Brustkrebs (Mammakarzinom) – Medikamentöse Therapie

Prävention

Medikamentöse Prävention bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko betreffend [4; S3-Leitlinie: s. u.]:

• Invasive Karzinome
• Präinvasine Veränderungen
  • Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS)
  • Duktales Carcinoma in situ (DCIS) und
  • Intraduktale atypische Hyperplasie (ADH)

Therapieziel

• Verbesserung der Prognose bei Frauen mit dem Risiko, an einem hormonsensitiven Tumor (Positivität von Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR)) zu erkranken.

Präventionsstudien konnten folgende Effekte zeigen:

• SERM (selektive Östrogenrezeptormodulatoren)
  • Tamoxifen führt bei Frauen > 35 Jahre zu einer Reduktion des invasiven Mammakarzinom (MaCa), DCIS, LCIS und ADH
  • Raloxifen führt bei postmenopausalen Frauen zu einer Reduktion des invasiven MaCa
• Aromatasehemmer
  • Anastrozol führt bei postmenopausalen Frauen zu einer Reduktion des invasiven MaCa
  • Exemestan führt bei postmenopausalen Frauen zu einer Reduktion des invasiven MaCa

Adjuvante medikamentöse Prävention nach Mammakarzinom

Endokrine Therapie (adjuvante antihormonelle Therapie, adjuvante antiendokrine Therapie)

Therapieziel

• Verbesserung der Prognose und des rezidivfreien Intervalles durch Antihormontherapie (ca. 75 % der Patientinnen haben einen hormonsensitiven Tumor: Positivität von Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR)); Dauer der Therapie: 5 bis möglichst 10 Jahre
• Studienergebnisse aus Schweden mit einem Follow-up von 30 Jahren bestätigen, dass fünf Jahre adjuvante Tamoxifen-Gabe einer Gabe von nur zwei Jahren überlegen sind [38].

Bei Patientinnen mit Östrogen- und/oder progesteronrezeptorpositiven Tumoren ist unabhängig von der Risikosituation immer eine endokrine Behandlung indiziert. Diese soll – wenn eine Chemotherapie notwendig war – erst nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden.

Therapieempfehlungen bei prämenopausalen Patientinnen [4, 7, 8]

• Standardtherapie/Therapie der Wahl: Tamoxifen
  • Zeitdauer:
    • 5 Jahre (= IAT, d. h. initiale adjuvante Therapie)
    • 10 Jahre (=  EAT, d. h. erweiterte endokrine Therapie) im Sinne einer sekundären Prävention (besonders sinnvoll für junge (prämenopausale) Patientinnen)
      Beachte: Eine verlängerte Tamoxifen-Gabe ist nicht für Patientinnen indiziert, die im Verlauf der endokrinen Therapie postmenopausal werden.
  • bzw. bis zum Rezidiv
• Ausnahmen < 40 Jahre, keine Chemotherapie
  
  • Tamoxifen + LHRH-Agonist (2-5 Jahre) (GnRH-Analoga) (Ovarialsuppression, OFS: ovarian function suppression)
  • LHRH-Agonist Monotherapie bei Kontraindikation gegen Tamoxifen z. B. Thrombose, Embolie
  • LHRH-Agonist + Aromatasehemmer
• Das Gesamtüberleben wird signifikant verlängert entsprechend der ATLAS Studie [9][5]

Therapie bei postmenopausalen Patientinnen

Es können folgende Therapieschemata zum Einsatz kommen:

• 5 Jahre Tamoxifen (IAT)
• 5 Jahre Aromatasehemmer sog. upfront Therapie
• Switchtherapie
  • 2-3 Jahre Tamoxifen gefolgt von Aromatasehemmern bis zu einer Gesamttherapiedauer von 5 Jahren
  • 2-3 Jahre Aromatasehemmer gefolgt von Tamoxifen bis zu einer Gesamttherapiedauer von 5 Jahren
  • 5 Jahre Tamoxifen gefolgt von 5 Jahren Aromatasehemmern (z. B. Letrozol)

Bei der postmenopausalen Frau sind Aromatasehemmer der 3. Generation dem Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens überlegen. Allerdings ist im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko für eine Arthralgie, Myalgie, Osteoporose und osteoporotische Fraktur erhöht. Es treten weniger Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse und Endometriumkarzinome auf.

