Brustkrebs (Mammakarzinom) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese des Mammakarzinoms ist komplex und multifaktoriell. Zwar sind die genauen Ursachen, die zur Entstehung dieses Karzinoms führen, bisher nicht vollständig geklärt, jedoch konnten in den vergangenen Jahren signifikante Fortschritte in der Identifikation von genetischen und hormonellen Faktoren gemacht werden.

Genetische Faktoren

Ein Großteil der Mammakarzinome tritt spontan auf, wobei genetische Defekte eine zentrale Rolle in der Entstehung spielen. Besonders hervorzuheben ist die Mutation des Tumorsuppressorgens p53, die bei etwa 40 % der Patientinnen mit Mammakarzinom als erworbener Defekt nachgewiesen wurde. Überdies sind BRCA1- und BRCA2-Mutationen besonders in familiären Formen des Mammakarzinoms von Bedeutung, die das Risiko für die Entwicklung dieses Karzinoms signifikant erhöhen. Auch andere genetische Alterationen, wie Mutationen in den Genen PIK3CA und PTEN, tragen zur Entwicklung bei.

Hormonabhängigkeit

Etwa 50 % der Mammakarzinome sind hormonabhängig, was die Rolle von Östrogen und Progesteron in der Tumorentstehung unterstreicht. Hormonabhängige Mammakarzinome entwickeln sich meist aus den luminalen Zellen der Brustdrüse, die für die Milchproduktion verantwortlich sind. Diese Karzinome sind in der Regel hormonrezeptorpositiv, d. h. sie exprimieren Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren, was ihre Behandlung durch endokrine Therapie ermöglicht.

Histogenese und molekulare Subtypen

Die Entwicklung des Mammakarzinoms erfolgt häufig über sogenannte In-situ-Stadien, wie das duktale Carcinoma in situ (DCIS), bevor es zu einem invasiven Karzinom übergeht. Es ist jedoch noch unklar, ob sich diese Karzinome aus normalen oder bereits prädisponierten, atypischen Zellen entwickeln.

Es gibt mehrere molekulare Subtypen des Mammakarzinoms, die sich in ihrer Biologie und Prognose unterscheiden. Rund 80 % der Mammakarzinome sind luminale Karzinome, die von den Milch-produzierenden Zellen ausgehen und oft hormonempfindlich sind. Ein kleinerer Anteil (ca. 10 %) besteht aus basalen Mammakarzinomen, die aus der darunterliegenden basalen Zellschicht der Brustdrüse hervorgehen. Diese basalen Karzinome sind oft triple-negativ, d. h. sie exprimieren keine Östrogen-, Progesteron- oder HER2/neu-Rezeptoren. Triple-negative Karzinome haben typischerweise eine aggressivere klinische Präsentation und sind schwieriger zu behandeln, da sie nicht auf hormonelle oder HER2/neu-gerichtete Therapien ansprechen.

Schlussfolgerung

Die Pathogenese des Mammakarzinoms ist durch eine Vielzahl genetischer und hormoneller Einflüsse geprägt. Gendefekte, insbesondere erworbene Mutationen in p53, sowie hormonelle Abhängigkeiten spielen eine entscheidende Rolle. Die Differenzierung in molekulare Subtypen (luminal, basale und triple-negative Karzinome) ist entscheidend für die Prognose und die therapeutische Vorgehensweise. Weitere Forschung ist notwendig, um die spezifischen Mechanismen, die zur Entstehung und Progression von Mammakarzinomen führen, besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  
  • Ca. 30 % aller Patientinnen mit Mammakarzinom weisen eine familiäre Belastung auf.
  • Bei Geschwistern oder Töchtern von Frauen mit Mammakarzinom
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2
        
