Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) - Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Bei mehr als 95 % der Pankreaskarzinome handelt es sich um ein duktales Adenokarzinom, das durch die maligne (bösartige) Entartung des exokrinen Pankreasgewebes (Gewebe, das Verdauungsenzyme produziert) entsteht.

Die Pathogenese des Pankreaskarzinoms ist komplex und bislang nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass – ähnlich wie bei anderen malignen Tumoren wie dem Kolorektalkarzinom (Darmkrebs) – multiple Mutationen (Erbgutveränderungen) schrittweise zur Entstehung des Karzinoms führen. Der Tumor entsteht dabei meist aus Vorläuferläsionen (Gewebeveränderungen), insbesondere der sogenannten pankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN; Vorstufe eines Pankreaskarzinoms) und der intraduktalen papillären muzinösen Neoplasie (IPMN; schleimproduzierender Tumor im Gangsystem der Bauchspeicheldrüse). Diese Vorläuferläsionen können mit den Darmpolypen verglichen werden, die Vorstufen des Darmkrebses sind.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

Genetische Mutationen: In vielen Fällen werden Mutationen im K-RAS-Gen und im CDKN2A-Gen nachgewiesen, die das Zellwachstum fördern und verhindern, dass geschädigte Zellen absterben. Diese Mutationen spielen eine zentrale Rolle bei der malignen Transformation von Pankreaszellen.
Hyperglykämie (Überzuckerung) und Insulinresistenz: Beim Diabetes mellitus fördert die chronische Hyperglykämie die Zellproliferation, während die Insulinresistenz mit erhöhten Insulinspiegeln und dem sogenannten "Insulin-like growth factor" (IGF) assoziiert ist, der ebenfalls das Wachstum von Pankreaszellen fördern kann.

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

Desmoplastische Reaktion: Bei der Entstehung des duktalen Adenokarzinoms kommt es oft zu einer desmoplastischen Reaktion (Bindegewebsbildung), die den Tumor umgibt und dessen Wachstum sowie Invasivität fördert.
Tumorinfiltration: Der Tumor infiltriert häufig umliegende Strukturen wie Fettgewebe, Blutgefäße und Nerven, was zu Schmerzen und einem aggressiven Krankheitsverlauf führt.

Klinische Manifestation

Frühe Symptome:
- Das Pankreaskarzinom bleibt häufig lange asymptomatisch (ohne Beschwerden). Unspezifische Symptome wie Gewichtsverlust, Müdigkeit und Appetitlosigkeit treten oft erst im fortgeschrittenen Stadium auf.
Diabetes mellitus als Frühsymptom: Ein plötzlich neu auftretender Diabetes mellitus oder die rasche Verschlechterung eines bestehenden Diabetes kann ein frühes Anzeichen für ein Pankreaskarzinom sein. Der Tumor beeinträchtigt die Insulinproduktion und führt zu Insulinresistenz.
Späte Symptome: Schmerzen im Oberbauch, die in den Rücken ausstrahlen, Ikterus (Gelbsucht) aufgrund eines Verschlusses des Gallengangs, und Verdauungsstörungen durch die beeinträchtigte exokrine Pankreasfunktion (gestörte Enzymproduktion) sind typische Anzeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung.

Progression und Organbeteiligung

Lokale Invasion: Das Pankreaskarzinom wächst invasiv in nahegelegene Organe wie den Zwölffingerdarm (Teil des Dünndarms), die Milz, den Magen und die Leber hinein.
Metastasierung: Häufig erfolgt die Metastasierung in die Lymphknoten, Leber und Lunge. Auch eine peritoneale Karzinose (Tumorzellabsiedlungen im Bauchfell) kann auftreten.

Funktionelle Auswirkungen und strukturelle Schäden

Beeinträchtigung der exokrinen Pankreasfunktion: Die Tumorinfiltration führt zu einer eingeschränkten Produktion von Verdauungsenzymen, was eine Maldigestion (ungenügende Verdauung) und Steatorrhoe (Fettstühle) verursacht.
Gallengangsverschluss: Durch die Kompression oder Infiltration des Gallengangs kommt es zu einem Gallenstau (Cholestase) und damit zu Ikterus (Gelbsucht).