Bei invasiven lobulären Mammakarzinomen sollten Aromatasehemmer bevorzugt eingesetzt werden [4].

Beachte: Die Hälfte der Rezidive und zwei Drittel der brustkrebsbedingten Todesfälle tritt innerhalb der ersten 15 Jahre nach Diagnosestellung auf.

Hinweise zu Frauen mit duktalem In-situ-Mammakarzinom (DCIS)

• Therapietreue von Frauen mit duktalem In-situ-Mammakarzinom (DCIS) geht mit einem verringerten Risiko für Folgetumoren einher [37].

Therapieziel

• Verbesserung der Prognose durch Hormontherapie (ca. 80 % der Patientinnen haben einen hormonsensitiven Tumor); Dauer: möglichst über 10 Jahre

Weitere Hinweise

• Beachte: Gemäß internationale Studiendaten innerhalb von 5 Jahren brechen 31 bis 73 % der Patienten die adjuvante Behandlung mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer ab! Dieses führt bekanntermaßen zu einem erhöhten Rezidivrisiko und einer erhöhten Mortalität. Auf Grundlage folgender Zahlen zeigt sich, dass auch eine Wiederaufnahme der Therapie zu einem verbesserten Krankheitsverlauf führt: nach acht Jahren lebten noch 89,8 % (95 %-Konfidenzintervall zwischen 86,7 und 92,2 %) ohne Fortschreiten der Erkrankung versus 82,0 % (95 %-Konfidenzintervall zwischen 76,6 und 86,3 Prozent) der Patienten, die die Therapie nicht wieder aufgenommen hatten [14].
• Die "Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group" hat das Rezidivrisiko für einen Zeitraum von 15 Jahren nach dem Ende einer erfolgreichen Hormontherapie untersucht. Die Studie zeigt, dass das Risiko von Fernmetastasen in den folgenden 15 Jahren stetig ansteigt – selbst beim Frühkarzinom ohne Lymphknotenbefall – und schwächte sich zum Ende der 15-jährigen Nachbeobachtungszeit kaum ab. Hier dazu einzelne Ergebnisse 15 Jahre nach dem Ende der Hormontherapie [17]:
  • Frauen im Stadium T1N0 (Tumorgröße < 1 cm) 10 % Fernmetastasen
  • Frauen im Stadium T2N0 (Tumorgröße 3,1-5 cm) 20 % Fernmetastasen
• Bei Patienten mit postmenopausalem Mammakarzinom hat eine Verlängerung der fünfjährigen Aromatasehemmer-Therapie (hier: Anastrozol)  um weitere fünf Jahre gegenüber einer Verlängerung von nur zwei Jahre, die Patienten nicht häufiger vor einem krankheitsfreien Überleben bewahrt [33].

Siehe unten auch kurze Informationen zur dualen Her2-Blockade, Therapie des Triple-negativen Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC), adjuvanten und neoadjuvanten Chemotherapie (NACT).