      • SNP: rs796856605 im Gen BRCA1
        • Allel-Konstellation: DI (BRCA1-Mutation)
        • Allel-Konstellation: DD (BRCA1-Mutation)
      • SNP: rs80357906 im Gen BRCA1
        • Allel-Konstellation: DI (BRCA1-Mutation)
        • Allel-Konstellation: DD (BRCA1-Mutation)
      • SNP: rs80359550 im Gen BRCA2
        • Allel-Konstellation: DI (BRCA2-Mutation)
        • Allel-Konstellation: DD (BRCA2-Mutation)
      • SNP: rs180177102 im Gen PALB2
        • Allel-Konstellation: DI (3-5-fach)
      • SNP: rs2981582 im Gen FGFR2
        • Allel-Konstellation: CT (1,3-fach für ER+ Mammakarzinom, 1,08-fach für ER- Mammakarzinom)
        • Allel-Konstellation: TT (1,7-fach für ER+ Mammakarzinom, 1,17-fach für ER- Mammakarzinom)
      • SNP: rs3803662 im Gen PLSCR3
        • Allel-Konstellation: TT (1,6-fach)
      • SNP: rs889312 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AC (1,22-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (1,5-fach)
          
      • SNP: rs713041 im Gen GPX4
        • Allel-Konstellation: CT (1,3-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,3-fach)
      • SNP: rs1045485 im Gen CASP8
        • Allel-Konstellation: CG (0,89-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (0,74-fach)
      • SNP: rs3218536 im Gen XXCC2
        • Allel-Konstellation: AG (0,79-fach)
        • Allel-Konstellation: AA (0,62-fach)
    • Bei Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen liegt ein 2 bis 9-fach erhöhtes Risiko vor, zu erkranken [2]!
      Bei Frauen mit einer BRCA-Mutation beträgt das Risiko – im Laufe des Lebens (Lebenszeitrisiko) – an einem Mammakarzinom zu erkranken, circa 60 bis 80 %.
      Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) zu erkranken, beträgt für Trägerinnen der BRCA1-Mutation circa 40 bis 60 Prozent und bei Trägerinnen der BRCA2-Mutation circa 10 bis 30 %. 
      Bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation erhöht eine einzelne Schwangerschaft das Mammakarzinomrisiko, bei weiteren Schwangerschaften sinkt das Risiko wieder. Ebenfalls senken lange Stillzeiten (>24 Monate) das Mammakarzinomrisiko von BRCA1- Trägern um 24 %. [43].
      Bei Frauen mit einer BRCA2-Mutation erhöht eine einzelne Schwangerschaft ebenfalls das Mammakarzinomrisiko; ein protektive Effekt war erst nach dem vierten Kind erkennbar [43].
      
    • Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen sind nur für 22-55 % der hereditären Mammakarzinome verantwortlich. Alle anderen, bisher bekannten, Mutationen sind selten und haben eine nur geringe Penetranz (Erkrankungsrisiko). Aus diesem Grunde wird bei der genetischen Untersuchung auch nicht danach gesucht. [19]
    • Bei BRCA1-Trägerinnen wird der Erkrankungsgipfel zehn Jahre früher als bei BRCA2-Trägerinnen erreicht [32]. Bis zum Alter von 80 Jahren erkranken
      
      • BRCA1-Mutationen: 72 % (Inzidenz steigt bis zum Alter von 30 bis 40 Jahren an)
      • BRCA2-Mutationen: 69 % (Gipfel im Alter von 40 bis 50 Jahren)
      Das Risiko auf ein Ovarialkarzinom ist mit 44 % für BRCA1 und 17 % für BRCA2 etwas niedriger als beim Mammakarzinom.
    • Trägerinnen der BRCA3-Mutation (RAD51C) haben ebenfalls ein deutlich erhöhtes Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinom. Die Frequenz an RAD51C- und RAD51D-Keimbahnmutationsträgern in Hochrisikofamilien wird jedoch nur auf ca. 1,5 % bis maximal 4 % geschätzt (BRCA1: ca. 15 %, BRCA2: ca. 10 %). Das Lebenszeitrisiko für Mammakarzinom wird in der Literatur bei RAD51C- und RAD51D-Mutationsträgerinnen mit ca. 60 bis 80 % angegeben, das Risiko für Ovarialkarzinom soll bei ca. 20 bis 40 % liegen.
    • Überexpression des HER2-neu-Onkogens auf dem Chromosom 17 sowie benachbarter Regionen auf dem gleichen Chromosom
    • PALB2-Gen: Jede dritte Frau mit einer Mutation im PALB2-Gen erkrankte Verlauf ihres Lebens an einem Mammakarzinom [20]
    • Mutationen in 5 Krebsgenen  (neben BRCA1, BRCA2 waren dies BARD1, PALB2 und RAD51D) erhöhen das Lebenszeitrisiko für das dreifach negative Mammakarzinom („triple negative breast cancer“, TNBC) um das 5-Fache; die Tumorzellen haben auf ihrer Oberfläche keine Rezeptoren für die Hormone Östrogen oder Progesteron oder HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2).
      Das Lebenszeitrisiko war erhöht bei: TNBC 18 % für Frauen mit pathologischen Varianten im BRCA1-Gen, bei Mutationen im PALB2-Gen 10 %, bei BARD1 7 %, bei BRCA2 6 % und bei RAD51D 5 % [39]. 
• Lebensalter – je höher das Alter, desto höher das Risiko; im Alter von 65 Jahren liegt das Risiko, in den nächsten 10 Jahren, ein Mammakarzinom zu entwickeln bei 3,5 % [28]
• Hormonelle Faktoren
  
