Prostatakarzinom – Ursachen
Pathogenese (Krankheitsentstehung)
Man geht heute davon aus, dass die Entstehung des Prostatakarzinoms ein Mehrstufen-Prozess ist, bei dem das Genom (Erbgut) mehrfach zufällig geschädigt wird. Diese Schädigungen werden in der internationalen Literatur als „hits“ bezeichnet. Statistische Berechnungen, die auf der zunehmenden Inzidenz (Häufigkeit von Neuerkrankungen) von Tumorerkrankungen mit dem Alter basieren, nehmen zwischen 4 und 6 solcher „hits“ an. Bei jedem dieser „hits“ werden einzelne oder mehrere Onkogene (Tumorgene, Gene, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren (Krebs) oder Tumor-Suppressorgene aktiviert beziehungsweise inaktiviert. Tumor-Suppressorgene verhindern die Aktivierung der Onkogene oder haben einen regulierenden Einfluss auf Zellwachstum und Zelldifferenzierung. Dies sind keine spezifischen Ereignisse und die Reihenfolge der „hits“ scheint auch nicht bedeutsam zu sein. Es ist vielmehr die Akkumulation (Anhäufung) dieser Ereignisse, die dann zu der Tumorerkrankung führen.
Man vermutet eine multifaktorielle Genese, bei der vor allem Androgene und Wachstumsfaktoren, aber auch genetische Faktoren, lokal entzündliche Prozesse und DNA-Tumor-Viren eine Rolle spielen.
Australische Wissenschaftler kommen im Rahmen einer Metaanalyse zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einer Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) und Prostatakarzinom sehr wahrscheinlich ist [17].
DNA-Tumor-Viren können mit ihrer eigenen DNA, die in der Lage ist Zellwachstum und Zellproliferation (Zellwachstum) auszulösen, das Genom einer Wirtszelle stabil transfizieren und so bei der Wirtszelle Zellwachstum und Zellteilung auslösen. Diese Gene wurden Onkogene genannt. In allen Säugetierzellen sind per se inaktive Formen solcher Onkogene, sogenannte Protoonkogene vorhanden. Im Falle einer Aktivierung zum Onkogen können diese ebenfalls Zellwachstum und Zellproliferation auslösen.
Beim Prostatakarzinom gibt es eine Vielzahl potentieller Onkogene und Tumor-Suppressorgene. Es ist zu erwarten, dass die Identifikation dieser Gene und der von ihnen kodierten Proteine, in Zukunft wesentlich Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms beeinflussen wird.
Weiterhin gibt es Vorläufer des Prostatakarzinoms. Dieses sind Proliferationen von epithelialen Zellen in den Drüsengängen, welche auch als "prostatische intraepitheliale Neoplasie" (PIN) bezeichnet werden. Es entwickeln sich allerdings nicht aus allen Neoplasien (Zellneubildungen) invasive Karzinome. Trotz dessen sind diese Regionen genetisch instabil und treten typischerweise multifokal (an mehreren Orten gleichzeitig) auf.
Studien belegen, dass die Prostatakarzinom-Prävalenz (Prostatakrebs-Häufigkeit; hier: “incidental carcinoma“; zufälliger histologischer/feingeweblicher Befund), auf Grundlage systematischer histologischer Untersuchung von Autopsien der Prostata, mit zunehmenden Lebensalter ansteigt. Bei unter 30-Jährigen lag die Prävalenz noch bei 5 %, im Alter zwischen 60 und 69 war schon jeder Dritte betroffen und bei 70- bis 79-Jährigen sowie bei den noch älteren Männern (> 79 Jahre) waren es sogar 46 bzw. 59 % [10].
Ätiologie (Ursachen)
Biographische Ursachen
- Genetische Belastung
- Eine positive Familienanamnese (mindestens ein erstgradig betroffener Verwandter) haben 20 % aller Prostatakarzinompatienten:
- Ein Mann, dessen Vater oder Bruder Prostatakrebs haben, hat ein 1,7-fach höheres Risiko als die übrige männliche Bevölkerung; z. B. die Hochrisiko-Keimbahnmutation (G84E) für das Prostatakarzinom im HOXB13-Gen.