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Aromatasehemmer der 3. Generation (Antiöstrogene; Aromataseinhibitoren, AI)

• Wirkweise: Hemmung der Umwandlung von Androgenen zu Östrogen, die durch die Aromatase induziert wird
• Die  Aromatasehemmer Anastrozol und Letrozol haben für das frühe, nicht aber für das späte Stadium der Erkrankung Vorteile gegenüber Tamoxifen (Rezidive später; längeres Überleben)  (Quelle: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG); Abschlussbericht wurde am 15. 11. 2016 vorgelegt)
• Um den Knochenverlust durch eine adjuvante Aromatasehemmer-Therapie entgegenzuwirken, werden Biphosphate bei Mammakarzinom Patienten mit ER-positiven Tumoren eingesetzt. Gemäß einer Metaanalyse scheint der Nutzen über den gefäßknochenstabilisieren Effekt hinauszugehen: bei Therapiebeginn nach Eintritt der Menopause wird das krebsspezifische Überleben hochsignifikant verbessert; dabei war das Tumorstadium ohne Einfluss. 
  Dabei waren die nicht stickstoffhaltige Aminobisphosphonat Clodronat und die Aminobisphosphonate Zoledronsäure und Ibandronat gleich wirksam. Kein Nutzen zeigte Pamidronat. Die anderen Bisphosphonate konnten in der Wirksamkeit nicht beurteilt werden, weil zu wenige Frauen damit behandelt worden waren [10].
• *Der selektive Serotonin-Noradrenalin-Inhibitor Duloxetin verbesserte Gelenkschmerzen und Lebensqualität unter Aromatasehemmer-Therapie (Schmerzscore war im Mittel um 0,82 Punkte stärker reduziert als in der Placebogruppe) [18].

Weiterer Hinweis

• Ovarielle Suppression senkt langfristig Rezidivrisiko bei rezeptorpositivem Mammakarzinom jüngerer Patientinnen:
  • krankheitsfreie Überlebensrate 8 Jahre nach Beginn der Studie [21]:
    • alleinige Tamoxifen-Behandlung: 78,9 %
    • Kombination aus Tamoxifen plus ovarieller Suppression: 83,2 %
    • Kombination aus Exemestan plus ovarieller Suppression: 85,9 %
  • Gesamtüberlebensraten nach 8 Jahren:
    • alleinige Tamoxifen-Behandlung: 91,5 %
    • Kombination aus Tamoxifen plus ovarieller Suppression: 93,3 %
    • Kombination aus Exemestan plus ovarieller Suppression: 92,1 % 

Antiöstrogene

• Wirkweise: Östrogen-antagonistisch ohne östrogenartige Restwirkung (Downregulation der Östrogenrezeptoren)
• Einsatz beim hormonsensitiven metastasierten oder lokal weit fortgeschrittenem Mammakarzinom der postmenopausalen Frau, bzw. bei Rezidiven oder Therapieversagen unter Tamoxifen
• Bei Patientinnen mit metastasiertem östrogenrezeptorpositivem Mammakarzinom hat sich die Kombination aus Fulvestrant und dem Aromatasehemmer Anastrozol in einer randomisierten klinischen Studie langfristig als vorteilhaft erwiesen. Es wurde dadurch das Gesamtüberleben verlängert: mittlere Überlebenszeit betrug 49,8 Monate gegenüber 42,0 Monaten in der Anastrozolgruppe [24].
• In einer Phase-III-Studie hat der PIK3-Inhibitor Alpelisib in Kombination mit dem Fulvestrant das progressionsfreie Überleben von Patienten mit hormon­rezeptor­positivem und HER2-negativem Mammakarzinom fast verdoppelt [25].

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)

• Wirkweise: Östrogen-antagonistisch: Mamma; Östrogen-agonistisch: Endometrium
• Tamoxifen wird über Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme u. a. in den aktiven Metaboliten Endoxifen umgewandelt. 
• Beachte: Der CYP2D6-Genotyp einer Patientin gibt Aufschluss über die zu erreichende Endoxifen-Plasmakonzentration;  20-33 % der Tamoxifenpatientinnen verfehlen unter der Standarddosis den gewünschten therapeutischen Endoxifen-Plasmakonzentrationszielwert!
  Fazit: Eine CYP2D6-Genotypisierung für die Tamoxifentherapie ist erforderlich!
• Therapie der Wahl beim hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom
• Die Antihormontherapie mit Tamoxifen oder einem Aromatase-Inhibitor (s. o.) reduziert nicht nur das Rezidivrisiko, sondern auch die Gefahr von kontralateralen Mammakarzinomen (- 52 Prozent; relatives Risiko 0,48; 0,22-0,97) [12].
• Junge Frauen (< 35 Jahre) mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom profitieren von einer Suppression der Ovarialfunktion in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan mehr (Verringerung des Rezidivrisikos) als durch eine Therapie mit Tamoxifen allein [15].