  • Die Anzahl der Jahre im Leben einer Frau, in denen sie unter dem Einfluss von Östrogenen und Gestagenen steht, insbesondere die Jahre vor der ersten ausgetragenen Gravidität (Schwangerschaft), sind von entscheidender Bedeutung für das Entstehungsrisiko eines Mammakarzinoms!
  • Gravidität 
    • Späte erste Gravidität (Schwangerschaft) – nach dem 30. Lebensjahr – circa 3-fach erhöhtes Risiko [2]
      • Alter der Frau bei der ersten Geburt:
        • Geburt(en) vor dem 30. Lebensjahr senkte die Mammakarzinomrate in Abhängigkeit von der Anzahl der geborenen Kinder [40]:
          • erstes Kind um 5,0 %
          • zweites Kind um 6,4 % 
          • drittens Kind um 9,4 %
      • Nur wenn die Schwangerschaft mindestens 34 Gestationswochen gedauert hat, war eine protektive Wirkung erkennbar.
      • Geburt nach dem 30. Lebensjahr zeigte keine protektive Wirkung mehr.
  • Kinderlosigkeit – 1,5- bis 2,3-fach erhöhtes Risiko [2]
  • Hohe Knochendichte
  • Schlankheit (hohes fettfreies Körpergewicht/Magermasse) im Alter von 10 Jahren [22]
  • Eine frühe Brustentwicklung (Thelarche) ist mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden [54].
  • Frühe Menarche (erste Monatsblutung vor dem 12. Geburts­tag)) – So ist das Mammakarzinomrisiko für Frauen, die bereits mit 12 Jahren ihre Menarche hatten, um 50 bis 60 % im Vergleich zu den Frauen erhöht, die erst mit 16 Jahren ihre erste Regelblutung hatten.
  • Späte Menopause (Zeitpunkt der letzten spontanen Menstruation im Leben einer Frau)
  • Transgender Frauen (Personen, deren Geschlechtsidentität im Gegensatz zu dem bei der Geburt zugewiesenen Geschlecht steht) und die eine Hormonbehandlung (Antiandrogene und Östrogene) als Unterstützung erhalten haben, um die weibliche Geschlechtsidentität anzunehmen. In einer Kohortenstudie traten nach einer medianen Behandlungsdauer von 18 Jahren um das fünfzigste Lebensjahr herum gehäuft Mammakarzinome auf [44]
• Hohe mammographische Dichte des Drüsenkörpers/Brustdichte (hohe Dichte (Kategorie 3): mehr Drüsen- und Bindegewebe als Fettgewebe; extrem hohe Dichte (Kategorie 4): fast vollständig Drüsen- und Bindegewebe)
  • Tumoren wurden bei 6,7 pro 1.000 Unter­suchungen von Frauen mit dichtem Drüsenkörper entdeckt und bei 5,5 pro 1.000 Untersuchungen von Frauen mit nicht dichtem Drüsenkörper [37]
  • ebenfalls unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung kontralateraler Mammakarzinome (+80 %) [31]
  • höhere Brustdichte ist bei Frauen ab einem Alter von 65 Jahren – und auch ab 75 – mit einem erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, assoziiert [51].
• Mammakarzinom der kontralateralen ("auf der der Gegenseite") Mamma – 2- bis10-fach erhöhtes Risiko [2]
• Sozioökonomische Faktoren – hoher sozioökonomischer Status