- Das Risiko für Prostatakarzinom ist auch bei Vorstufen in der direkten Verwandtschaft ähnlich erhöht. Dieses gilt für eine atypische mikroazinäre Proliferation oder eine prostatische intraepitheliale Neoplasie [18].
- Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
- Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
- Gene: DAB2IP, ESR2, FUNDC2P2, SOD2, VDR
- SNP: rs2107301 im Gen VDR
- Allel-Konstellation: TT (2,5-fach)
- SNP: rs4880 im Gen SOD2
- Allel-Konstellation: TT (2,3-fach für aggressives Prostatakarzinom bei hoher Eisenzufuhr)
- SNP: rs1447295 im Gen FUNDC2P2
- Allel-Konstellation: AC (1,4-fach)
- Allel-Konstellation: AA (1,7-fach)
- SNP: rs6983267 in einer intergenischen Region
- Allel-Konstellation: GT (1,3-fach)
- Allel-Konstellation: GG (1,6-fach)
- SNP: rs16901979 in einer intergenischen Region
- Allel-Konstellation: AC (1,5-fach)
- Allel-Konstellation: AA (1,5-fach)
- SNP: rs1571801 im Gen DAB2IP
- Allel-Konstellation: AC (1,36-fach)
- Allel-Konstellation: AA (1,36-fach)
- SNP: rs2987983 im Gen ESR2
- Allel-Konstellation: CT (1,2-fach)
- Allel-Konstellation: CC (1,2-fach)
- Gene: DAB2IP, ESR2, FUNDC2P2, SOD2, VDR
- Bei jedem 14. Patienten lässt sich eine Loss-of-Function-Mutation in einem von vier DNA-Reparaturgenen nachweisen [5]
- Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
- Eine positive Familienanamnese (mindestens ein erstgradig betroffener Verwandter) haben 20 % aller Prostatakarzinompatienten:
- Ethnische Herkunft – Es existieren erhebliche Unterschiede in der Inzidenz des Prostatakarzinoms zwischen den Rassen. Die höchste Inzidenz (Häufigkeit von Neuerkrankungen) weltweit für ein Prostatakarzinom haben in Atlanta lebende Schwarze (91,2/100 000/Jahr), die niedrigste Chinesen in Shanghai (1,3/100 000/Jahr).
Schwarze in Afrika haben eine geringere Inzidenz, wobei dies auch durch eine insgesamt niedrigere Lebenserwartung und schlechtere Diagnosemöglichkeiten bedingt sein kann. Es scheint also eine rassenspezifische, genetische Prädisposition für das Prostatakarzinom zu geben. - Frühe Pubertät (pubertäre Ereignismuster (PEP) wie: Einsetzen des Bartwuchses, Alter beim Erreichen der maximalen Körpergröße und Auftreten von Akne) versus Männer mit späten PEP (Erreichen der maximalen Körpergröße mit etwa 23 Jahren, keine Akne in der Vorgeschichte) hatten Letztere ein reduziertes Prostatakarzinomrisiko [27].
Einschränkung: mexikanische Population - Lebensalter – mit zunehmendem Alter (ab 50 Jahre) steigt das individuelle Risiko an. Über 80 Prozent aller Männer, bei denen ein Prostatakarzinom diagnostiziert wird, sind älter als 60 Jahre [wichtigster Risikofaktor!]
- Berufe – Schweißer, Batterie-Hersteller; beruflicher Umgang mit Gummi, Schwermetallen (z. B. Cadmium)
- Sozioökonomische Faktoren – hoher sozioökonomischer Status
- Geographische Faktoren – Mit zunehmender Entfernung vom Äquator konnte ein Anstieg der Prostatakarzinom-Inzidenz beobachtet werden. Zudem ist die Inzidenz in Nordeuropa und nördlichen Staaten der USA höher als in südlicheren Gegenden. Daher wurde der Sonnenexposition und dem Vitamin D (1,25 Dihydro-Cholecalciferol) protektive Eigenschaften im Hinblick auf das Prostatakarzinom zugesprochen.