GnRH-Agonisten (GnRH-Analoga) (Ovarialsuppression, OFS; ovarian function suppression)

• Wirkweise: unterdrücken die ovarielle Produktion von Östrogen → Östrogen-Serumspiegel ↓, bis auf Werte der postmenopausalen Frau

Targeted Therapie (Zielgerichtete Therapie, seltener genannt: molekulare oder molekularbiologische Therapie)

Substanzen, die bei der Targeted-Therapie eingesetzt werden, blockieren gezielt Vorgänge in den Krebszellen, die für das Wachstum des Tumorgewebes wichtig sind.

Monoklonale Antikörper

• Wirkweise Bevacizumab: rekombinanter monoklonaler humanisierter IgG1-Antikörper gegen VEGF

• Wirkweise Pertuzumab: rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper der Klasse IgG, welcher an HER2 bindet (aber an einem anderen Epitop als der HER2-Antikörper Trastuzumab)

• Wirkweise Trastuzumab: Antikörper gegen den Wachstumsfaktor HER2/neu
• Rote-Hand-Brief: Herceptin (Trastuzumab), 23.03.2017: Überwachung der Herzfunktion vor, während und nach der Behandlung mit Trastuzumab, um die Häufigkeit und Schwere linksventrikulärer Dysfunktion und kongestiver Herzinsuffizienz (KHI) zu reduzieren [13].

• Wirkweise Trastuzumab-Emtansin: Der Antikörper Trastuzumab ist mit einem Zellgift (Maytansin-Derivat DM1) gekoppelt. Das Zellgift wird in inaktiver Form in die Tumorzellen transportiert und wirkt erst dort zytostatisch. Schonend gegenüber gesunden Zellen.
• Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom, bei denen nach einer neoad­juvanten Chemotherapie noch Tumorzellen nachweisbar sind, kann das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Emtansin länger vor Rezidiven schützen als der alleinige Antikörper Trastuzumab [23].

• Wirkweise Trastuzumab-Deruxteca (T-DXd): Trastuzumab bindet spezifisch an HER2 an der Oberfläche von Tumorzellen und ist über einen Linker kovalent an das zytostatisch wirkende Exatecan gebunden ist.
• Indikationen: Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Vorbehandlungen erhalten haben.
• Bei Frauen mit inoperablem oder metastasiertem Mammakarzinom und niedriger Her2-Expression (Her2-Low) verdoppelt T-DXd das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie (Phase-III-Studie DESTINY-Breast-04)
  Hinweis: Kategorie Her2-Low trifft auf bis zu 60 % der HER2-Tumoren zu.
• Die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) für 12 Monate betrug 75,8 % unter T-DXd und 34,1 % bei einer Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) [35].
• Nebenwirkungen: interstitielle Lungenerkrankung (ILD, interstitial lung disease)/Pneumonitis, Neutropenie (Verminderung der Neutrophilenzahlen im Blut), Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)/Auswurffraktion aus der linken Herzkammer

