Rheumatoide Arthritis – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Remission (temporäre oder dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen) der rheumatoiden Arthritis (RA)
• Verhinderung bzw. Verlangsamung der Destruktion ("Zerstörung") der betroffenen Gelenke

Therapieempfehlungen

• Als übergeordnetes Therapieprinzip gilt: Entscheidungen werden mit dem Patienten gemeinsam getroffen (shared decision).
• Therapieeskalation bei Nichterreichen des Therapieziels erst nach 3 Monaten!
• 1. Therapieschritt:
  • Bei aktiver (RA) wird die Basistherapie mit Methotrexat (MTX) als erstes DMARD (Disease modifying antirheumatic drugs) begonnen. 
    Beachte: Eine Kombination mit Folsäure ist erforderlich, Nebenwirkungen abzuschwächen!
  • Glucocorticoide (GC) sollten initial in niedriger bis mittelhoher Dosierung als Ergänzung zum DMARD verabreicht werden, die zügig, d. h. nach 6 Monaten ausgeschlichen sein sollten! Gemäß Eular (2022) sollen Glucocorticoide nicht nur so schnell wie möglich reduziert, sondern anschließend auch vollständig abgesetzt werden.
    Ggf. auch intraartikuläre ("in die Gelenkhöhle hinein") und peritendinöse ("um die Sehne herum") Injektionen von Glucocorticosteroiden.
    Mit der Kombination von MTX mit GC kann bei rechtzeitigem Beginn in bis zu 70 % der Fälle eine Remission (vorübergehende oder dauerhafte Nachlassen von Krankheitssymptomen) erreicht werden [10].
• Bei mittlerer Krankheitsaktivität ohne ungünstige Prognosefaktoren (z. B. ausgeprägte Entzündungsaktivität, hochpositive Rheumaserologie und frühes Auftreten von Erosionen) trotz optimaler Monotherapie erfolgt die Zweittherapie mit einer DMARD-Kombination:
  
  • MTX + Leflunomid
  • MTX + Sulfasalazin + Hydroxychloroquin (mit kardioprotektiver Wirkung)
• 2. Therapieschritt:
  • Fehlendes Therapieansprechen nach 12 Wochen:  DMARD-Therapie wird durch Kombinationspartner ergänzt (s. o. unter Empfehlungen zu "mittlerer Krankheitsaktivität ohne ungünstige Prognosefaktoren." 
• 3. Therapieschritt:
  • Biologicals (Biologika-Therapie) [s. u.]
    • Tritt darunter immer noch keine Besserung auf (nach 3-6 Monaten Therapie), so sollte MTX mit Biologicals (Biologika-Therapie) kombiniert werden.
      Beachte: Vor einer Biologikatherapie muss eine Infektionsprophylaxe durchgeführt werden!
      
    • Nach unzureichendem Ansprechen auf zwei klassische DMARDs (in Kombination) werden Biologicals empfohlen.
    • Für den Start mit Biologicals stehen nicht mehr nur der Tumornekrosefaktor (TNF) alpha-Hemmer (Anti TNF) sondern auch gleichwertig die Interleukin-Antagonisten etc. zur Wahl.
    • Ist die Biologika-Therapie nach 12 Wochen nicht effektiv, muss ein Strategiewechsel erfolgen.
• Therapieabbau/strukturierte Therapie-Deeskalationsstrategie: Voraussetzung ist eine sechs- bis zwölfmonatige stabile Remission. Als erstes sollten die Glucocorticoide ausgeschlichen werden, dann (aus Kostengründen) die Biologicals (Biologika) und schließlich das DMARD.
• Pharmakotherapie des älteren Patienten: Positiv- und Negativ-Empfehlungen (s. u.)
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Man unterscheidet verschiedene Wirkstoffgruppen:

• Disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs); hier: conventional synthetic DMARD (konventionelle synthetische DMARD):
  