Regenerative und kompensatorische Prozesse

Immunologische Reaktion: Das Immunsystem reagiert auf das Tumorwachstum mit Entzündungen, allerdings reicht diese Reaktion oft nicht aus, um das Tumorwachstum zu stoppen.
Fehlende Regeneration: Trotz der Infiltration und Zerstörung des umliegenden Gewebes sind die Regenerationsprozesse des Pankreasgewebes begrenzt, was eine vollständige Wiederherstellung der Funktion erschwert.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist eine aggressive Tumorerkrankung, die sich aus Vorläuferläsionen wie PanIN und IPMN entwickelt. Genetische Mutationen, insbesondere im K-RAS- und CDKN2A-Gen, spielen eine zentrale Rolle in der Tumorentstehung. Die Erkrankung bleibt oft lange asymptomatisch und wird in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, was die Prognose erheblich verschlechtert. Insbesondere bei Patienten mit plötzlichem Auftreten von Diabetes mellitus ist eine gründliche Diagnostik entscheidend.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

Genetische Belastung
- Eltern, Großeltern wie beim familiären Mammakarzinom (Brustkrebs)/Ovarialkarzinomsyndrom (Eierstockkrebssyndrom; autosomal-dominant vererbte Mutationen in den Genen Breast cancer (BRCA) gene 1 und 2) oder dem familiären Kolonkarzinom (Darmkrebs)
- Verwandtschaftsgrad ersten Grades von Patienten mit Pankreaskarzinom: bei einem Verwandten auf das 4,6-Fache, bei zweien auf das 6,4-Fache und bei dreien sogar auf das 32-Fache
- Mehr als 5 % aller Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom weisen Mutationen in 6 Genen (CDKN2A, TP53, MLH1, BRCA1 BRCA2, PALB2) auf [9]
- Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
  - Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
    - Gene: ATM, CLPTM1, NR5A2
    - SNP: rs1801516 im Gen ATM
      - Allel-Konstellation: AA (2,76-fach)
    - SNP: rs401681 im Gen CLPTM1
      - Allel-Konstellation: CT (1,19-fach)
      - Allel-Konstellation: TT (1,42-fach)
    - SNP: rs9543325 in einer intergenischen Region
      - Allel-Konstellation: CT (1,37-fach)
      - Allel-Konstellation: CC (1,37-fach)
    - SNP: rs3790844 im Gen NR5A2
      - Allel-Konstellation: CT (0,77-fach)
      - Allel-Konstellation: CC (0,59-fach)
- Genetische Erkrankungen
  - Ataxia teleangiectasia (AT) (Synonym: Louis-Bar-Syndrom) – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) unter Kinder beträgt im Mittel 1:100.000; Prävalenz für das Auftreten eines duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) beträgt 1-5 % (Lebenszeitrisiko); die Krankheit geht einher mit neurologischen Symptomen, Teleangiektasien (sichtbare Erweiterungen oberflächlich gelegener kleinster Blutgefäße), erhöhter Anfälligkeit für Infektionen und erhöhtem Krebsrisiko.
  - Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP; Synonym: Familiäre Polyposis) – ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung. Diese führt zum Auftreten einer Vielzahl (> 100 bis tausende) kolorektaler Adenome (Polypen). Die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung liegt bei nahezu 100 % (durchschnittlich ab dem 40. Lebensjahr); des Weiteren ist das Risiko für ein duktales Pankreaskarzinom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung 4-5-fach erhöht.
  - Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom (Brust- und Eierstockkrebs): das Risiko für ein duktales Pankreaskarzinom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist 4-5-fach erhöht
  - Hereditäre Pankreatitis – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Prävalenz unter Kinder beträgt im Mittel 1:100.000% bei 0,3/100.000
  - MEN-1-Syndrom (MEN = multiple endokrine Neoplasie) – genetische Erkrankung mit sowohl autosomal-dominantem als auch sporadische Erbgang; syn- oder metachrones Auftreten von Tumoren vorzugsweise der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse), der Nebenschilddrüsen, des endokrinen Pankreas (Anteil der Bauchspeicheldrüse, die das Hormon Insulin bildet) und des Duodenums (Zwölffingerdarm) charakterisiert ist
  - von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL; Synonym: Retino-cerebelläre Angiomatose) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang aus dem Formenkreis der sogenannten Phakomatosen (Gruppe von Krankheiten mit Fehlbildungen im Bereich der Haut und des Nervensystems); Symptome: benigne Angiome (gutartige Gefäßmissbildungen), vornehmlich im Bereich der Retina (Netzhaut) und des Kleinhirns
  - HNPCC (engl. heredetery non-polyposis colorectal cancer; hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, auch als "Lynch-Syndrom" bezeichnet) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; einhergehend mit frühzeitig auftretenden kolorektalen Karzinomen (Krebs des Dickdarms bzw. des Mastdarms) und ggf. weiteren Tumorerkrankungen
  - Peutz-Jeghers-Syndrom (Synonyme: Hutchinson-Weber-Peutz-Syndrom oder Peutz-Jeghers Hamartose) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; einhergehend mit einer gastrointestinalen Polypose (Auftreten zahlreicher Polypen im Magen-Darm Trakt) mit charakteristischen Pigmentflecken an Haut (vor allem in der Gesichtsmitte) und Schleimhäuten; klinisches Bild: rezidivierende (wiederkehrende) kolikartige Bauchschmerzen; Eisenmangelanämie; Blutauflagerungen auf dem Stuhl; mögliche Komplikationen: Ileus (Darmverschluss) durch Einstülpungen eines polypentragenden Darmabschnitts; Prävalenz des Pankreaskarzinoms mit einem Lebenszeitrisiko von 17 % bei 0,25/100.000
  - Sporadisches Pankreaskarzinom in der Familie: das Risiko für ein duktales Pankreaskarzinom im Vergleich zur Normalbevölkerung ist bei 2 Erkrankten 18-fach erhöht und bei drei Erkrankten und mehr um das 57-Fache erhöht.
Blutgruppe – Blutgruppe A (2,01-fach erhöhtes Risiko; Deutschland) [10]
Ethnische Herkunft – Zugehörigkeit zur schwarzen Bevölkerung