Tyrosinkinase-Inhibitor

• Wirkweise: irreversibel Bindung an die intrazellulären TKI-Domänen von HER1, HER2 und HER4 b
• Indikation: adjuvante Therapie von erwachsenen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Mammakarzinom in einem frühen Stadium, die vor weniger als einem Jahr eine Trastuzumab-basierte adjuvante Therapie abgeschlossen haben
• Nebenwirkungen: Diarrhoe/Durchfall (93,6 %), Übelkeit (42,5 %), Erschöpfung (27,3 %), Erbrechen (26,8 %), Abdominalschmerzen (22,7 %), Exanthem (15,4 %), Appetitlosigkeit (13,7 %), Schmerzen im Oberbauch (13,2 %), Stomatitis/Mundschleimhautentzündung (11,2 %) und Muskelspasmen (10,0 %)

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor

• Wirkweise: blockiert den EGF-Rezeptor und den HER2-Rezeptor

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6-Hemmer)

• Wirkweise: selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) 4 und 6; erhöht die Wirksamkeit der antihormonellen Therapiepartner durch synergistische Effekte
• Indikationen: Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), humanem epidermalen Wachstumsfaktor-2 negativem (HER2-) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs
  • in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI) oder
  • Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder
  • bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie.3,4
  Hinweis: Hormonrezeptor-positive, Her-2-negative Patientinnen, bei denen der Tumor bereits vor der Menopause metastasiert, profitieren ebenfalls von der Kombination aus CDK4/6-Inhibitoren und Hormontherapie. Zuvor muss allerdings durch die Gabe eines GnRH (Gonadotropinen-Leasingg-Hormon)-Antagonisten die Funktion des Ovars ausgeschaltet werden.
• IQWiG (2.6.2020): Für die initiale endokrine Therapie mit Ribociclib in Kombination mit dem Aromatasehemmer Letrozol und für eine endokrine Folgetherapie mit Ribociclib plus Fulvestrant ist ein Zusatznutzen demnach nicht belegt. Für eine initiale endokrine Therapie mit Ribociclib plus Fulvestrant gibt es dagegen einen Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen.
• Beachte: Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden. 
• Nebenwirkungen: Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Nierenfunktionsstörungen, Leukozytopenie, Erythrozytopenie
  Beachte: Patientinnen unter Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor haben ein erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls. Die mehrmalige Kontrolle mittels EKG zu Therapiebeginn und im Behandlungsverlauf ist damit notwendig. 
• MONALEESA-7-Studie (Phase-III-Studie): Ribociclib verlängert in Kombination mit einer Hormontherapie bei prämenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs das Gesamtüberleben hochsignifikant: von den meist unvorbehandelten prämenopausalen Frauen lebten 70,2 Prozent noch nach 42 Monaten [26].
  Fazit: Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Mammakarzinom sollten Zugang zu CDK4/6-Inhibitoren wie Ribociclib erhalten.
• Frauen mit HR+, HER2-lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs(mBC) haben durch die Behandlung mit  Abemaciclib plus endokrine Therapie eine höhere Chance auf eine komplette Remission [34].

mTOR²-Inhibitor [1]

• Wirkweise: mTOR² (mammalian target of rapamycin)-Inhibitor, blockiert ein Protein, das eine Rolle bei wichtigen Stoffwechselvorgängen in Tumorzellen spielt → verlängert das Überleben beim metastasierten Mammakarzinom; wirkt dem Knochenabbau entgegen

Daten der BOLERO-2-Studie [6] belegen, dass der mTOR²-Inhibitor Everolismus in Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan das progressionsfreie Überleben (PFS) von postmenopausalen Frauen mit ER+/HER2-fortgeschrittenem Mammakarzinom signifikant verlängert.

Duale Her2-Blockade

Beim HER2-positiven metastasierenden Mammakarzinom ist eine duale Her2-Blockade mit den monoklonalen Antikörpern Trastuzumab und Pertuzumab mit einer Taxan-haltigen Chemotherapie in der Erstlinientherapie Standard. In der CLEOPATRA-Studie verbesserte die Kombination Docetaxel mit Trastuzumab und Pertuzumab das progressionsfreie Überleben (engl. progression-free survival, PFS) [5, 8].

