Chronische myeloische Leukämie - Labordiagnostik

Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen

Kleines Blutbild [kontinuierliche Linksverschiebung; Leukozytose/Vermehrung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), Erythrozytose/Vermehrung der roten Blutkörperchen (Erytrhozyten), Thrombozytose/ Vermehrung der Blutplättchen (Thrombozyten)]
Differentialblutbild [Leukozytose mit Basophilie]
Gerinnungsparameter – Quick, PTT (partielle Thromboplastinzeit)
Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein)
Alkalische Leukozytenphosphatase (ALP; Leukozyten-AP) [ALP-Index: vermindert]
Harnsäure [↑]
Laktatdehydrogenase (LDH) [↑]
Multiplex-PCR (Polymerasekettenreaktion) auf BCR-ABL-Transkripte aus dem peripheren Blut – zur Bestätigung der Diagnose sowie als Ausgangspunkt der Therapieverlaufskontrollen
Hinweis: BCR-ABL ist für die onkogene Transformation der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich.
Thymidinkinase (TK)
Zytologie mit Blutausstrich
Knochenmarkausstrich – zur Diagnosebestätigung sowie der Bestätigung der chronischen Phase der Erkrankung und des zytogenetischen Befundes (Philadelphia-Chromosom (veraltet Ph¹), ggf. Zusatzaberrationen)
- Zytologie (Anteil von Blasten und Promyelozyten sowie Verteilung, Eosinophile, Basophile)
- Zytogenetik: Metaphasenanalyse
Knochenmarkbiopsie [Zellularität, Fibrose, Blastenzahl und -verteilung]
Liquorpunktat
Zytogenetische Untersuchung und Molekulargenetik (Philadelphia-Chromosom (> 95 % der Patienten); BCR-ABL-Transloaktion) – zur frühen Identifizierung von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und von Rezidiven (regelmäßige Verlaufskontrolle zur Beurteilung des Remissionsstatus)

Vor Therapiebeginn sollten die Transaminasen (Alanin-Aminotransferase ALT, GPT); Aspartat-Aminotransferase (AST; GOT)), Elektrolyte (Natrium, Kalium) und die Nierenfunktionsparameter (Harnstoff, Kreatinin-Clearance) untersucht werden.

Kriterien der akzelerierten Phase sind [2]:

10-19 % Blasten in Blut oder Knochenmark oder
> 20 % Basophile in Blut oder Knochenmark oder
therapieunabhängige Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchen) < 100.000/μl, nicht auf die Therapie ansprechen, oder
zusätzliche „major route“ klonale chromosomale Aberrationen der Philadelphia-positiven Zellen (zweites Philadelphia-Chromosom, Trisomie 8, Isochromosom 17q, Trisomie 19, komplexer Karyotyp, Aberrationen des Chromosomenabschnitts 3q26.2) oder
neu entstandene klonale Evolution oder
progrediente Splenomegalie (zunehmende Milzvergrößerung) und ansteigende Leukozyten, die auf Therapie nicht ansprechen.

Definition der Blastenkrise

≥ 30 % Blasten im peripheren Blut oder im Knochenmark oder der Nachweis extramedullärer Infiltrate (Empfehlung der „European LeukemiaNet“)
≥ 20 % Blasten (WHO-Klassifikation)

Beachte: Patienten mit 20-29 % Blasten haben eine signifikant bessere Prognose als Patienten mit ≥ 30 % Blasten.

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi)

Monitoring des Ansprechens auf Tyrosinkinaseinhibitoren [1]

Untersuchungszeitpunkte
Untersuchung	Diagnose	Innerhalb der ersten 3 Monate	Nach 3 Monaten	Nach 6 Monaten	Später
Hämatologisch	X	Alle 2 Wochen bis zur CHR	X	X	alle 3 Monate wenn klinisch erforderlich
Zytogenetisch	X		X	X	nach 3 Monaten, dann alle 6 Monate bis zur CCyR bei V. a. TKI-Resistenz bei unklarer Zytopenie vor Therapiewechsel
Molekular (Q-RT-PCR)	X Multiplex-PCR	X		X	alle 3 Monate bis zur MMR, dann alle 3-6 Monate alle 4 Wochen im ersten Halbjahr alle 6 Wochen im zweiten Halbjahr danach alle 3 Monate

Definition des hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens [1]

Methode	Remission	Abkürzung	Parameter
Hämatologisch	Komplett	CHR	Leukozyten < 10 x 10⁹/l Basophile < 5 % keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten im Differentialblutbild Thrombozyten < 450 x 10⁹/l Milz nicht tastbar
Zytogenetisch	Komplett	CCyR^a	keine Ph+ Metaphasen
	Partiell	PCyR^a	1-35 % Ph+ Metaphasen
	Minor	mCyR	36-65 % Ph+ Metaphasen
	Minimal	minCyR	66-95 % Ph+ Metaphasen
	Keine	keine CyR	> 95 % Ph+ Metaphasen
Molekular	Major	MMR	BCR-ABL-Transkripte (IS) ≤ 0,1%^b
	Tief	MR⁴	BCR-ABL-Transkripte ≤ 0,01 % oder BCR-ABL-Transkripte 0 mit einer Sensitivität des Tests von > 10⁴ (10.000 ABL-Transkripte)
	Tief	MR^4,5	BCR-ABL-Transkripte ≤ 0,0032 % oder BCR-ABL-Transkripte 0 mit einer Sensitivität des Tests von > 10^4,5 (32.000 ABL-Transkripte)

Definition des unzureichenden Ansprechens und der Resistenz auf Tyrosinkinaseinhibitoren [1]

Zeit nach Beginn der TKI-Therapie, Monate	Ansprechen
	Hämatologische und zytogenetische Kriterien	PCR-Kriterien
3	Keine CHR, keine CyR
6	> 35 % Ph+, keine PCyR	> 10 % BCR-ABL (IS)
12	> 0 % Ph+, keine CCyR	> 1 % BCR-ABL (IS)
Jeder Zeitpunkt	Verlust der CHR Verlust der CCy Mutationen mit komplettem Verlust der TKI-Wirkung klonale Evolution	Verlust der MMR andere Mutationen mit reduzierter TKI-Bindung

Legende

CCyR: komplette zytogenetische Remission
CHR: komplette hämatologische Remission
IS: internationaler Standard
MCyR: majore zytogenetische Remission
minCyr: minimale zytogenetische Remission
MMR: majore (gute) molekulare Remission
PCyR: partielle zytogenetische Remission
Q-RT-PCR: quantitative Polymerasekettenreaktion
TKI: Tyrosinkinaseinhibitoren

^aPCyR und CCyR bilden gemeinsam die majore zytogenetische Remission (MCyR)
^bQuotient von BCR-ABL zum Kontrollgen ≤ 0,1 % nach dem IS (internationaler Standard)

Literatur

Baccarani M et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013 Aug 8;122(6):872-84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569. Epub 2013 Jun 26.
Arber DA et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 May 19;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. Epub 2016 Apr 11.

Chronische myeloische Leukämie – Labordiagnostik

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi)