Blasenkrebs (Harnblasenkarzinom) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das Harnblasenkarzinom (Blasenkrebs) entsteht durch die maligne (bösartige) Transformation von Zellen in der Harnblasenwand, die sich unkontrolliert vermehren. Diese Transformation ist in der Regel auf Mutationen (dauerhafte Erbgutveränderungen) zurückzuführen, die das Zellwachstum und die DNA-Reparaturmechanismen beeinflussen.

In etwa 20 % der Tumorbiopsien (Gewebeproben aus einem Tumor) finden sich Mutationen, die mit einer DNA-Mismatch-Reparatur oder hereditären (erblichen) Tumorerkrankungen assoziiert sind. Diese Mutationen betreffen Gene, die für die Korrektur von DNA-Schäden verantwortlich sind, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Tumorbildung führt.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

• Genetische Mutationen: Harnblasenkarzinome entstehen häufig durch Mutationen, die die Zellproliferation (Zellvermehrung) und den programmierten Zelltod beeinflussen. Diese Mutationen können durch verschiedene Faktoren wie chemische Karzinogene (krebserregende Substanzen), insbesondere aromatische Amine (industrielle Chemikalien), Tabakkonsum und chronische Entzündungen gefördert werden.
• Epigenetische Veränderungen: Neuere Forschungsergebnisse zeigen, dass epigenetische Regulatorproteine wie UTX inaktiviert sein können. Diese Inaktivierung führt zur Expansion von Stammzellen mit verändertem epigenetischen Zustand in der Harnblase. Diese veränderten Stammzellen könnten dazu beitragen, dass nach chirurgischen Eingriffen Tumoren an anderen Stellen der Harnblase erneut auftreten [12].

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

• Entwicklung aus Urotheldysplasien: Invasive Urothelkarzinome entwickeln sich häufig aus schweren Urotheldysplasien (Präkanzerosen) oder In-situ-Karzinomen (Frühformen von Krebs). Diese Vorstufen durchlaufen schrittweise genetische und epigenetische Veränderungen, die schließlich zur Bildung eines invasiven Karzinoms führen.
• Tumorinvasion: Mit fortschreitender Tumorentwicklung infiltrieren die Krebszellen die umgebenden Gewebe der Blasenwand und können in tiefer gelegene Strukturen, wie den Blasenmuskel und benachbarte Organe, eindringen.

Klinische Manifestation

• Frühe Symptome: Hämaturie (Blut im Urin) ist ein häufiges frühes Symptom, das auf eine Verletzung der Blasenschleimhaut durch den Tumor hinweist. Häufiges oder schmerzhaftes Wasserlassen kann ebenfalls auftreten.
• Späte Symptome: Bei fortgeschrittenen Tumoren kann es zu Schmerzen im Unterbauch oder Rücken, sowie zu einer Einschränkung der Blasenfunktion kommen.

Progression und Organbeteiligung

• Lokale Invasion: Das Harnblasenkarzinom kann in benachbarte Organe wie die Prostata, den Uterus oder die Vagina einwachsen. Invasives Wachstum kann zudem die Ureter (Harnleiter) blockieren, was zu einem Rückstau des Urins (Hydronephrose) und einer Nierenschädigung führen kann.
• Metastasierung: Im fortgeschrittenen Stadium streut das Karzinom häufig in die Lymphknoten, die Leber, die Lunge und die Knochen. Eine systemische Ausbreitung führt oft zu schwerwiegenden klinischen Komplikationen.

Funktionelle Auswirkungen und strukturelle Schäden

• Beeinträchtigung der Blasenfunktion: Der Tumor kann die Blasenkapazität und -funktion einschränken, was zu häufigem Wasserlassen, Inkontinenz oder vollständiger Blasenentleerungsstörung führt.
• Nierenfunktionsstörungen: Bei Tumorinfiltration der Ureteren kann es zu einem Urinrückstau und Nierenschäden kommen, was die Funktion der Nieren erheblich beeinträchtigen kann.

