Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Verlängerung der Überlebenszeit

Therapieempfehlungen

• Die Chemotherapie (s. u.) ist palliativ (lindernde Therapie), daher so spät ("Watch and Wait"-Strategie) und schonend wie möglich (Behandlungsdauer: über viele Jahre): Eine hohe Lymphozytenzahl ist für sich allein keine Therapieindikation!
  Therapiebeginn: Therapiert wird erst, wenn der Patient durch die Krankheit symptomatisch wird bzw. wenn Hb- und Thrombozytenwert stark abfallen (Stadium Binet C). Symptomatisch heißt: B-Symptomatik (s. u. "Symptome – Beschwerden") oder Fatigue (Müdigkeit bzw. Erschöpfung). Therapiebeginn:
  • rasch zunehmende Knochenmarksinsuffizienz
  • corticoidrefraktäre autoimmunhämolytische Anämie (Blutarmut) oder Autoimmunthrombozytopenie (Verminderung der Thrombozyten (Blutplättchen) durch Autoantikörper)
  • progrediente Lymphozytose (> 50 % Zunahme innerhalb von 2 Monaten, Lymphozytenverdopplungszeit kürzer als 6 Monate ab einer Lymphozytenzahl > 30 G/l)
  • Lymphknotenvergrößerung > 10 cm oder rasche Progredienz (Fortschreiten der Erkrankung)
  • symptomatische oder progrediente Splenomegalie (Milzvergrößerung; > 6 cm unter den Rippenbogen reichend)
  Beachte:
  • Falls eine mäßiggradige, jedoch stabile Thrombopenie oder Anämie vorliegt, kann auch im Stadium Binet C mit der Therapieeinleitung abgewartet werden.
  • Bei Smoldering CLL (geringe Aktivität, Lymphozytenzahl < 30.000/μl, Verdopplungszeit der Lymphozyten > 12 Monate) ist die Lebenserwartung annähernd normal, d. h. eine Therapie ist nicht indiziert.
• Erstlinientherapie [7]: Sofern keine Kontraindikation für eine Antikörpertherapie vorliegt, ist die Chemoimmunotherapie (Kombination von Chemotherapie mit Anti-CD20-Antikörpern) der alleinigen Chemotherapie vorzuziehen.
  • Patienten ohne 17p-Deletion/TP53-Mutation ist die Chemoimmuntherapie, die auf der Gabe eines CD20-Antikörpers basieren soll:
    • Körperlich fitten Patienten mit wenig Begleiterkrankungen bis ≤ 65 Jahre → intensivere Chemoimmuntherapie bestehend aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR)
    • Körperlich fitten Patienten, die > 65 Jahre → Kombination aus Bendamustine und Rituximab (BR) 
  • Risikopatienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation: Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie; falls nicht möglich → Erstlinientherapie der Bruton Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Ibrutinib, Zanubrutinib
    Ibrutinib erzielte in einer Phase 3-Studie bessere Ergebnisse als ein Therapiestandard aus Bendamustin und Rituximab: Gesamtüberlebensraten der Therapien unterschieden sich nicht; 2-Jahres-Überlebensraten betrugen in der Bendamustin plus Rituximab-Gruppe 95 %, in der Ibrutinib-Gruppe 90 % und in der Ibrutinib plus Rituximab-Gruppe 94 % [8]
  • Ibrutinib mit Rituximab bei nicht vorbehandelter CLL: Hinweis auf Zusatznutzen gegenüber Vergleichstherapie aus Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR) [10].
  • Venetoclax (s. u. "Weitere Hinweise“)
• Zweitlinientherapie [7]
  • Risikopatienten mit 17p-Deletion: Therapie mit Ibrutinib oder eine Idelalisib-basierte Kombinationstherapie (mit Rituximab bzw. Ofatumumab) oder mit Venetoclax (gilt unabhängig davon, ob nach einem frühen oder nach einem späten Erkrankungsrezidiv eine 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation nachgewiesen wird)
  • Frührezidiv ohne 17p-Deletion: frühes Erkrankungsrezidiv oder eine refraktäre Erkrankung ohne 17p-Deletion/TP53-Mutation → Therapie mit Ibrutinib oder eine Therapie mit einer Idelalisib-basierten Kombinationstherapie (mit Rituximab bzw. Ofatumumab) 
  • Spätrezidiv (> 2 Jahre nach dem Ende einer Chemoimmuntherapie) ohne 17p-Deletion: entweder Wiederholung der Primärtherapie oder Erwägung einer Therapie mit neuen Substanzen, wie beispielsweise einem Kinaseinhibitor
• Indikationen für eine Chemotherapie sind neben dem Binet-Stadium C das Vorliegen eines der folgenden Kriterien [2]:
  