  • Chelatbildner (D-Penicillamin*)
  • Chloroquin
  • Gold*
  • Immunsuppressiva (Leflunomid, Methotrexat (MTX))
  • Sulfonamide (Sulfasalazin)
• Immunsuppressiva (Medikamente, welche die Funktionen des Immunsystems vermindern)
• Glucocorticoide
  • Cushing-Schwellendosis: 7,5 mg/d
    Tagesdosis von ≤ 5 mg Prednison-Äquivalent birgt ein akzeptabel niedriges Risiko; eine Tagesdosis von ≥ 10 mg erhöht das Risiko von schädlichen Nebenwirkungen 
  • Kurzzeitigen GC-Gabe bei der Initiierung von 30 mg Prednisolon pro Tag (Leitlinie der DGRh) und dem Wechsel einer Therapie mit konventionellen synthetischen DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs; csDMARD)
  • Initial: kurzzeitige hohe Dosis, die zügig in den Low-Dose-Bereich (1-3 mg Prednisolon 7d) reduziert wird (innerhalb von acht Wochen)
  • Therapiedauer nicht länger als 3-6 Monaten 
  • ggf. auch intraartikuläre und peritendinöse Injektionen von Glucocorticosteroiden 
• Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), z. B. Dicofenac, Indometacin, Ibuprofen
• Biologicals (Biologika; Arzneistoffe, die mit Mitteln der Biotechnologie hergestellt werden) bzw. biological DMARD (bDMARD)

*Sollte aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsspektrums nicht mehr eingesetzt werden!

• Hinweis: Patienten, die Chloroquin oder Hydroxychloroquin einnehmen, sollten sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie zum Beispiel irrationale Gedanken, Angst, Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Selbstverletzungs- oder Suizidgedanken selbst wahrnehmen oder andere Personen in ihrer Umgebung diese Nebenwirkungen bemerken [15].

Beachte

• Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Statine einnahmen, hatten in einer Studie ein signifikant um 28 % niedrigeres Mortalitätsrisiko als Kontrollpersonen, die keine Statine einnahmen [17].

Biologicals (Anti-Cytokin-Therapie)

*Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz ( PRAC ) ist der Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur.

Weitere Hinweise

• Tofacitinib: Fälle von schwerwiegenden arzneimittelinduzierten Leberschäden, inkl. akutem Leberversagen, Hepatitis und Gelbsucht, die in einigen Fällen eine Lebertransplantation erforderten [13].
  Kontrolle der Leberwerte: ALT (GPT) und AST (GOT): in den ersten sechs Monaten der Behandlung alle vier bis acht Wochen und anschließend alle zwölf Wochen kontrolliert werden. 
  Wenn eine Behandlung bei Patienten mit ALT- oder AST-Werte oberhalb des 1,5-Fachen des Normalwertes in Betracht gezogen wird, ist Vorsicht geboten. Bei ALT- oder AST-Werten über dem 5-Fachen des Normalwertes wird eine Behandlung nicht empfohlen [13].
  Cave: "Vorläufige Daten aus einer klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis deuten auf ein höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC) im Zusammenhang mit Tofacitinib im Vergleich zu einem TNF-Inhibitor hin" [16].
  Rote-Hand-Brief: Häufung von Myokardinfarkten und malignen Erkrankungen, vor allem Lungenkrebs und Lymphomen, im Vergleich zu einer TNF-Blockade → JAK-Inhibitor sollte in Risikogruppen nicht verordnet werden, solange es Behandlungsalternativen gibt [18].

Glucocorticoide

• Wirkweise Glucocorticoide: antiinflammatorisch (antientzündlich), immunsuppressiv, antiallergisch, antiphlogistisch (entzündungshemmend), antiproliferativ (wachstumshemmend)
• Nebenwirkungen: katabol, diabetogen (Hyperglykämie/Überzuckerung), Natriumretention (Hypertonie), erhöhte Leberenzymwerte, Infektneigung, Wundheilungsstörung, Ulkusneigung (Neigung zur Geschwürbildung)
• Beachte: In der SEMIRA-Studie wurden alle Patienten mindestens über 6 Monate hinweg mit Glucocorticoiden behandelt. In der Kontrollgruppe wurde die Behandlung mit einer niedrigen Prednisondosis über sechs Monate fortgesetzt, im Absetz-Schema hingegen wurde die Therapie schrittweise reduziert und schließlich nach vier Monaten ganz abgesetzt. Begleittherapie bestand aus dem Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab. Ergebnis: Bei 77 Prozent der Patienten, die eine gleichbleibende Prednisondosis erhielten, gelang es, eine Reinflammation (Wiederauftreten der Entzündung) zu verhindern; in der Absatz-Gruppe lag die Behandlungserfolgsrate bei 65 % [14]

