Chronische myeloische Leukämie – Labordiagnostik

Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen

  • Kleines Blutbild [kontinuierliche Linksverschiebung; Leukozytose/Vermehrung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), Erythrozytose/Vermehrung der roten Blutkörperchen (Erytrhozyten), Thrombozytose/ Vermehrung der Blutplättchen (Thrombozyten)]
  • Differentialblutbild [Leukozytose mit Basophilie]
  • Gerinnungsparameter – Quick, PTT (partielle Thromboplastinzeit)
  • Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein)
  • Alkalische Leukozytenphosphatase (ALP; Leukozyten-AP) [ALP-Index: vermindert]
  • Harnsäure [↑]
  • Laktatdehydrogenase (LDH) [↑]
  • Multiplex-PCR (Polymerasekettenreaktion) auf BCR-ABL-Transkripte aus dem peripheren Blut – zur Bestätigung der Diagnose sowie als Ausgangspunkt der Therapieverlaufskontrollen
    Hinweis: BCR-ABL ist für die onkogene Transformation der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich.
  • Thymidinkinase (TK)
  • Zytologie mit Blutausstrich
  • Knochenmarkausstrich – zur Diagnosebestätigung sowie der Bestätigung der chronischen Phase der Erkrankung und des zytogenetischen Befundes (Philadelphia-Chromosom (veraltet Ph1), ggf. Zusatzaberrationen)
    • Zytologie (Anteil von Blasten und Promyelozyten sowie Verteilung, Eosinophile, Basophile)
    • Zytogenetik: Metaphasenanalyse
  • Knochenmarkbiopsie [Zellularität, Fibrose, Blastenzahl und -verteilung]
  • Liquorpunktat
  • Zytogenetische Untersuchung und Molekulargenetik (Philadelphia-Chromosom (> 95 % der Patienten); BCR-ABL-Transloaktion) – zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rezidiven (regelmäßige Verlaufskontrolle zur Beurteilung des Remissionsstatus)

Vor Therapiebeginn sollten die Transaminasen (Alanin-Aminotransferase ALT, GPT); Aspartat-Aminotransferase (AST; GOT)), Elektrolyte (Natrium, Kalium) und die Nierenfunktionsparameter (Harnstoff, Kreatinin-Clearance) untersucht werden.

Kriterien der akzelerierten Phase sind [2]:

  • 10-19 % Blasten in Blut oder Knochenmark oder
  • > 20 % Basophile in Blut oder Knochenmark oder
  • therapieunabhängige Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchen) < 100.000/μl, nicht auf die Therapie ansprechen, oder
  • zusätzliche „major route“ klonale chromosomale Aberrationen der Philadelphia-positiven Zellen (zweites Philadelphia-Chromosom, Trisomie 8, Isochromosom 17q, Trisomie 19, komplexer Karyotyp, Aberrationen des Chromosomenabschnitts 3q26.2) oder
  • neu entstandene klonale Evolution oder
  • progrediente Splenomegalie (zunehmende Milzvergrößerung) und ansteigende Leukozyten, die auf Therapie nicht ansprechen.

Definition der Blastenkrise

  • ≥ 30 % Blasten im peripheren Blut oder im Knochenmark oder der Nachweis extramedullärer Infiltrate (Empfehlung der „European LeukemiaNet“)
  • ≥  20 % Blasten (WHO-Klassifikation)

Beachte: Patienten mit 20-29 % Blasten haben eine signifikant bessere Prognose als Patienten mit ≥ 30 % Blasten.

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi)

Monitoring des Ansprechens auf Tyrosinkinaseinhibitoren [1]

Untersuchungszeitpunkte
Untersuchung Diagnose Innerhalb der ersten 3 Monate Nach 3 Monaten Nach 6 Monaten Später
Hämatologisch X Alle 2 Wochen bis zur CHR X X
  • alle 3 Monate
  • wenn klinisch erforderlich
Zytogenetisch X   X X
  • nach 3 Monaten, dann alle 6 Monate bis zur CCyR
  • bei V. a. TKI-Resistenz
  • bei unklarer Zytopenie
  • vor Therapiewechsel
Molekular (Q-RT-PCR) X
Multiplex-PCR
X   X
  • alle 3 Monate bis zur MMR, dann alle 3-6 Monate
  • alle 4 Wochen im ersten Halbjahr
  • alle 6 Wochen im zweiten Halbjahr
  • danach alle 3 Monate


Definition des hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens
[1]

Methode Remission Abkürzung Parameter
Hämatologisch Komplett CHR
  • Leukozyten < 10 x 109/l
  • Basophile < 5 %
  • keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten im Differentialblutbild
  • Thrombozyten < 450 x 109/l
  • Milz nicht tastbar
Zytogenetisch Komplett CCyRa keine Ph+ Metaphasen
Partiell PCyRa 1-35 % Ph+ Metaphasen
Minor mCyR 36-65 % Ph+ Metaphasen
Minimal minCyR 66-95 % Ph+ Metaphasen
Keine keine CyR > 95 % Ph+ Metaphasen
Molekular Major MMR BCR-ABL-Transkripte (IS)  ≤ 0,1%b
Tief MR4 BCR-ABL-Transkripte  ≤ 0,01 % oder BCR-ABL-Transkripte 0 mit einer Sensitivität des Tests von > 104 (10.000 ABL-Transkripte)
Tief MR4,5 BCR-ABL-Transkripte ≤ 0,0032 % oder BCR-ABL-Transkripte 0 mit einer Sensitivität des Tests von > 104,5 (32.000 ABL-Transkripte)


Definition des unzureichenden Ansprechens und der Resistenz auf Tyrosinkinaseinhibitoren
[1]

Zeit nach Beginn der TKI-Therapie, Monate Ansprechen     
   Hämatologische und zytogenetische Kriterien  PCR-Kriterien
3  Keine CHR, keine CyR  
 6  > 35 % Ph+, keine PCyR  > 10 % BCR-ABL (IS)
12 > 0 % Ph+, keine CCyR > 1 % BCR-ABL (IS)
Jeder Zeitpunkt
  • Verlust der CHR
  • Verlust der CCy
  • Mutationen mit komplettem Verlust der TKI-Wirkung
  • klonale Evolution
  • Verlust der MMR
  • andere Mutationen mit reduzierter TKI-Bindung

Legende

  • CCyR: komplette zytogenetische Remission
  • CHR: komplette hämatologische Remission
  • IS: internationaler Standard
  • MCyR: majore zytogenetische Remission
  • minCyr: minimale zytogenetische Remission
  • MMR: majore (gute) molekulare Remission
  • PCyR: partielle zytogenetische Remission
  • Q-RT-PCR: quantitative Polymerasekettenreaktion
  • TKI: Tyrosinkinaseinhibitoren

aPCyR und CCyR bilden gemeinsam die majore zytogenetische Remission (MCyR)
bQuotient von BCR-ABL zum Kontrollgen ≤ 0,1 % nach dem IS (internationaler Standard)

Literatur

  1. Baccarani M et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 Aug 8;122(6):872-84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569. Epub 2013 Jun 26.
  2. Arber DA et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 May 19;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. Epub 2016 Apr 11.