Regenerative und kompensatorische Prozesse

• Immunologische Reaktion: Das Immunsystem versucht, den Tumor zu bekämpfen, indem es eine Entzündungsreaktion auslöst. Diese Reaktion reicht jedoch oft nicht aus, um das Tumorwachstum zu verhindern.
• Fehlende Regeneration: Trotz chirurgischer Eingriffe oder Chemotherapie sind die regenerativen Prozesse der Blase oft unzureichend, um eine vollständige Wiederherstellung der normalen Funktion zu erreichen.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Das Harnblasenkarzinom ist eine aggressive Tumorerkrankung, die häufig aus präkanzerösen Läsionen wie Urotheldysplasien oder In-situ-Karzinomen entsteht. Genetische Mutationen und epigenetische Veränderungen, wie die Inaktivierung von UTX, spielen eine zentrale Rolle bei der Tumorentstehung. In fortgeschrittenen Stadien infiltriert der Tumor benachbarte Gewebe und metastasiert in entfernte Organe. Eine frühzeitige Erkennung und Therapie sind entscheidend, um die Ausbreitung des Karzinoms zu verhindern und die Lebensqualität der Patienten zu erhalten.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung – wahrscheinlich keine familiär vererbbare Erkrankung
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: CASC11
      • SNP: rs9642880 im Gen CASC11
        • Allel-Konstellation: GT (1,2-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,49-fach)
      • SNP: rs710521 in einer intergenische Region
        • Allel-Konstellation: AA (1,4-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (0,83-fach)
      • SNP: rs1495741 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AG (0,87-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (0,76-fach)
      • Kombination der SNPs in folgenden Genen mit der Allel-Konstellation erhöhen das Blasenkrebsrisiko insgesamt 2,59-fach:
        • SNP rs1014971 im Gen APOBEC3 mit Allelkonstellation AA
        • SNP rs1058396 im Gen SLC14A1 mit der Allelkonstellation AG oder GG
        • SNP rs11892031 zwischen den Genen UGT1A8 und UGT1A10 mit der Allelkonstellation AA
        • SNP rs8102137 im Gen CCNE1 mit der Allelkonstellation CT oder CC
        Beim Tragen einer der vier Risikovarianten wird das Blasenkrebsrisiko zwischen 1,11-fach bis 1,3-fach erhöht.
        25 % der Blasenkrebsfälle (never smoking cases) tragen die Kombination der vier Risikoallele sowie 11 % der Kontrollgruppe (never smoking controls).
    • Genetische Erkrankungen
      • Spezielle genetischer Syndrome: z. B. HNPCC (engl. heredetery non-polyposis colorectal cancer; hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, auch als "Lynch-Syndrom" bezeichnet) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; einhergehend mit frühzeitig auftretenden kolorektalen Karzinomen (Krebs des Dickdarms bzw. des Mastdarms) und ggf. weiteren Tumorerkrankungen
• Berufe – Berufsgruppen mit erhöhtem Risiko, in absteigender Reihenfolge [6]: Arbeiter, die in Berührung geraten mit bzw. Berufsgruppen [6]:
  • Feuerwehrleute (RR 4,30; 0,78-23,80)
  • Brauereiarbeiter (RR 2,09; 0,34-12,88)
  • Chemischen Verfahren (RR 1,87; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,50-2,34)
  • Gummi (RR 1,82; 1,40-2,38)
  • Textilarbeiter (RR 1,74; 1,45-2,08)
  • Farbstoffen (RR 1,80; 1,07-3,04)
  • Glasarbeiter (RR 1,66; 1,21-2,27)
  • Elektriker (RR 1,60 (1,09-2,36)
  • Hochofenarbeiter (RR 1,55; 1,07-2,25)
  • Dienstpersonal (RR 1,49; 1,05-2,12)
  • Kellner (RR 1,30; 1,01-1,65)
  • Mitarbeiter im Gesundheitswesen (RR 1,16; 1,07-1,26)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Nitrosamin-Exposition
    Geräucherte und gepökelte sowie nitrat- und nitritreiche Lebensmittel
    Nitrat ist eine potenziell toxische Verbindung: Nitrat wird im Körper durch Bakterien (Speichel/Magen) zu Nitrit reduziert. Nitrit ist ein reaktives Oxidans, das bevorzugt mit dem Blutfarbstoff Hämoglobin reagiert und diesen in Methämoglobin umwandelt. Des Weiteren bilden Nitrite (unter anderem auch enthalten in gepökelten Wurst- und Fleischwaren sowie gereiftem Käse) mit sekundären Aminen (enthalten in Fleisch- und Wursterzeugnissen, Käse und Fisch) Nitrosamine, die genotoxisch und mutagen wirken.
    Die tägliche Aufnahme von Nitrat erfolgt in der Regel zu circa 70 % durch den Verzehr von Gemüse (Feld- und Kopfsalat, Grün-, Weiß- und Chinakohl, Kohlrabi, Spinat, Radieschen, Rettich, Rote Bete), 20 % aus Trinkwasser (Stickstoffdünger) und 10 % aus Fleisch und Fleischwaren sowie Fisch. 
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Tabak (Rauchen) [1, 2] – u. a. wg. aromatischer Amine im Tabakrauch wie zum Beispiel das 2-Naphthylamin; 50-65 % der Patienten weisen eine positive Raucheranamnese auf