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Fettreiche Ernährung – Eine fettreiche Kost mit einem hohen Anteil an rotem Fleisch erhöht, eine fettarme Kost senkt das Mammakarzinom-Risiko.
  • Rotes Fleisch (Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege) und Fleischerzeugnisse – Ein täglicher Konsum von 100 g rotem Fleisch erhöht die Wahrscheinlichkeit, an einem Mammakarzinom zu erkranken; bei verarbeitetem Fleisch erhöhen 50 g pro Tag das Risiko für ein Mammakarzinom [26, 55].
    Rotes Fleisch wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "wahrscheinlich karzinogen für den Menschen", das heißt als krebserregend, eingestuft.
    Fleisch- und Wurstwaren werden als sogenanntes „definitives Gruppe 1-Karzinogen“ eingestuft und sind damit vergleichbar (qualitativ, aber nicht quantitativ) mit der kanzerogenen (krebserregenden) Wirkung des Tabakrauchens. Zu den Fleischwaren zählen Produkte, deren Fleischbestandteil durch Verarbeitungsverfahren wie Salzen, Pökeln, Räuchern oder Fermentieren haltbar gemacht bzw. im Geschmack verbessert wurde: Würstchen, Wurstwaren, Schinken, Corned beef, Dörrfleisch, luftgetrocknetes Rindfleisch, Fleischkonserven [27].
  • Hoher Verzehr von Milchprodukten bzw. Milch (> 230 ml täglich) – Adventist Health Study-2 (AHS-2) mit rund 52.800 Teilnehmerinnen: +22 % bzw. +50 % erhöhten Brustkrebsrisiko). Dieser Zusammenhang gilt jedoch nicht für Käse und Joghurt, was auf den geringeren Gehalt an Östrogen und Progesteron zurückgeführt wird [48].
  • Lebensmitteln mit Acrylamid (Gruppe-2A-Karzinogen) – dieses wird metabolisch zu Glycidamid aktiviert, einem genotoxischen Metaboliten; es wurde ein Zusammenhang zwischen einer Exposition gegenüber Acrylamid und dem Risiko für einen Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs nachgewiesen [4].
  • Vitamin-D-Mangel scheint das Risiko der Entwicklung eines Mammakarzinoms zu erhöhen [13].
  • Nach 22 Uhr zu Abendessen oder kurz vor dem Zubettgehen (Risikozunahme um 16 %) versus vor 21 Uhr zu Abendessen oder mindestens 2 Stunden vor dem Zubettgehen die letzte Mahlzeit zu sich nehmen [38]
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (> 10 g/Tag) – je 10 g Alkohol pro Tag steigt das Mammakarzinomrisiko um 4,2 % [23]
    Beachte: Die empfohlene risikofreie Alkoholmenge beträgt null.
    
  • Tabak (Rauchen, Passivrauchen – bei Frauen vor der Menopause) [6, 7] – Dass Rauchen das Risiko für ein Mammakarzinom erhöht, ist schon länger bekannt. Nun ergab eine Studie, dass auch Passivrauchen möglicherweise das Mammakarzinomrisiko erhöht.
    Die Forscher beobachteten ebenfalls einen Zusammenhang zwischen Dosis und Mammakarzinomrisiko: Je mehr und je länger Frauen passiv rauchten, umso stärker stieg das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken [8].
• Körperliche Aktivität
  • Körperliche Inaktivität/Bewegungsmangel – Daten auf Grundlage einer sogenannten Mendelsche Randomisierung, die von bestimmten Genvarianten (SNP) ausgehen, die in genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) mit einer verminderten körperlichen Bewegung in Verbindung standen, zeigten, dass längere sitzende Tätigkeit mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden ist und dass körperliche Aktivitäten pro Standardabweichung mit einem um 41 % geringeren Brustkrebsrisiko verbunden waren [53].
• Späte erste Gravidität (Schwangerschaft) – nach dem 30. Lebensjahr – circa 3-fach erhöhtes Risiko [2]
• Kurze Stillzeit – Je kürzer die Stillzeit, desto höher das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Dieses ergab eine Metastudie [1].
• Psycho-soziale Situation
  