Ergebnisse einer Subgruppenanalyse der HER2CLIMB-Studie: Tucatinib (niedermolekularer Inhibitor von HER2 zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs; Dosierung; 300 mg oral, 2 x täglich) zusätzlich zu Trastuzumab und Capecitabin (Vorstufe von 5-Fluoruracil) verlängert deutlich das Überleben von Frauen mit einem metastasierten HER2-positiven Brustkrebs mit Hirnmetastasen (Tochtergeschwülste im Gehirn). Nach einem Jahr waren noch 40,2 % der Patienten bei Tucatinib-Kombinationstherapie ohne einen ZNS-Progress (Fortschreiten der Erkrankung im zentralen Nervensystem) (Kontrollarm: 0 Patienten) [29].

Trastuzumab-Deruxteca (T-DXd): Die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) für 12 Monate betrug 75,8 % unter T-DXd und 34,1 % bei einer Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) [35].

ER+/HER2- Mammakarzinom: Elacestrant: Dieser SERD (selective estrogen receptor degrader) ist indiziert als

• Monotherapie bei postmenopausalen Frauen sowie bei Männern mit Estrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder
• metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach mindestens einer endokrinen Therapielinie, einschließlich eines CDK 4/6-Inhibitors, fortgeschritten ist [EMERAD-Studie].

Therapie des Triple-negativen Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC)

Die Prognose des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms verspricht, durch die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren besser zu werden.

Die IMpassion-130-Studie zeigte einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil einer Immuntherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor beim metastasierten TNBC. Dieses gilt allerdings nur für Patienten, bei denen PD-L1-exprimierende Tumor-infiltrierende Immunzellen mindestens 1 % der Tumorfläche bedecken (PD-L1 IC+), was bei ca. 40 % der unbehandelten TNBC der Fall ist.

Das Risiko für Progress oder Tod beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom wird durch eine Erstlinientherapie mit Pembrolizumab zusätzlich zur Chemotherapie um 35 % gesenkt im Vergleich zur Chemotherapie allein [28].

Das Antibody Drug Conjugate (ADC) Sacituzumab Govitecan hat beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom das Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Standard-Monochemotherapie verlängert: mediane Gesamtüberleben in der Gesamtgruppe stieg auf 11,8 vs. 6,9 Monate im Vergleich zu einer Standard-Monochemotherapie [36].

PARP-Inhibitoren bei Therapie der fortgeschrittenen BRCA-Tumoren

Die PARP-Inhibitoren blockieren ein Enzym, das an der DNA-Reparatur beteiligt.

Olaparib aus der Reihe der sogenannten PARP-Inhibitoren (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) wird bereits zur Behandlung des BRCA-positiven Ovarialkarzinoms eingesetzt.

Bei einer ersten randomisierten offenen Phase-III-Studie mit Olaparib (Dosis von 300 mg/Tag) wurden die Ergebnisse von Patienten mit BRCA-positivem (+ HER2-negativem) Mammakarzinom gegenüber einer Standardchemotherapie verbessert: unter Olaparib vergingen bis zur erneuten Progression median 7,0 Monate gegenüber 4,2 Monaten bei einer Standardchemotherapie [16].

Bei frühem, Her2-negativen Mammakarzinom, bei denen eine BRCA1/2-Keimbahnmutation nachgewiesen worden ist und die ein hohes Rezidivrisiko (Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung) haben, bringt die 1-jährige Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Olaparib einen klinisch relevanten Vorteil [32].
Hinweis: Bei Patientinnen im Frühstadium mit HER2-negativen Tumoren wird bevorzugt eine anthrazyklinfreie Kombination, z. B. mit Docetaxel und Cyclophosphamid empfohlen.

Der PARP-Inhibitor Talazoparib, der in Tumorzellen die Reparatur von Kopiefehlern verhindert, verlängert ebenfalls in einer Phase-III-Studie das progressionsfreie Überleben (19,5 auf 22,3 Monate) bei fortgeschrittenem BRCA1/2-Mammakarzinom [22].