Krankheitsbedingte Ursachen

• Analgetika-Nephropathie – Nierenveränderungen, die durch die chronische Einnahme von Schmerzmittelkombinationen wie Paracetamol und Acetylsalicylsäure (ASS) auftritt:
  Die kombinierte Einnahme bewirkt eine toxische Schädigung von Kapillarendothelien und Epithelzellen der Henle-Schleife. Die Hauptläsion liegt im Nierenmark und in den proximalen ableitenden Harnwegen, da hier die Substanzkonzentrationen am höchsten sind. Paracetamol bzw. Acetylsalicylsäure alleine eingenommen führen dagegen nicht zu einer Analgetikanephropathie; in 75 % der Fälle sind Frauen im mittleren Lebensalter betroffen
• Benigne Prostatahyperplasie (BPH) – 4,9-faches Risiko; risikoadaptiert, unter Berücksichtigung von Tabakkonsum und Wohnort, lag eine 4,1-fach erhöhte Blasenkrebsinzidenz in der Gruppe mit BPH vor [10].
  Hinweis: Die Männer mit BPH hatten häufiger Diabetes mellitus (18 versus 13 %), Harnwegsinfekte (HWI) in der Vergangenheit (26 versus 5 %), eine Hydronephrose* (1,7 versus 0,3 %) sowie eine Niereninsuffizienz/Nierenschwäche (13 versus 7 %).
  Einschränkung: retrospektive Kohortenstudie
  *Erweiterung des Nierenbeckens und/oder der Nierenkelche oder auch des Harnleiters durch eine Abflussstörung im Bereich der ableitenden Harnwege, die mittel- und langfristig zu einer Zerstörung des Nierengewebes führt.
• Bilharziose (Schistosomiasis) – durch Trematoden (Saugwürmer) der Gattung Schistosoma (Pärchenegel) verursachte Wurmkrankheit (tropische Infektionskrankheit) (Infektion der Harnblase mit Schistosoma haematobium, einem Parasiten)
• Blasenpapillomatose – Vorkommen zahlreicher gutartiger Tumoren im Bereich der Harnblase
• Chronische Zystitiden
  • Chronische Zystitis (Blasenentzündung; Harnblasenentzündung) mit Leukoplakien (weiße, nicht abwischbare Effloreszenzen der Schleimhaut)
  • Harnwegsinfekte, die auf eine Behandlung nicht ansprachen oder rezidivierten (wiederauftreten), waren signifikant und unabhängig mit einem 2,3-fachen Blasenkrebsrisiko assoziiert; die Autoren weisen darauf hin, das die Karzinogenese (Tumorentwicklung) über die chronische Entzündung über Transkriptionsfaktoren der NF-kappa-B-Familie angestoßen sein kann, die Bakterien im Urin könnten zur Produktion von Nitriten und damit von Nitrosaminen beigetragen haben und die Resorption von Karzinogenen könnte zugenommen haben [9].
• Paraplegie (Querschnittlähmung) – Latenzzeit (Zeit zwischen Unfall bzw. Lähmungseintritt und der Diagnose) ≥ 10 Jahre; Patienten sind deutlich jünger; in 79 % der Fälle trat ein muskelinvasives Harnblasenkarzinom auf [7] Paraplegiker

Medikamente

• Aristolochiasäuren, eine Gruppe strukturähnlicher aromatischer Nitroverbindungen aus Aristolochia-Arten (zu dieser Gattung zählen etwa 400-500 Arten)
• Chlornaphazin – Arzneimittel, welches in Deutschland seit den 1960er Jahren nicht mehr erhältlich ist; wurde davor gegen Polyzythämie eingesetzt (seltene myeloproliferative Erkrankung, bei der sich alle Zellen im Blut übermäßig vermehren)
• Cyclophosphamid – Medikament, welches vor allem zur Therapie bei Karzinomen eingesetzt wird (Zytostatikum)
• Phenacetin (Analgetikum; Antipyretikum) – dieses Arzneimittel ist seit 1986 nicht mehr im Handel
• Rosiglitazon (Antidiabetikum aus der Gruppe der Insulin-Sensitizer) (+ 60 %) [5]
• Zweittumorrisiko ist erhöht nach Chemotherapie wg. chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) – 3,5-mal höheres Risiko für Harnblasenkarzinom