  • Schichtarbeit bzw. Nachtarbeit (+32 %) [35, insbesondere der Wechsel von Früh-, Spät- und Nachtschichten [25]; gilt möglicherweise nicht für regelmäßige Nachtdienste [30] – gemäß der Einschätzung der International Agency for Research on Cancer (IARC) gilt die Schichtarbeit als "wahrscheinlich krebserregend" (Gruppe-2A-Karzinogen) [45]
    
• Schlafdauer: < 6 h und > 9 h geht mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom einher [25]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  • Ein Anstieg des BMIs in der Postmenopause um fünf kg/m² steigert das Risiko um relativ 12 %. Für das prämenopausale Mammakarzinom besteht eine negative Assoziation [5]
  • Mammakarzinom-Patientinnen mit Übergewicht oder Adipositas leiden häufiger unter einem aggressiveren Tumor und haben geringere Überlebenschancen als Patientinnen mit Normalgewicht [9].
  • Ein erhöhter BMI bei Diagnosestellung des Mammakarzinoms ist mit einer erhöhten Gesamtmortalität verbunden [10].
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; vermehrtes Bauchfett ist ein Risikofaktor für das postmenopausale Mammakarzinom [21] und ist assoziiert mit einem erhöhten Risiko für ein Östrogenrezeptor-negatives Mammakarzinom [11]
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen

• Diabetes mellitus Typ II
• Mastopathie – häufigste Brusterkrankung zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr, geht mit zystischen beziehungsweise fein- oder grobknotigen Veränderungen des Brustgewebes einher. Als Ursache wird ein Hyperöstrogenismus angenommen.
  
  • Das Mammakarzinomrisiko ist bei einer Mastopathie circa um den Faktor 2 erhöht [2]
  • Unabhängig von familiären Faktoren ist das Brustkrebsrisiko bei Frauen mit gutartigen Befunden um etwa ein Drittel erhöht [42].
• Parodontitis –14 % erhöhtes Risiko; dieses gilt insbesondere für Frauen mit Parodontitis, die in den letzten 20 Jahren das Rauchen aufgegeben hatten (36 % erhöhtes Risiko) [29]
• Prämaligne Veränderungen (duktales Carcinoma in situ (DCIS) und Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS)) können in ein invasives Karzinom übergehen. Man schätzt, dass in einem Zeitraum von 10-20 Jahren ca. 50 % dieser Veränderungen maligne werden.
• Frauen, die in ihrer Jugend (8-18 Jahre) an einem Morbus Hodgkin erkrankt waren und deren Brustwand unter Einbeziehung der Mammae bestrahlt wurde haben nach 15-30 Jahren ein hohes Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken (17,18)

Medikamente

• Antipsychotika 
  • Prolaktin-steigernde Antipsychotika bei Frauen mit Schizophrenie: Brustkrebsrisiko war unter Prolaktin-steigernden, nicht aber Prolaktin-neutralen Antipsychotika erhöht [50].
    Einschränkung: Der Anteil der Frauen mit Prolaktin-neutralen Antipsychotika war recht gering.
• Calciumantagonisten: Eine Langzeittherapie > 10 Jahre erhöht das Risiko für duktale und lobuläre Mammakarzinome [12]
  