PI3K alpha-Inhibitoren

• In einer Phase-III-Studie hat der PIK3-Inhibitor Alpelisib in Kombination mit dem Fulvestrant das progressionsfreie Überleben von Patienten mit hormon­rezeptor­positivem und HER2-negativem Mammakarzinom fast verdoppelt [25].
• Patientinnen mit einem metastasierten Hormonrezeptor (HR)-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom, bei denen eine vorherige Hormontherapie nicht mehr wirksam war: Hier hat eine zusätzliche Behandlung mit dem PI3K alpha-Inhibitor Inavolisib in einer Phase-3-Studie die Ergebnisse einer Kombination aus dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib mit dem Antiöstrogen Fulvestrant verbessert [39].

Chemotherapie

In ihrem State-of-the-Art-Meeting 2023 hat die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) ihre Empfehlungen zur Therapie des frühen Mammakarzinoms wie folgt präzisiert: Bereits ab einer Tumorgröße ≥ 5 mm wird beim Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall (TNBC) und beim frühen HER2+ Mammakarzinom eine Chemotherapie empfohlen [Dtsch Arztebl 2023; 120(21-22): [4]].

Adjuvante Chemotherapie

Entsprechend der Empfehlungen der St Gallen Konferenz 2011 sind Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie:

• Luminal B-like
  • HER 2 negativ
  • HER 2 positiv
• HER 2 positive (non-luminal)
• Tripel-negativ (duktal)
• Luminal A bei fortgeschrittener Erkrankung z. B.
  • ≥ 4 Lymphknoten
  • Grading 3
  • Ki-67 ≥ 14 %

Beachte:

• Beginnt eine adjuvante Chemotherapie nach der Diagnose eines operablen Mammakarzinoms nicht binnen 120 Tage nach der Diagnose, hat dies Einbußen bei den Überlebenschancen von ca. 30 % zur Folge [27].
• Eine Therapie mit dem GnRH-Analogon Goserelin kann bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom den vorzeitigen Beginn der Menopause bedingt durch eine Chemotherapie vorbeugen und die Fertilität erhalten [11].

Folgende Chemotherapie-Schemata sind derzeit üblich S3-Leitlinie (7) S. 340

Bemerkungen/Empfehlungen

• Durch die adjuvante Kombinations-Chemotherapie lassen sich die Rezidivrate und die Mortalität reduzieren.
• Dosisintensität von Anthracyclinen: Doxorubicin 20 mg/m2/Woche, Epirubicin mindestens 30 mg/m2/Woche. Die geplante Dosisintensität soll wegen der Wirksamkeit eingehalten werden.
• Adjuvante endokrine Therapie (anschließend an Chemotherapie) bei positivem Hormonrezeptorstatus (ER-pos. und/oder PgR-pos.)
• Aufgrund des höheren kardialen Risikos sollte Trastuzumab nicht gleichzeitig mit Anthracyclinen (Doxorubicin, Epirubicin) gegeben werden. Die Trastuzumab-Gabe erfolgt hierbei nach Abschluss der Anthrazyklin-Gabe oder bei gestaffelten Schemata zusammen mit dem Taxan.
• Bei HER-2 positiver Erkrankung sind Pertuzumab und Trastuzumab gemeinsam mit einer Taxan-haltigen Chemotherapie heute Standard in der Erstlinientherapie (CLEOPATRA-Studie) [5, 8].
• Bei Mammakarzinomspatientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom könnte eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid in Kombination mit einer AntiHER2-Therapie für hochbetagte Patientinnen statt der Therapie mit Docetaxel der bessere Weg sein (wg. reduzierter Toxizität bei guter Wirksamkeit)  [19].