  • Auftreten oder Verschlechterung einer Anämie (Blutarmut) / Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen)
  • Massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie (Milzvergrößerung)
  • Massive (> 10 cm im Durchmesser), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie (Schwellung der Lymphknoten)
  • Progressive Leukozytose (Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate oder 50 % Anstieg in 2 Monaten ausgehend von 30.000 Lymphozyten/μl)
  • auf Standardtherapie refraktäre Autoimmunzytopenie
  • B-Symptomatik (ungewollter Gewichtsverlust > 10 % in 6 Monaten, Fieber unbekannter Ursache länger als 2 Wochen, Nachtschweiß länger als 1 Monat, schwere Fatique/quälende Form von Müdigkeit)
• Ggf. Einsatz von monoklonalen Antikörpern (z. B. Alemtuzumab) bei CLL vom B-Zell-Typ (B-CLL), bei Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht infrage kommt oder die nicht ausreichend auf eine Chemotherapie ansprechen
  
• Rezidivtherapie/Progress (Fortschreiten der Erkrankung)
  • Auswahl der Therapie orientiert sich am Zeitpunkt und dem Vorliegen einer del17p/TP53-Mutation zum Zeitpunkt des Rezidivs
    • Falls zu diesem Zeitpunkt keine del17p/TP53 vorliegt: Wiederholung der Primärtherapie möglich, wenn Auftreten über zwei Jahre nach dem Ende einer Chemoimmuntherapie bzw. über ein Jahr nach dem Ende der Chemotherapie.
  • unter einem Kinaseinhibitor (wie Ibrutinib oder Idelalisib) in der rezidivierten Situation: Therapie mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax
• Ggf. bei jungen Patienten mit gutem Allgemeinzustand: Hochdosistherapie mit anschließender allogener Stammzelltransplantation
  
• Wg. schlechter Immunabwehr ist häufig eine Antibiose (Antibiotikatherapie) erforderlich, ggf. auch Zufuhr von Immunglobulinen.
  
• Siehe auch unter "Weitere Therapie" (Stammzelltransplantation).

S. a. den von der DCLLSC empfohlenden aktuellen Behandlungsalgorithmus: https://www.aerzteblatt.de/callback/image.asp?id=96214 
Quelle: Dtsch Arztebl Int 2019; 116(4): 41-6; doi: 10.3238/arztebl.2019.0041

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Zytostatika

Die Chemotherapie bei der CLL kann mit folgenden Wirkstoffen erfolgen:

• Guter Allgemeinzustand (AZ): Cyclophosphamid, Fludarabin und Rituximab
  Bei jungen Patienten ohne relevante Begleiterkrankungen verlängert die Kombination der genannten Zytostatika das Überleben.
• Schlechter AZ (Allgemeinzustand): Chlorambucil oder Bendamustin (Beachte: Warnhinweise zur erhöhten Mortalität) [6]
  Geeignetere Therapie: Chlorambucil + Obinutuzumab (s. u.)
  
• Es werden hier keine Angaben zu Dosierungen gemacht, da es bei der Chemotherapie häufig zu Veränderungen in den jeweiligen Regimen kommt.