• Ovulationshemmer: 
  • Die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva erhöht, im Gegensatz zum protektiven Effekt auf das Entstehen eines Endometrium- und Ovarialkarzinom (Gebärmutterschleimhaut- und Eierstockkrebs), das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken um den Faktor 1,2 bis 1,5 bei einer Einnahme von mehr als fünf Jahren [2,14]. 5-10 Jahre nach Absetzen der Ovulationshemmer (Antibaby-Pille) ist dieser Effekt nicht mehr nachweisbar [14].
  • Das Mammakarzinomrisiko nimmt laut einer bevölkerungs­basierten Studie mit der Dauer der Anwendung zu, normalisiert sich nach dem Ende der hormonellen Kontra­zep­tion innerhalb von 5 Jahren: Das relative Risiko betrug 1,20 und war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,14 bis 1,26 statistisch signifikant; das relative Risiko stieg bei einer Anwendungsdauer von weniger als einem Jahr von 1,09 (0,96-1,23)  auf 1,38 (1,26-1,51) bei einer Anwendungsdauer von mehr als 10 Jahren [34].
  • Weiteres zu diesem Thema s. u. "Hormonelle Kontrazeptiva/hormonelle Kontrazeptiva und Karzinomrisiko"
• Ovarielle Stimulation im Rahmen der assistierten Reproduktion (ART) – führt im Vergleich zu Frauen aus der Normalbevölkerung zu einem leicht erhöhten Brustkrebsrisiko (14 %) [52]
• Hormonersatztherapie (HET, HT; engl. hormone replacement therapy / HRT):
  • Es besteht unter Hormonersatztherapie eine leichte Steigerung der Brustkrebsrate [15, 16]. Nach einer Einnahmezeit von mehr als fünf Jahren nimmt das Brustkrebsrisiko um weniger als 0,1 % pro Jahr (< 1,0 pro 1.000 Frauen pro Einnahmejahr) zu. Allerdings gilt dies nur für die Kombinationstherapie (Östrogen-Gestagen-Therapie), nicht für die isolierte Östrogentherapie. Bei einer reinen Östrogentherapie war das mittlere Risiko nach einer mittleren Anwendungszeit von 5,9 Jahren sogar erniedrigt. Außerdem ist bei der Diskussion um das Mammakarzinomrisiko zu berücksichtigen, dass die Hormonapplikation nicht für die Entstehung des Mammakarzinoms verantwortlich ist d. h. nicht onkogen wirkt, sondern lediglich das Wachstum hormonrezeptorpositiver Karzinome beschleunigt.
    Beachte: Die Risikozunahme ist allerdings niedriger als die durch regelmäßigen Alkoholgenuss und Übergewicht [16].
  • Metaanalyse bestätigt Brustkrebsrisiken. Dabei sind Art der Therapie, Behandlungsdauer und Body-Mass-Index (BMI) wichtige Einflussfaktoren. Nachfolgend die wichtigsten Erkenntnisse dazu [46]:
    • Häufiger an Brustkrebs erkrankten Frauen, die nach der Menopause eine Hormontherapie begannen; das Risiko war auch für Monopräparate nachweisbar, wenngleich das Risiko für Anwenderinnen von Kombinationspräparate deutlich höher war.
    • Art der Therapie
      • In erster Linie wird die Häufigkeit von Östrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom erhöht. Das Brustkrebsrisiko steigt mit dem BMI, da Östrogene bekanntermaßen im Fettgewebe gebildet werden. Unabhängig davon war das Zusatzrisiko durch Östrogene bei schlanken Frauen stärker als bei adipösen Frauen.
      • Die Einnahme von kombinierten Hormonpräparaten führte bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr nach über 5-jähriger Einnahme zu 8,3 Fällen eines Mammakarzinoms pro 100 Frauen (Frauen, die niemals Hormone einnahmen und zwischen 50 und 69 Lebensjahre alt sind, haben in 6,3 Fällen ein Mammakarzinom pro 100 Frauen), d. h. die Einnahme kombinierter Hormonpräparate führt zu einer zusätzlichen Brustkrebserkrankung bei 50 Anwenderinnen.
        • Bei Einnahme von Östrogenen kombiniert mit intermittierendem Gestagen erkranken 7,7 auf 100 Anwenderinnen an Brustkrebs, d. h. die Einnahme führt zu einer zusätzlichen Brustkrebserkrankung bei 70 Anwenderinnen.
      • Die Einnahme von Östrogen-Monopräparaten führte bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr nach über 5-jähriger Einnahme in 6, 8 Fällen zu einem Mammakarzinom pro 100 Frauen (Frauen, die niemals Hormone einnahmen und zwischen 50 und 69 Lebensjahre alt sind, haben in 6,3 Fällen ein Mammakarzinom pro 100 Frauen), was einer zusätzlichen Krebserkrankung auf 200 Anwenderinnen bedeutet.
    • Behandlungsdauer
      • 1-4 Jahre: relatives Risiko von
        • 1,60 bei Östrogen-Gestagen-Kombinationen
        • 1,17 bei Östrogen-Monopräparaten
      • 5 -14 Jahre: relatives Risiko von
        • 2,08 bei Östrogen-Gestagen-Kombinationen
        • 1,33 bei Östrogen-Monopräparaten
    • Alter der Anwenderinnen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns
      • 45.-49. Lebensjahr: relatives Risiko von
        • 1,39 bei Östrogen-Monoprä­paraten
        • 2,14 bei Östrogen-Gestagen-Kombinationen
      • 60-69. Lebensjahr: relatives Risiko von
        • 1,08 bei Östrogen-Monopräpara­ten
        • 1,75 bei Östrogen-Gestagen-Kombinationen
    • Östrogenrezeptor-positive Tumoren (Häufigkeit in Beziehung zur Einnahmedauer)
      • Einnahme 5 bis 14 Jahre: relatives Risiko von
        • 1,45 bei Östrogen-Mono­präparaten
        • 1,42 bei Östrogen-Gestagen-Kombinationen
    • Östrogenrezeptor-negative Tumoren
      • Einnahme 5 bis 14 Jahre: relatives Risiko von
        • 1,25 bei Östrogen-Mono­präparaten
        • 2,44 bei Östrogen-Gestagen-Kombinationen
    • Varia: Bei reinen Östrogenpräparaten bestand keine Heterogenität des Risikos zwischen Pferdeöstrogen und Östradiol oder zwischen oraler Verabreichung und transdermaler Verabreichung.
  • Fazit: Bei einer Hormonersatztherapie muss eine sorgfältige Nutzen-Risikoabwägung erfolgen.

