasen
  • ALT = Alanin-Aminotransferase (GPT) – gehören zu den Transaminasen
  • ULN = Upper Limit of Normal

Bei einer ZZ-Mutation des AAT-Gens tritt bei 0,1 % der Patienten die neutrophile Pannikulitis als seltenste klinische Manifestation des AAT-Mangels auf.

Indikationen

  • Lungenemphysem (Lungenüberblähung; vor dem 50. Lebensjahr)
  • Akute Hepatitis (Leberentzündung) des Neugeborenen
  • Chronische Virushepatitis

Interpretation ausgeschiedener

Interpretation erhöhter Werte

  • Akut entzündliche Prozesse
  • Akute Schübe von chronisch entzündlichen Prozessen
  • Tumoren (insb. Bronchialkarzinom/Lungenkrebs)
  • Östrogentherapie
  • Gravidität (Schwangerschaft)

Interpretation erniedrigter Werte

  • Genetisch bedingter Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: SERPINA1
      • SNP: rs17580 im Gen SERPINA1
        • Allel-Konstellation: AT (Träger eines Pi-S Allels)
        • Allel-Konstellation: TT (Träger zweier Pi-S Allele)
      • SNP: rs28929474 im Gen SERPINA1
        • Allel-Konstellation: AG (Träger eines Pi-Z Allels)
        • Allel-Konstellation: AA (Träger zweier Pi-Z Allele)
    • Genetische Erkrankungen
      • Icterus prolongatus (= Ikterus (Gelbsucht) > 14 Tage andauernd) bzw. Hepatitis (Leberentzündung) des Neugeborenen
      • Lungenemphysem (unumkehrbare Überblähung der kleinsten luftgefüllten Strukturen (Lungenbläschen, Alveolen) der Lunge)
      • kindliche chronische Hepatitis oder Leberzirrhose

Weitere Hinweise

  • Die häufigsten Symptome, die AATM-Patienten aufweisen:
    • Dyspnoe (Atemnot)
    • Chronischer Husten mit Auswurf
    • Abnehmende Lungenfunktion
    • Emphysem
    • Häufige Exazerbationen (deutliche Verschlimmerung der Erkrankung bei einem chronischen Krankheitsbild)
  • Personen mit folgenden Eigenschaften sollten auf AAT-Mangel (AATM) getestet werden:
    • Geschwister und Kinder von Menschen mit homozygotem AAT-Mangel
    • Emphysem
    • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
    • Asthma bronchiale mit nicht vollständig umkehrbarer Atemwegsverengung
    • Bronchiektasen (irreversible sackförmige oder zylindrische Ausweitungen der Bronchien (mittelgroße Atemwege)) mit ungeklärter Ursache
    • Lebererkrankung mit unklarer Ursache (z. B. Leberzirrhose, „neonatales Hepatitis Syndrom“; Hepatomegalie)
    Eine Substitutionstherapie mit Alpha-1-Antitrypsin kommt bei Patienten in Betracht, bei denen ein homozygoter oder komplex-heterozygoter, schwerer AAT-Mangel vorliegt [Leitlinien: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) – Ein Expertenstatement].
  • Bei Leberschädigung: ALT > AST

Literatur

  1. Heimes C et al.: Leberbeteiligung bei heterozygotem Alpha-1-Antitrypsinmangel Europäisches Referenz Zentrum für den Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, RWTH Aachen, Vortrag, 2019
  2. Ferrarotti I, Thun GA, Zorzetto M, Ottaviani S, Imboden M, Schindler C, von Eckardstein A, Rohrer L, Rochat T, Russi EW, Probst-Hensch NM, Luisetti M. Serum levels and genotype distribution of α1-antitrypsin in the general population. Thorax 2012 Aug;67(8):669-74 doi: 10.1136/thoraxjnl-2011-201321. Epub 2012 Mar 16.
  3. Foreman MG, Wilson C, DeMeo DL et al.: Alpha-1 antitrypsin PiMZ genotype is associated with chronic obstructive pulmonary disease in two racial groups. Ann Am Thorac Soc 2017;14:1280-87 doi: 10.1513/AnnalsATS.201611-838OC.
  4. Ferkingstad E, Oddsson A, Gretarsdottir S et al.: Genome-wide association meta-analysis yields 20 loci associated with gallstone disease. Nat Commun 2018;9:5101
  5. Hamesch K, Mandorfer M, Pereira VM, et al.: Liver fibrosis and metabolic alterations in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency caused by the Pi*ZZ mutation. Gastroenterology 2019;157(3):705.e18-719.e18 doi:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.05.013
  6. Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA: Alpha-1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med 2020;382(15):1443-55 doi: 10.1056/NEJMra1910234.
  7. Stoller JK, Hupertz V, Aboussouan LS: Alpha-1-Antitrypsin Deficiency. 2006 Oct 27 [updated 2020 May 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. PMID: 20301692
  8. Hernández Pérez JM et al.: Serum Levels of Glutamate-Pyruvate Transaminase, Glutamate-Oxaloacetate Transaminase and Gamma-Glutamyl Transferase in 1494 Patients with Various Genotypes for the Alpha-1 Antitrypsin Gene. J Clin Med. 2020 Dec 3;9(12):3923 doi: 10.3390/jcm9123923.
  9. Hamesch K, Strnad P: Non-Invasive Assessment and Management of Liver Involvement in Adults With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Chronic Obstr Pulm Dis 2020 Jul;7(3):260-71 doi: 10.15326/jcopdf.7.3.2019.0161.

Leitlinien

  1. Greulich T et al.: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) – D-A-CH-Statement. Pneumologie 2020; 74(07): 436-442 doi: 10.1055/a-1143-8186

Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 18.04.2023

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