Primäre systemische Chemotherapie (PST)

Diese wird auch als sogenannte neoadjuvante Chemotherapie (NACT) bezeichnet und wird heute als Standardbehandlung durchgeführt bei Patientinnen mit:

• lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC: locally advanced breast cancer) 
  
  • Definition [7]:
    
    • > 5 cm klinisch, mammographisch oder sonographisch
    • gesicherte Hautbeteiligung (Rötung, Ulzeration) 
    • Thoraxwandinfiltration  (Muskel oder Rippen),
    • tumordurchsetzte axilläre Lymphknoten, fixiert
    • metastatisch befallene Lymphknoten in der Axillaspitze oder infraklavikulär
• primär inoperablem Mammakarzinom
• inflammatorischem Mammakarzinom

Vor Beginn der Chemotherapie müssen die Sentinel-Lymphknoten exstirpiert  werden. Die neoadjuvante Therapie kann zu einer höheren Rate an brusterhaltenden Therapien führen. Der Effekt ist bei hormonrezeptornegativen Karzinomen am größten.

Wenn eine neoadjuvante Chemotherapie indiziert ist, sollte diese ein Anthrazyklin und ein Taxan (bei HER2-Positivität Trastuzumab + Pertuzumab) enthalten. Es sollten 6-8 Zyklen durchgeführt werden.

Der Umfang der postoperativen Bestrahlung orientiert sich an der ursprünglichen Tumorausbreitung vor der Chemotherapie, nicht an dem Befund nach der Chemotherapie. Die Chemotherapie wird meist kombiniert mit einer anschließenden Ablatio, gefolgt von einer Radiotherapie, selten umgekehrt. Gelegentlich kann anschließend auch brusterhaltend operiert werden.

Weitere Hinweise

• BrighTNess-Studie: Bei der hochaggressiven Form des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) im Stadium 2 oder 3, mit und ohne Keimbahn-BRCA-Mutationen hat der PARP-Inhibitor Velaparib in Kombination mit einer neoadjuvanten Standardchemotherapie die Rate an pathohistologischen Komplettremissionen (pCR) nicht erhöht. Eine Sekundäranalyse einer randomisierten klinischen Studie mit 604 Frauen mit triple-negativem Mammakarzinom im Stadium II bis III zeigte, dass eine neoadjuvante systemische Therapie bei 53,2 % der Patienten, die ansonsten eine Mastektomie benötigt hätten, einen Brusterhalt ermöglichte, was den Prozentsatz der infrage kommenden Patienten für einen Brusterhalt von 76,5 % bei Diagnose auf 83,8 % erhöhte [31].

Ernährungsempfehlungen bei Chemotherapie

In einer Phase-II-Studie, mit 129 Frauen mit einem nicht metastasiertem HER2-negativen Brusttumor im Stadium II/III, die eine neoadjuvante AC-T- oder FEC-T-Chemo planten, scheint das dreitägige Fasten mit Suppe, Brühe und Tee vor einer Chemotherapie die Ansprechrate zu erhöhen und die Tumorregression zu verbessern [30]. Einschränkung: geringe Teilnehmerzahl; schlechte Adhärenz (nur ein Drittel in der Gruppe mit einer Fasten-imitierenden Ernährung hielt das Fasten über vier, nur ein Fünftel über sämtliche Chemotherapiezyklen durch); Resultate größerer Studien sind abzuwarten.

Legende

• AC-T: Doxorubicin plus Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel
• FEC-T: 5-FU, Epirubicin plus Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, K, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Mineralstoffe (Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphor)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Fluorid, Jod, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Alpha-Linolensäure (ALA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA); Omega-6-Fettsäuren: Linolsäure)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien, Coenzym Q10 (CoQ10), L-Carnitin, Fruchtsäuren – Citrat (gebunden in Magnesium-, Kalium- und Calciumcitrat))

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

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Literatur

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Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. (AWMF-Registernummer: 032-045OL), Juni 2021 Kurzfassung Langfassung