Non-Hodgkin-Lymphom – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Remission

Therapieempfehlungen

• Die Therapie sollte stets in Zentren erfolgen.
• Therapie der ersten Wahl ist die Chemotherapie
• Ggf. adjuvante ("ergänzende") Strahlentherapie des Schädels
• Bei Verdacht auf Befall des ZNS (Zentralnervensystem) erfolgt eine intrathekale ("in den Liquorraum", Nervenwasser) Chemotherapie
• Kommt es zu einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) so ist unter Umständen eine Hochdosis-Chemotherapie sinnvoll, der sich eine Stammzelltransplantation anschließen muss.
• Die Therapieprotokolle sind wie die Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sehr vielfältig (s. u. Klassifikation) und werden hier nicht dargestellt.
• Follikuläres Lymphom (FL) (B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL); häufigster Typ des NHL; ca. 20-35 % aller NHLs):
  • Antikörper Obinutuzu­mab (CD20-Antikörper) in Kombination mit Chemotherapie (z. B. CHOP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, Adriamycin)) [1]
  • Rituximab (monoklonaler Antikörper (IgG-1-kappa Immunoglobulin) gegen das Oberflächenantigen CD20) hat die Heilungschancen für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen erhöht. (mediane progressionsfreie Überleben liegt heute bei 6 bis 10 Jahren; Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren bei 90 %)
  • In einer Studie mit einer Rituximab-Lenalidomid-Behandlung (18 Zyklen der beiden Medikamente), an die sich 12 Zyklen mit einer Rituximab-Monotherapie anschlossen hat, wenn die Patienten auf die initiale Therapie angesprochen hatten, erreichten 48 % der Patienten nach 120 Wochen eine vollständige Remission (95-%-Konfidenzintervall 44 bis 53 %); das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren betrug 77 % (72-80 %) [5].
  • Mosunetuzumab, ein humanisierter, bispezifischer Antikörper, der T-Zellen gezielt an B-Zellen bindet und so deren Abtötung bewirkt. Mosunetuzumab führt zu hohen Raten vollständiger Remissionen, was eine mögliche Verabreichung als ambulante Therapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom und zwei oder mehr vorherigen Therapien ermöglicht [8].
• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL): 
  • R-CHOP-basierte Immunchemotherapie in kurativer Intention
    • Erstlinientherapie mit Polatuzumab-Vedotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, in Kombination mit Rituximab und CHP, Pola-R-CHP abgekürzt; nach Erreichen einer Remission nach Erstlinientherapie soll keine Erhaltungstherapie initiiert werden.
  • Axicabtagene Ciloleucel (CAR-T-Zelltherapie*): medianes Follow-up von 15,1 Monaten: 72 % der Patienten (n = 73/101) sprachen auf die Therapie an, die eine einzige Infusion von Axicabtagene Ciloleucel  erhalten hatten, 51 Prozent (n = 52/101) hatten ein vollständiges Ansprechen; ein Jahr nach der Infusion waren 60 % der Patienten am Leben [6].
  • Tafasitamab (humanisierter, Fc-modifizierter, zytolytischer monoklonaler Antikörper, der sich gegen CD19 auf B-Zellen richtet)
    Indikation: Kombination mit Lenalidomid und gefolgt von einer Monotherapie mit Tafasitamab bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL), für die eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht infrage kommt.
• Kutane B-Zell-Lymphome
  • Mantelzell-Lymphom
    • Ibrutinib (Arzneistoff aus der Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren); kann sowohl das PFS (engl. progression-free survival; progressionsfreie Überleben) als auch das OS (engl. overall survival; Gesamtüberleben) gegenüber den üblichen Therapieregimen verbessern; OS um 29 % reduzieren [3]
    • CAR-T-Therapie KTE-X19 bei Mantelzell-Lymphom
• Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL; z. B. Mycosis fungoides [s. u. der Krankheit "Mycosis fungoides] und Sézary-Syndrom):
  • Mogamulizumab (monoklonaler Antikörper gegen den C-C-Chemokin-Rezeptor 4 (CCR4): hat in der Phase-III-Studie MAVORIC das  progressionsfreie Überleben (PFS), Ansprechen und Lebensqualität im Vergleich zum bisherigen Standard Vorinostat signifikant erhöht [2].
    Das Präparat ist zugelassen für die Therapie Erwachsener mit Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom, die mindestens eine systemische Vorbehandlung erhalten haben.
  • Brentuximab Vedotin (INN, Handelsname Adcetris): Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das sich gegen das humane CD30-Antigen richtet und kovalent an drei bis fünf Moleküle des Zytostatikums Monomethylauristatin E gebunden ist. 
    In der ALCANZA-Studie erreichten mit Brentuximab Vedotin 56,3 % der Patienten eine ORR4 (objektive Ansprechrate über mindestens 4 Monate), in der Kontrollgruppe 12,5 %; verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) unter Brentuximab Vedotin  um 13,2 Monate (16,7 vs. 3,5 Monate) [4]
• Indolente Non-Hodgkin-Lymphome (z. B. Kutane T-Zell-Lymphome (Mycosis fungoides und Sézary-Lymphom), follikuläre Lymphome, Immunozytom, Chronische lymphatische Leukämie (CLL)):
  • 1. Schritt: In-situ Vakzination (T-Zellen im Tumor sollen dabei auf die Krebszellen aufmerksam gemacht werden; diese Aufgabe wird dabei von den dendritischen Zellen (DC) übernommen; die Dendriten nehmen mit ihren langen Armen die Antigene auf und präsentieren diese den T-Zellen, die dadurch auf ihr Ziel aufmerksam gemacht werden)
  • 2. Schritt: Lokale Strahlentherapie: Die Strahlung  bewirkt die Zerstörung einzelner Tumorzellen, was zur Exposition von Neoantigen führt. Diese werden wiederum von den dendritischen Zellen aufgenommen und den T-Zellen erneut als Ziel präsentiert.
  In einer kleinen Studie mit 11 Patienten, die sich in einem fortgeschrittenen Stadium befanden kam es unter der oben genannten In-situ Vakzination bei 9 der 11 Patienten zu einer Zerkleinerung des Tumors; darunter waren zwei Vollremissionen.
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

