Monoklonale Gammopathie – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) ist eine präkanzeröse Erkrankung, die durch das Vorhandensein von monoklonalen Immunglobulinen (Paraproteinen) im Blut charakterisiert ist. Obwohl MGUS in den meisten Fällen asymptomatisch bleibt, birgt sie das Risiko, sich zu einem Multiplen Myelom oder einer anderen malignen (bösartigen) Plasmazellerkrankung zu entwickeln. Die Pathogenese ist bislang nicht vollständig geklärt, umfasst aber sowohl genetische Prädispositionen als auch potenzielle umweltbedingte Faktoren.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

• Initialer Pathomechanismus:
  • Die MGUS entsteht durch eine klonale Proliferation von B-Zellen, die monoklonale Immunglobuline (meist IgM, IgG, oder IgA) produzieren. Diese Zellen vermehren sich abnormal, aber ohne die malignen Eigenschaften eines Multiplen Myeloms.
• Molekulare und zelluläre Veränderungen:
  • Es finden genetische Mutationen statt, die die normale Regulation des Zellwachstums stören. Dazu zählen Veränderungen in Tumorsuppressorgenen und Onkogenen (Krebs-Gene), was die Expansion eines klonalen Zellpools ermöglicht.
  • Veränderungen in der Mikroumgebung des Knochenmarks, wie die Aktivierung von Zytokinen, könnten das Wachstum der monoklonalen Plasmazellen unterstützen.
• Entwicklung struktureller Veränderungen:
  • Die Plasmazellen bleiben in den meisten Fällen innerhalb des Knochenmarks. Ihre Aktivität führt jedoch nicht zu den knochenabbauenden und schädigenden Prozessen, die bei einem Multiplen Myelom typisch sind.

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

• Veränderungen in der Gewebsarchitektur:
  • Im Knochenmark führt die Akkumulation der monoklonalen Zellen zu einer allmählichen Verdrängung der normalen Hämatopoese (Blutbildung), was in fortgeschrittenen Stadien zu Anämie (Blutarmut), Leukopenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) oder Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) führen kann.
• Beteiligung des umgebenden Gewebes:
  • Die veränderten Immunzellen produzieren Paraproteine, die sich in Geweben ablagern können. Diese Paraproteinablagerungen können zu Organbeteiligungen führen, wie z. B. einer Amyloidose (seltene Erkrankung, bei der abnorm gefaltete Proteine sich zu sogenannten Amyloidfibrillen verketten).

Klinische Manifestation

• Leitsymptome:
  • MGUS ist in den meisten Fällen asymptomatisch, und die Diagnose erfolgt oft zufällig bei Routineblutuntersuchungen, die das Vorhandensein von Paraproteinen nachweisen.
• Fortgeschrittene Symptome:
  • Obwohl die MGUS in der Regel asymptomatisch ist, besteht ein geringes Risiko, dass sie in eine symptomatische Erkrankung übergeht, wie das Multiple Myelom oder Morbus Waldenström. In solchen Fällen können Symptome wie Knochenschmerzen, Anämie (Blutarmut), Infektionen oder Nierenfunktionsstörungen auftreten.

Progression und Organbeteiligung

• Lokale Gewebeveränderungen:
  • Im Verlauf einer MGUS kann es zu einer Infiltration des Knochenmarks durch die klonalen Zellen kommen. Dies bleibt jedoch bei den meisten Patienten ohne klinische Auswirkungen.
• Systemische Auswirkungen bei chronischen Verläufen:
  • Das Fortschreiten von MGUS zu malignen Erkrankungen wie dem Multiplen Myelom wird von genetischen und epigenetischen Veränderungen sowie von Faktoren der Mikroumgebung beeinflusst. Es wird angenommen, dass die Entwicklung vom MGUS zum Multiplen Myelom in etwa 1 % der Fälle pro Jahr erfolgt [1].

Funktionelle Auswirkungen und strukturelle Schäden

• Beeinträchtigung der mechanischen Eigenschaften:
  • Eine direkte mechanische Beeinträchtigung der Knochenstruktur tritt bei der MGUS in der Regel nicht auf, da die Erkrankung vorwiegend im Knochenmark verbleibt.
• Schmerzentstehung:
  • Da MGUS in der Regel keine Knochenläsionen oder -destruktionen verursacht, sind Schmerzen selten. Bei einem Übergang in ein Multiples Myelom können jedoch Schmerzen aufgrund von osteolytischen Herden auftreten.

Regenerative und kompensatorische Prozesse

• Versuche der Geweberegeneration:
  • In der frühen Phase der MGUS gibt es in der Regel keine signifikanten Versuche der Geweberegeneration, da die normalen hämatopoetischen Zellen nicht stark beeinträchtigt werden. Mit zunehmendem Fortschreiten der Erkrankung und Verdrängung des Knochenmarks durch Plasmazellen kann die Hämatopoese jedoch gestört sein.
• Kompensatorische Anpassungsmechanismen:
  • Der Körper kompensiert in der Regel die frühe klonale Expansion, ohne dass es zu klinischen Problemen kommt. Im Falle eines Übergangs in ein Multiple Myelom treten jedoch Komplikationen wie Anämie (Blutarmut), Hypercalcämie (Calciumüberschuss im Blut) und Niereninsuffizienz (gestörte Nierenfunktion) auf.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

MGUS ist eine präkanzeröse Erkrankung, die das Potenzial zur Progression (Fortschreiten) in maligne (bösartige) Erkrankungen wie das Multiple Myelom birgt. Obwohl MGUS meist asymptomatisch ist, sollte sie überwacht werden, da etwa 1 % der Fälle jährlich in ein Myelom oder eine verwandte Erkrankung übergehen [1]. Die genaue Pathogenese bleibt unklar, aber genetische und umweltbedingte Faktoren spielen eine Rolle bei der malignen Transformation von Plasmazellen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen (für ein Multiples Myelom, somit möglicherweise auch für ein MGUS)

• Berufe – häufiger betroffene Personengruppen:
  
  • Arbeiter in der Holzverarbeitung
  • Arbeiter in der Lederindustrie
  • Landwirte
  • Personen mit Exposition gegenüber Mineralöl

Verhaltensbedingte Ursachen

• Genussmittelkonsum
  • Tabak (Rauchen) [2]
• Übergewicht (BMI ≥ 30; Adipositas) [2] → chronisch erhöhte Entzündungs­reaktion mit Anstieg von Zytokinen (TNF-alpha, IL6) und Adipokinen (Adiponektin, Leptin) 
• Schlafqualität
  • Schlafmangel – Personen, die nachts weniger als sechs Stunden Schlaf bekamen, hatten ein mehr als zweifach erhöhtes Risiko [2]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Insulinresistenz

Umweltbelastungen – Intoxikationen 

• Ionisierende Strahlung
• Exposition gegenüber Mineralöl

Literatur

1. Kyle RA et al.: A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2002;346(8):564-9.
2. Lee DJ et al.: Mass spectrometry-detected MGUS is associated with obesity and other novel modifiable risk factors in a high-risk population Blood Adv . 2024 Jan 11:bloodadvances.2023010843. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010843.