Röntgenstrahlen

• Exposition gegenüber ionisierender Strahlung (s. o. Morbus Hodgkin)
  

Umweltbelastungen – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Aluminium? [33]
• Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) – Insektizid, das Anfang der 1970er-Jahre verboten wurde; bereits eine pränatale Exposition ist mit einem erhöhten Mammakarzinomrisiko verbunden: Frauen im obersten Drittel der Belastung zeigten eine Odds Ratio von 5,42 mit einem allerdings weiten 95-%-Konfidenzintervall von 1,71 bis 17,19; Frauen, die erst nach der Menopause (Wechseljahren) im Alter von 50 bis 54 Jahren an einem Mammakarzinom erkrankten, zeigten einen dosisabhängigen Anstieg des Mammakarzinomrisikos; im obersten Drittel der Exposition betrug die Odds Ratio 2,17 (1,13 bis 4,19) [41]
• Haarefärbemittel
  • permanente Haarfärbemittel und chemische Haarglättungsmittel (Risikoerhöhung für afroamerikanische Frauen: 45 %, wenn mindestens einmal innerhalb der vorausgegangenen zwölf Monate solche Produkte genutzt wurden; 60 %, wenn alle fünf bis acht Wochen gefärbt wurde; Risikosteigerung bei weißen Teilnehmerinnen betrug dagegen nur 7 % bzw. 8 %) [47]
  • kumulativ erhöhtes Risiko für Östrogenrezeptor-negativem Brustkrebs, Progesteron­rezeptor-negativem Brustkrebs [49]
• Hohe nächtliche Exposition mit LED-Licht sowohl in der Wohnung als auch im Außenbereich – höchste Lichtbelastung war mit einer knapp 1,5-fach erhöhten Rate von Mammakarzinom assoziiert [36]
• Luftschadstoffe: Feinstaub (PM2,5 und PM10)und Stickstoffdioxid (NO₂): Zusammenhang zwischen mammographischer Brustdichte und Feinstaub bei postmenopausalen Frauen [56]
• Polychlorierte Biphenyle* (PCB)
  
• Polychloriniertes Dioxin*

*gehört zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.

Weiteres

• Auch Transmänner können, obwohl mastektomiert, an einem Mammakarzinom erkranken.
  Hinweis: Eine Mastektomie ist die chirurgische Entfernung von Brustgewebe.
  

Literatur

1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 2002 (20. Juli); 360: 187-95
2. Stauber und Weyerstahl: Gynäkologie und Geburtshilfe. Thieme/MLP Verlag 2005
3. Sheila Seal, Deborah Thompson, Anthony Renwick, Anna Elliott et al.: Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles. Nature Genetics (08 Oct 2006) (ePub)
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Leitlinien

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