Operationen

• Harnleiterdarmimplantation – führen in 43 % der Fälle zu Adenokarzinomen [4]
• Nierentransplantation – 3,18-fach erhöhte SIR (standardisierte Inzidenz-Ratio; 95 % Konfidenzintervall (KI): 1,34 - 7,53, P = 0,008), verglichen mit der Allgemeinpopulation [3]

Röntgenstrahlen

• Externe Hochvoltbestrahlung im kleinen Becken
• Strahlentherapie (externe Radiatio oder radioaktive Implantate) des lokalisierten Prostatakarzinoms [11]

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Arsen [8]
  • Männer: Mortalitätsrisiko (Sterberisiko)/relatives Risiko (RR) 4,79 (95-Prozent-Konfidenzintervall 4,20-5,46)
  • Frauen: Mortalitätsrisiko/relatives Risiko 6,43 (95-Prozent-Konfidenzintervall 5,49-7,54)
• Aufnahme von Nitrosaminen
• Beruflicher Kontakt mit Karzinogenen wie aromatischen Aminen (wie z. B. Anilin, Benzidin, Toluidine, 2-Naphthylamin, Naphthylamine etc. und deren Abkömmlinge; Ausgangsstoff für Arzneimittel, Kunststoffe, Pflanzenschutzmittel oder Farbstoffe)
  Im Sinne einer Berufskrankheit BK 1301 sind vor allem aromatische Amine der Kategorie 1 und, mit Einschränkungen, der Kategorie 2 von Bedeutung: z. B. Exposition des in Benzin und Motoröl enthaltenen Gefahrenstoffes o-Toluidin (chemische Verbindung aus der Gruppe der aromatischen, einfach methylierten Aniline) 
  
• Chemische Reinigung (4-Chlor-o-toluidin)
• Dieselabgase (wg. polyzyklischer Kohlenwasserstoffe, PAH; Ausscheidung von PAH-Metabolite über die Nieren)
• Massive Exposition gegenüber Verbrennungsprodukten
• Umgang mit Haarfärbemitteln (β-Naphtylamin)

Literatur

1. Deutsches Krebsforschungszentrum. Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg
2. Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
3. Yan L, Chen P, Chen EZ, Gu A, Jiang Z: Risk of bladder cancer in renal transplant recipients: a meta-analysis. Br J Cancer. 2014 Feb 4. doi: 10.1038/bjc.2014.44.
4. Rübben HH. Uroonkologie. 2014. Springer Medizin: Berlin, S. 883.
5. Tuccori M et al.:Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ 2016;352:i1541
6. Cumberbatch MG et al.: The contemporary landscape of occupational bladder cancer within the United Kingdom: A meta-analysis of risks over the last 80 years, BJU International (2016). doi: 10.1111/bju.13561
7. Böthig Ret al.: Clinical characteristics of bladder cancer in patients with spinal cord injury. The experience from a single centre. Int Urol Nephrol 2017 Mar 22. doi: 10.1007/s11255-017-1570-6. 
8. Smith AH et al.: Lung, Bladder, and Kidney Cancer Mortality 40 Years After Arsenic Exposure Reduction. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, djx201, https://doi.org/10.1093/jnci/djx201
9. Akhtar S et al.: Chronic urinary tract infection and bladder carcinoma risk: a meta‑analysis of case–control and cohort studies. World J Urol 2018; 36: 839-48 https://doi.org/10.1007/s00345-018-2206-x
10. Fang CW et al.: Association of benign prostatic hyperplasia and subsequent risk of bladder cancer: an Asian population cohort study. Worl J Urol 2018;36:931-8, https://doi.org/10.1007/s00345-018-2216-8
11. Guo X et al.: Impact of prostate cancer radiotherapy on the biological behavior and specific mortality of subsequent bladder cancer. Int J Clin Oncol 2019;24:957-965 https://doi.org/10.1007/s10147-019-01427-9
12. Lang A et al.: Knockdown of UTX/KDM6A Enriches Precursor Cell Populations in Urothelial Cell Cultures and Cell Lines. Cancers 2020 Apr 21;12(4):1023. doi: 10.3390/cancers12041023.