*CAR-T-Zelltherapie

CAR-T-Zelltherapie ("chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen"): Patienteneigene T-Zellen werden außerhalb des Körpers (ex vivo) auf genetischer Ebene mit chimären Antigenrezeptoren („chimeric antigen receptor“, CAR) ausgestattet und so spezifisch auf den Krebs ausgerichtet. Anschließend werden diese Zellen in den Körper reinfundiert. Sie binden sich dann an die entsprechenden Tumormerkmale (hier: CD19) auf den Lymphomzellen und führen zu einer anhaltenden Immunreaktion durch Freisetzung von Chemokinen, Zytokinen und lytische Molekülen.

Nebenwirkungen: Durch die Freisetzung der zuvor genannten körpereigenen Botenstoffe (Zytokinsturm) kann es zu hohem Fieber und lebensbedrohlichen Organschäden kommen; weitere mögliche Nebenwirkung sind Tumorlysesyndrom (TLS; lebensbedrohende Stoffwechselentgleisung, die bei der plötzlichen Zerstörung einer größeren Anzahl von Tumorzellen auftreten kann) und Neurotoxizität (Eigenschaft einer Substanz, schädigend auf Nervengewebe zu wirken).

Hinweis: Es werden hier keine Therapieempfehlungen zu den diversen primär kutanen Lymphomen gegeben wg. deren Diversität und den ständigen Änderungen der Therapieregimes.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, K, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Mineralstoffe (Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphor)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Fluorid, Jod, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Alpha-Linolensäure (ALA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA); Omega-6-Fettsäuren: Linolsäure)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Marcus R et al.: Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2017; 377:1331-1344October 5, 2017 doi: 10.1056/NEJMoa1614598
2. Kim YH et al., Abstract 817: Anti-CCR4 Monoclonal Antibody, Mogamulizumab, Demonstrates Significant Improvement in PFS Compared to Vorinostat in Patients with Previously Treated Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL): Results from the Phase III MAVORIC Study
3. Sarkozy et al.: ASH 2017 #2770. Comparative Effectiveness of Single-Agent Ibrutinib in the RAY-Trial Versus Real-World Treatment in the Lyon-Sud Database in Patients With Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma.
4. Prince HM et al.: Brentuximab vedotin or physician's choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Send to Lancet. 2017 Aug 5;390(10094):555-566. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31266-7. Epub 2017 Jun 7.
5. Morschhauser F et al.: Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2018; 379:934-947 doi: 10.1056/NEJMoa1805104
6. Neelapu SS et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma December 28, 2017 N Engl J Med 2017; 377:2531-2544 doi: 10.1056/NEJMoa1707447
7. Hammerich L et al.: Systemic clinical tumor regressions and potentiation of PD1 blockade with in situ vaccination. Nature Medicine (2019) doi: 10.1038/s41591-019-0410-x
8. Budde LE et al.: Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study ncet Oncol . 2022 Aug;23(8):1055-1065. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00335-7.

Leitlinien

1. S1-Leitlinie: Non-Hodgkin-Lymphome im Kindes- und Jugendalter. (AWMF-Registernummer: 025 - 013), Mai 2017 Langfassung
2. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einem follikulären Lymphom. (AWMF-Registernummer: 018 - 033OL), Juni 2020 Kurzfassung Langfassung
3. S2k-Leitlinie: Kutane Lymphome. (AWMF-Registernummer: 032 - 027), September 2021 Langfassung
4. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge für erwachsene Patient*innen mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und verwandten Entitäten. (AWMF-Registernummer: 018 - 038OL), Oktiber 2022 Kurzfassung Langfassung