Monoklonale Antikörper

Beachte [4]:

• Vor Beginn der Behandlung mit Ibrutinib sollen Patienten auf eine HBV-Infektion untersucht und kardiale Vorerkrankungen erfragt und die Herzfunktion beurteilt werden.
• Bei positiver Serologie soll vor Behandlungsbeginn ein Experte für Lebererkrankungen konsultiert werden.
• Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie, die Ibrutinib benötigen, sollen entsprechend dem medizinischen Standard überwacht / behandelt werden, um einer HBV-Reaktivierung vorzubeugen.
• Während der Behandlung mit Ibrutinib sollte auf Anzeichen einer verschlechterten Herzfunktion geachtet werden. Wenn eine Herzinsuffizienz (Herzschwäche) vom Common Toxicity Criteria (CTC) Grad 2 oder Herzrhythmusstörungen vom CTC Grad 3 neu auftreten oder sich verschlechtern, sollte die Behandlung mit Ibrutinib unterbrochen werden [13].

Weitere Hinweise

• CLL vom B-Zell-Typ (B-CLL), bei Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht infrage kommt oder die nicht ausreichend auf eine Chemotherapie ansprechen: Alemtuzumab (monoklonaler Antikörper) bei TP53-Defekt, in Kombination mit Cortison
• Für Patienten, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind, ist Ofatumumab* zugelassen für die Erstlinientherapie in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin von Patienten, die für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet sind.
  • Obinutuzumab (gegen CD20 gerichteter monoklonale Antikörper) – gegenüber der alleinigen Chemotherapie hat sich der Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung mehr als verdoppelt [1]; eine Kombination aus Obinutuzumab mit Chlorambucil ist wirksamer als Chlorambucil alleine
• Venetoclax: oraler BCL-2-Inhibitor zur Wiederherstellung der natürlichen Apoptoseprozesse in den veränderten CLL-Zellen. Dieser wird durch Überexpression von BCL-2 verhindert. Die Inhibition der Apoptose (programmierter Zelltod) und die Dysregulation der Proliferation sind zentrale Elemente der Pathogenese (Krankheitsentstehung) einer chronischen lymphatischen Leukämie.
  Indikationen: Patienten mit einer rezidivierten oder refraktären CLL, mit Nachweis einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation 
  • Erstlinientherapie: Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation, die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (BCR) nicht geeignet sind
  • Zweitlinientherapie: Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation nach Versagen eines BCR-Inhibitors
  • Drittlinientherapie: Patienten ohne 17p-Deletion/TP53-Mutation nach Versagen der Chemoimmuntherapie und der Behandlung mit einem BCR-Inhibitor
  In einer Phase-II-Studie haben Ibrutinib und Venetoclax in Kombination häufig komplette Remissionen (vorübergehende oder dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen) erzielt, die mit einer Beseitigung der Tumorzellen aus dem Knochenmark verbunden waren; nach 12 Monaten betrug der Anteil der Patienten einer kompletten Remission 88 %; bei 61 % dieser Patienten konnten mittels Flowzytometrie auch im Knochenmark keine Leukämiezellen mehr nachgewiesen werden [9].
  Venetoclax in der Erstlinie: Die Kombinationstherapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab (VenO) führte zu einem deutlich verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil plus Obinutuzumab (Auswertung nach medianem Follow-up von mehr als vier Jahren). Das Progressionsrisiko wurde im VenO-Behandlungsarm gegenüber der Chemoimmuntherapie um 67 Prozent gesenkt [12].
  Phase-IIIb-Studie VENICE-1: Venetoclax-Monotherapie hilft Personen mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und erreicht eine tiefe und anhaltende Response [14].
  Beachte: Ein bekanntes Risiko von Venetoclax ist ein Tumorlysesyndrom (TLS) [11].
• Einigen therapierefraktären Patienten mit CLL vom B-Zelltyp (B-Zell-ALL) hilft noch eine Immuntherapie mit eigenen, genetisch veränderten T-Lymphozyten (CAR-T-Zelltherapie**; „CAR“ = „Chimeric Antigen Receptor“): mediane PFS (engl. progression-free survival; progressionsfreie Überleben) lag bei Patienten mit kompletter/partieller Remission bei 12,3 Monaten, das mediane Gesamtüberleben bei 12,4 Monate (Vergleich: Ibrutinib: median 3 Monate) [5].

