Krebserkrankungen – Krebsentstehung – Kanzerogenese

Mechanismen der Kanzerogenese (Onkogenese; Tumorentstehung)

• Mutationen der DNA: Diese führen dazu, dass eine Zelle gegenüber benachbarten Zellen einen Wachstumsvorteil hat und umliegendes Gewebe verdrängt.
• Replizierende Zellen: Bei der Zellteilung (Replikation) können Mutationen auftreten, während gleichzeitig die DNA-Reparaturmechanismen ausgeschaltet sein können.
• Umweltfaktoren: Diese können das Gleichgewicht zwischen DNA-Mutation und -Reparatur stören.
• Genetisches Ungleichgewicht: Es besteht eine Störung des Gleichgewichts zwischen Zellzyklus (Wachstum und Teilung) und Apoptose (programmierter Zelltod). Defekte im genetischen Code verhindern die Erkennung und Ausführung regulierender Signale.

Die genauen Ursachen der Kanzerogenese sind Gegenstand intensiver Grundlagenforschung. Die genauen Mechanismen sind derzeit noch unklar. Es besteht jedoch letztlich eine Störung des genetisch geregelten Gleichgewichts zwischen Zellzyklus (Wachstum und Teilung) und Apoptose (Zelltod). Regulierende Signale werden nicht erkannt oder nicht ausgeführt, da meistens der dafür benötigte genetische Code defekt ist.

Genetische Grundlagen

• Protoonkogene und Tumorsuppressorgene: Etwa jedes fünfte Gen (ca. 5.000 der insgesamt ca. 25.000 Gene) ist für die Erhaltung des genetischen Codes verantwortlich. Diese Gene überwachen die DNA, veranlassen Reparaturen und initiieren die Apoptose bei irreparablen Schäden.
• Aneuploidie: Tumorzellen sind häufig aneuploid, das heißt, sie haben eine veränderte Chromosomenzahl.

Phasen der Kanzerogenese:  

1. Initiation – die DNA wird durch gentoxische Karzinogene, dieses sind chemische (z. B. Nitrosamine, Tabakrauch), physikalische oder virale Einflüsse, modifiziert, d. h., es findet eine Mutation statt (eine Korrektur ist in dieser Phase durch DNA-Reparaturmechanismen/ Apoptose möglich).
   Wichtig dabei ist, dass die Mutation in einem Gen vorliegen muss, welches für die Kontrolle des Zellzyklus und der Zellteilung zuständig ist, wie beispielsweise Tumorsupressorgene.
   Tumorsupressorgene, welche verändert sind und ihre Funktion nicht mehr ausführen können, werden als Onkogene bezeichnet. Diese fördern das Wachstum und die Proliferation der Zelle.
2. Promotion – Promotoren (nicht gentoxische Karzinogene oder Hormone, z. B. Östrogene) sind in der Lage, initiierte Zellen zum Wachstum anzuregen und damit zur Tumorbildung zu stimulieren: Durch den stetigen Wachstumsreiz und die Zellproliferation entsteht eine präneoplastische Zelle, welche eine Karzinomvorstufe darstellt. 
   Die Promotion ist in den frühen Phasen reversibel und man konnte einen Schwellenwert festlegen, unterhalb dessen kein Wachstumsstimulus auf die initiierte Zelle ausgeübt wird.
3. Progression – dieses ist der letzte Schritt in Richtung Tumorentstehung; aus der präneoplastischen Zelle wird durch Mutationen in Tumorsupressorgenen durch karzinogene Einwirkung und Umwandlung von Tumorsupressorgenen in Onkogene ein invasiv wachsender Tumor (Verlust der Fähigkeit der Differenzierung; je entdifferenzierter die Tumorzelle ist, desto schneller wächst sie).

Epigenetik und Kanzerogenese

• Epigenetik: Erbliche Veränderungen in der Genfunktion ohne Änderung der DNA-Sequenz.
• Hypermethylierung: Zu starke Methylierung in der Promotorregion eines Suppressorgens kann die Kanzerogenese fördern, indem das Gen seine Funktion verliert.
• Lebensstilfaktoren: Ungesunde Ernährung, Genussmittelkonsum, mangelnde körperliche Aktivität, Adipositas und psychomentale Belastungen sowie Umweltbelastungen können epigenetische Veränderungen verursachen.

Weitere Ursachen und Risikofaktoren

• Insulinresistenz: Eine verminderte oder aufgehobene Wirkung des Hormons Insulin, die mit Adipositas zunimmt, kann das Krebsrisiko erhöhen.
• Verändertes Mikrobiom: Das Mikrobiom adipöser Patienten kann möglicherweise krebsfördernd sein.
• Pathogene: Viren, Bakterien und Parasiten sind bedeutende Krebsrisikofaktoren.
• Molekulargenetischer Fingerabdruck: Dieser gibt Hinweise auf die Ursache eines Tumors, z. B. ob ein Larynxkarzinom (Kehlkopfkarzinom) durch langjährigen Tabakkonsum entstanden ist.

Zukunft der Tumortherapie

• Genom-Analyse: Eine zukünftige Tumortherapie wird durch eine Genom-Analyse ermöglicht, die eine personalisierte Medizin und eine patientenindividuelle Therapie erlaubt.