Verhaltensbedingte Ursachen
- Ernährung
- Studien zeigen eine Assoziation zwischen dem Verzehr größerer Mengen an rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege und dem vermehrten Auftreten von Prostatakarzinomen (Prostatakrebs) sowie der Gesamttumormortalität (krebsbedingte Sterblichkeit) [20-22].
Rotes Fleisch wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "wahrscheinlich karzinogen für den Menschen", das heißt als krebserregend, eingestuft. Fleisch- und Wurstwaren werden als sogenanntes „definitives Gruppe 1-Karzinogen“ eingestuft und sind damit vergleichbar (qualitativ, aber nicht quantitativ) mit der kanzerogenen (krebserregenden) Wirkung des Tabakrauchens. Zu den Fleischwaren zählen Produkte, deren Fleischbestandteil durch Verarbeitungsverfahren wie Salzen, Pökeln, Räuchern oder Fermentieren haltbar gemacht bzw. im Geschmack verbessert wurde: Würstchen, Wurstwaren, Schinken, Corned beef, Dörrfleisch, luftgetrocknetes Rindfleisch, Fleischkonserven [12]. - zu geringer Obst- und Gemüseverzehr
- frittierte Tiefkühlkost (wg. Zusammenhang zwischen Frittieren und Karzinogenese: Bildung von Acrylamid (Gruppe-2A-Karzinogen), heterozyklischen Aminen, Aldehyden und Acrolein), einmal wöchentlich [4]
- fettreiche Ernährung
- hoher Anteil an raffinierten Kohlenhydraten (Zucker, Weißmehl, Reis, Nudeln, mit Zucker gesüßte Lebensmittel) [3]
- zu geringe Ballaststoffzufuhr [9]
- Nach 22 Uhr zu Abendessen oder kurz vor dem Zubettgehen (Risikozunahme um 26 %) versus vor 21 Uhr zu Abendessen oder mindestens 2 Stunden vor dem Zubettgehen die letzte Mahlzeit zu sich nehmen [15]
- Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
- Studien zeigen eine Assoziation zwischen dem Verzehr größerer Mengen an rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege und dem vermehrten Auftreten von Prostatakarzinomen (Prostatakrebs) sowie der Gesamttumormortalität (krebsbedingte Sterblichkeit) [20-22].
- Genussmittel
- Alkohol – pro Drink (12 g Alkohol) am Tag ein um ca. 10 % erhöhtes Prostatakrebsrisiko; geringer Konsum von bis zu drei Drinks pro Woche geringste Tumorrate; kompletter Verzicht führte zu einer um 27 % erhöhten Erkrankungsrate [13]
- Tabak (Rauchen)
- Psycho-soziale Situation
- Schichtarbeit/Nachtarbeit, insbesondere der Wechsel von Früh-, Spät- und Nachtschichten – gemäß der Einschätzung der International Agency for Research on Cancer (IARC) gilt die Schichtarbeit als "wahrscheinlich kanzerogen" (Gruppe-2A-Karzinogen) [16]
- Schichtarbeit/Nachtarbeit, insbesondere der Wechsel von Früh-, Spät- und Nachtschichten – gemäß der Einschätzung der International Agency for Research on Cancer (IARC) gilt die Schichtarbeit als "wahrscheinlich kanzerogen" (Gruppe-2A-Karzinogen) [16]
- Geschlechtsverhalten:
- Früher erster Geschlechtsverkehr (OR: 1,68, wenn dieser vor dem 17. Lebensjahr lag statt nach dem 22. Lebensjahr) [14]
- Promiskuität (sexueller Kontakte mit relativ häufig wechselnden verschiedenen Partnern): > 7 Geschlechtspartner 2-faches Risiko (OR: 2,00) [14]
- Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) [1, 14]; wird kontrovers diskutiert: In einer kanadischen Studie mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom mit einer Zufallsstichprobe von gleichaltrigen gesunden Männern wurde folgendes Ergebnis festgestellt [11]:
- BMI 25,0-29,9: geringeres Risiko für Prostatakarzinome (Odds-Ratio, OR = 0,87) – sowohl für niedriggradige (Gleason-Score ≤ 6, OR = 0,83) als auch für hochgradige (OR = 0,89
- BMI ≥ 30: geringeres Risiko für Prostatakarzinome (Odds-Ratio, OR = 0,72) – 0,71 (niedriggradige Prostatakarzinome) und 0,73 (hochgradige Prostatakarzinome)
- Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; Taillenumfang ≥ 102 cm ist mit einer erhöhten Rate von Prostatakrebs (OR = 1,23), insbesondere in fortgeschrittenen Stadien (OR = 1,47) verbunden [11]
Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
- Männer < 94 cm
Krankheitsbedingte Ursachen
- Chronische Prostatitis (Prostataentzündung) [23]
- Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED; Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
- Diabetes mellitus Typ 2
- Geschlechtskrankheiten (Sexuell übertragbare Infektionen, STI)
- Gonorrhoe (Tripper; Geschlechtskrankheit) – erhöhte Prostatakarzinomrate nach sexuell übertragbaren Infektionen (sexual transmitted infection, STI) im Allgemeinen und 20 % mehr Prostatakarzinome nach Gonorrhoe [6]
- Syphilis [25]
- Insomnie [26] – Ein- und Durchschlafstörungen
- Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen.
- Sexuelle Funktionsstörung/sexuelle Dysfunktion – Im Vergleich zu Kontrollen ohne sexuelle Funktionsstörung hatten Männer mit einer sexuellen Dysfunktion ein um das 1,62-Fache höheres Risiko für ein Prostatakarzinom (OR 1,62 [95-%-KI 1,77-2,23]; p=0,003); auch die PSA-Werte waren höher, nicht aber das Prostatavolumen [24].
- Zweittumorrisiko ist erhöht nach Chemotherapie wg.:
- chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) – 3,5-mal höheres Risiko für Blasen- und ein doppelt so hohes Risiko für Prostatakrebs
Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten
- Erhöhter Testosteronspiegel (wird kontrovers beurteilt!)
- Hypercalcämie (Calciumüberschuss) [2]
- Lipoprotein A (Lp(a))↑ (Daten auf Grundlage einer multivariablen Mendelschen Randomisierung) [19]
Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)
- Arsen
- Beruflicher Umgang mit Gummi, Schwermetallen (z. B. Cadmium)
- Es gibt Hinweise darauf, dass auch die 51Cr-, 59Fe-, 60Co- und 65Zn-Exposition das Prostatakarzinom auslösen kann
- Polychlorierte Biphenyle (PCB)
Hinweis: Polychlorierte Biphenyle gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
Medikamente
- NSAID (Nicht-steroidale Entzündungshemmer) – es besteht eine positive Korrelation zwischen der Einnahme von NSAIDs und der Entstehung von Prostatakarzinomen; jedoch für Acetylsalicylsäure (ASS) besteht eine inverse Korrelation, d. h. Reduktion des Prostatakarzinomrisikos [8]
- Zweittumorrisiko ist erhöht nach Chemotherapie wg. chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) – doppelt so hohes Risiko für Prostatakarzinom
Weiteres
- Alopecia androgenetica – Auftreten im Alter vom 45 Jahre geht mit einer erhöhten Rate von aggressiven Prostatakarzinom (Gleason-Score 7 oder höher, Stadium III oder höher und/oder Todesfälle) einher; für die Gesamtzahl der Prostatakarzinome besteht keine Assoziation mit der Alopecia androgenetica [7]
Literatur
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