Verhaltensbedingte Ursachen

Ernährung
- Studien zeigen eine Assoziation zwischen dem Verzehr größerer Mengen an rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege und dem vermehrten Auftreten von Pankreaskarzinomen (Bauchspeicheldrüsenkrebs) sowie der Gesamttumormortalität (krebsbedingte Sterblichkeit) [12-14].
  Rotes Fleisch wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "wahrscheinlich karzinogen für den Menschen", das heißt als krebserregend, eingestuft. Fleisch- und Wurstwaren werden als sogenanntes „definitives Gruppe 1-Karzinogen“ eingestuft und sind damit vergleichbar (qualitativ, aber nicht quantitativ) mit der kanzerogenen (krebserregenden) Wirkung des Tabakrauchens. Zu den Fleischwaren zählen Produkte, deren Fleischbestandteil durch Verarbeitungsverfahren wie Salzen, Pökeln, Räuchern oder Fermentieren haltbar gemacht bzw. im Geschmack verbessert wurde: Würstchen, Wurstwaren, Schinken, Corned beef, Dörrfleisch, luftgetrocknetes Rindfleisch, Fleischkonserven [6].
- Geräucherte und gepökelte sowie nitrat- und nitritreiche Lebensmittel
- Benzo(a)pyren entsteht beim Toasten und Holzkohlegrillen. Es gilt als wahrscheinlicher Risikofaktor für das Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs).
  Es kommt in allen gegrillten, geräucherten oder angebrannten Lebensmitteln vor.
  Auch Zigarettenrauch enthält Benzo(a)pyren, das wiederum zu Bronchialkarzinomen führen kann.
- Nitrat ist eine potenziell toxische Verbindung: Nitrat wird im Körper durch Bakterien (Speichel/Magen) zu Nitrit reduziert. Nitrit ist ein reaktives Oxidans, das bevorzugt mit dem Blutfarbstoff Hämoglobin reagiert und diesen in Methämoglobin umwandelt. Des Weiteren bilden Nitrite (unter anderem auch enthalten in gepökelten Wurst- und Fleischwaren sowie gereiftem Käse) mit sekundären Aminen (enthalten in Fleisch- und Wursterzeugnissen, Käse und Fisch) Nitrosamine, die genotoxisch und mutagen wirken. Sie begünstigen u. a. die Entstehung des Pankreaskarzinoms.
  Die tägliche Aufnahme von Nitrat erfolgt in der Regel zu circa 70 % durch den Verzehr von Gemüse (Feld- und Kopfsalat, Grün-, Weiß- und Chinakohl, Kohlrabi, Spinat, Radieschen, Rettich, Rote Bete), 20 % aus Trinkwasser (Stickstoffdünger) und 10 % aus Fleisch und Fleischwaren sowie Fisch.
Genussmittelkonsum
- Alkohol [4]
- Tabak (Rauchen) [2, 3]; Passivrauchen
Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) [1]
- Adipositas im Alter von 16-19 Jahren (Transitionsalter) erhöht die Rate an Pankreaskarzinomen um das 3,8-fache [11]
- BMI von 25 auf 35 zu steigern, erhöht das Tumorrisiko um rund 74 % [8]
- Übergewicht und hohe Nüchterninsulinwerte (pro Standardabweichung (44,4 pmol/l) nach oben → Erhöhung des Tumorrisikos um 66 %) (vor allem Männer) [8]