*Ofatumumab hat inzwischen eine Zulassungserweiterung für die nicht vorbehandelte chronische lymphatische Leukämie erhalten

**CAR-T-Zelltherapie ("chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen"): Patienteneigene T-Zellen werden außerhalb des Körpers (ex vivo) auf genetischer Ebene mit chimären Antigenrezeptoren („chimeric antigen receptor“, CAR) ausgestattet und so spezifisch auf den Krebs ausgerichtet. Anschließend werden diese Zellen in den Körper reinfundiert. Sie binden sich dann an die entsprechenden Tumormerkmale auf den Lymphomzellen und führen zu einer anhaltenden Immunreaktion durch Freisetzung von Chemokinen, Zytokinen und lytische Molekülen.

Nebenwirkungen: Durch die Freisetzung der zuvor genannten körpereigenen Botenstoffe (Zytokinsturm) kann es zu hohem Fieber und lebensbedrohlichen Organschäden kommen; weitere mögliche Nebenwirkung sind Tumorlysesyndrom (TLS; lebensbedrohende Stoffwechselentgleisung, die bei der plötzlichen Zerstörung einer größeren Anzahl von Tumorzellen auftreten kann) und Neurotoxizität (Eigenschaft einer Substanz, schädigend auf Nervengewebe zu wirken).

Allogene Blutstammzelltransplantation

Für Hochrisikopatienten sollte zudem die allogene Blutstammzelltransplantation diskutiert werden.

Akute autoimmunhämolytische Anämie oder Autoimmunthrombozytopenie (AITP)

• Hämatologischer Notfall!
• Sofortige Therapie mit Immunsuppression (mit Prednisolon 60-100 mg/d p.o. oder Cyclophosphamid 50-100 mg/d p.o.), Immunglobuline hochdosiert, Mycophenolat-Mofetil,  Rituximab
• Bei Therapieresistenz Splenektomie erwägen

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Goede V et.al.: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014 Mar 20;370(12):1101-10. doi: 10.1056/NEJMoa1313984. Epub 2014 Jan 8. 
2. Onkopedia Leitlinie: Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Januar 2017. Onkopedia Leitlinien
3. Rote-Hand-Brief zu Zydelig® (Idelalisib) vom 22.08.2016
4. Rote-Hand-Brief zu Imbruvica® AkdÄ Drug Safety Mail | 25–2017
5. Turtle CJ et al.: Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells After Failure of Ibrutinib. JCO 2017; online 17. Juli. doi: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519
6. Rote-Hand-Brief zu Levact® (Bendamustin): AkdÄ Drug Safety Mail | 29-2017
7. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie. (AWMF-Registernummer: 018-032OL), März 2018 Kurzversion Langversion
8. Woyach JA et al.: Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med December 1, 2018 doi: 10.1056/NEJMoa1812836
9. Jain N et al.: Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med 2019; 380:2095-2103 doi: 10.1056/NEJMoa1900574
10. IQWiG: [A20-88] Ibrutinib (CLL) - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V 2020
11. Rote-Hand-Brief zu Venclyxto® (Venetoclax) Filmtabletten vom 10.06.2021
12. Sawaf O et al.: Fixed-duration Venetoclax-Obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: Follow-up of efficacy and safety results from the multicenter, open-label, randomized phase 3 CLL14  ASH 2020, oral presentation 127 und EHA 2021 Virtual, oral presentation S155
13. Rote-Hand-Brief zu Imbruvica® (Ibrutinib) vom 03.11.2022
14. Kater AP et al.: Activity of venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: analysis of the VENICE-1 multicentre, open-label, single-arm, phase 3b trial Lancet Oncology March 08, 2024 doi:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00070-6

Leitlinien

1. Onkopedia Leitlinie: Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Januar 2017. Onkopedia Leitlinien
2. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie. (AWMF-Registernummer: 018-032OL), März 2018 Kurzversion Langversion