Krankheitsbedingte Ursachen

Chronische Pankreatitis, langjährige (Bauchspeicheldrüsenentzündung); Inzidenz (Häufigkeit von Neuerkrankungen): relatives Risiko 2,3-18,5 %; kumulative Inzidenz 1,1 % (nach 5 Jahren), 1,8 % (nach 10 Jahren), 4 % (nach 20 Jahren)
Diabetes mellitus Typ 2 (Zuckerkrankheit)
Familiäres atpisches multiples Muttermal- und Melanomsyndrom (FAMMM-Syndrom) – neben dem Auftreten von Naevi (Hautmale) und einem erhöhten Melanom-Risiko auch gehäuftes Auftreten eines Pankreaskarzinoms
Parodontitis mit [7]:
- Porphyromonas gingivalis (im oralen Mikrobiom): + 59 % Risikosteigerung
- Aggregatibacter actinomycetemcomitans: + 50 %

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

Nüchternglucose (Synonyme: Blutzuckerwert, Blutzucker (BZ); Blutglucose) – Erhöhung der Glucosekonzentration um 10 mg/dl (0,555 mmol/l) lässt das Pankreaskarzinomrisiko um 14 % steigen [5]
Nüchterninsulin – hohe Nüchterninsulinwerte und Übergewicht (pro Standardabweichung (44,4 pmol/l) nach oben → Erhöhung des Tumorrisikos um 66 %) (vor allem Männer) [8]

Medikamente

Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) [15]

Operationen

Zustand nach Cholezystektomie (Gallenblasenentfernung)
Zustand nach Gastrektomie (Magenentfernung)

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen) Risiken nicht abschließend bestätigt

Aufnahme von Nitrosaminen
Chlorierte Kohlenwasserstoffe
Chrom/Chromverbindungen
Elektromagnetische Felder
Fungizide
Herbizide
Kraftstoffdämpfe
Pestizide

Literatur

Andrew G Renehan, Margaret Tyson, Matthias Egger, Richard F Heller, Marcel Zwahlen: Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, Volume 371, Issue 9612, Pages 569-578, 16 February 2008
Deutsches Krebsforschungszentrum Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg
Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
Bagnardi V et al.: Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2014 Nov 25. doi: 10.1038/bjc.2014.579.
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Bouvard V, Loomis D, Guyton KZ, Grosse Y, El Ghissassi F, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Mattock H, Straif K, International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group: Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. Lancet Oncology (2015; doi: 10.1016/S1470-2045(15)00444-1
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Hu C et al.: Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer. JAMA. 2018;319(23):2401-2409. doi:10.1001/jama.2018.6228
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Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) – Ursachen

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