Phytotherapeutika

• Extrakte aus Tripterygium wilfordii Hook F (TwHF), die von der traditio­nellen chinesischen Medizin (TCM) als Mittel gegen Gelenkschmerzen, Fieber, Ödeme und lokale Entzündungen empfohlen wird, hat in einer randomisierten Studie eine gleich gute Wirkung erzielt wie der Standardwirkstoff Methotrexat [5]

Pharmakotherapie des älteren Patienten: Positiv- und Negativempfehlungen [11]

• Positiv-Empfehlungen
  
  • Verwendung von der in der Geriatrie bewehrten Assessments  zu Fähigkeitsbereichen wie Selbstständigkeit, Mobilität, Kognition und Emotion.
  • Veranlassung eines Medikationsplans zur Förderung der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) mit kontinuierlicher Anpassung im Verlauf.
  • Das kardiovaskuläre Risikoprofil von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen soll bestimmt und ggf. reduziert werden.
  • Berücksichtigung des RABBIT-Scores zur Bewertung des Infektionsrisikos bei Biologikagabe.
  • Häufigerer Einsatz von Biologika zur Reduktion von Krankheitsaktivität und Komorbiditäten bei älteren RA-Patienten.
• Negativ-Empfehlungen
  • Eine längerfristige Glucocorticoidtherapie mit einer Dosis von > 5 mg/Tag Prednisolonäquivalent soll nicht durchgeführt werden.
  • Eine MTX-Therapie sollte ohne eine regelmäßige Verlaufskontrolle der der Nierenfunktionsparameter nicht erfolgen.
  • Die neue Verordnung eines Medikaments soll ohne Überprüfung der bestehenden Medikation nicht erfolgen.
  • Eine orale Osteoporose-Therapie sollte bei geriatrischen RA-Patienten bei Vorliegen einer Fähigkeitsstörung wie auch geriatrischen bedingten Mobilitätsstörung (u. B. Instabilität und Immobilität) mit durch eine parenterale Applikationsform ersetzt werden.
  • Herausnahme von Sulfonylharnstoffen beim Typ-2-Diabetes des älteren Patienten.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit von Sehnen, Bändern und Faszien sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, K2 (Menachinon), B6, Folsäure)
• Mineralstoffe (Magnesium)
• Spurenelemente (Eisen, Kupfer, Mangan, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA)) [1-3] – Dosierung: 30 mg/die x kg Körpergewicht, z. B. 2,4 g bei 80 kg [6]; Omega-6-Fettsäure: Gamma-Linolensäure
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Curcumin, Bromelain aus Ananas-Extrakt)
• Weitere Vitalstoffe (Chondroitinsulfat, Glucosaminsulfat, Kollagene, Probiotika)

Diese führen unter anderem zur Linderung von Schmerzen und Minderung der Gelenksteifigkeit.

Weitere diätetische Maßnahmen: Starke Reduktion der Aufnahme von Arachidonsäure aus konventioneller Kost (siehe Lebensmittelliste – Arachidonsäure)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Kremer JM, Lawrence DA, Petrillo GF, Litts LL, Mullaly PM, Rynes RI, Stocker RP, Parhami N, Greenstein NS, Fuchs BR, et al. Effects of high-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stopping nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clinical and immune correlates. Arthritis Rheum. 1995 Aug;38(8):1107-14.
2. Volker D, Fitzgerald P, Major G, Garg M. Efficacy of fish oil concentrate in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000 Oct;27(10):2343-6.
3. Berbert AA, Kondo CR, Almendra CL, Matsuo T, Dichi I. Supplementation of fish oil and olive oil in patients with rheumatoid arthritis. Nutrition. 2005 Feb;21(2):131-6.
4. Soeken KL. Selected CAM therapies for arthritis-related pain: the evidence from systematic reviews. Clin J Pain. 2004 Jan-Feb;20(1):13-8. Review.
5. Lv QW et al.:Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis (TRIFRA): a randomised, controlled clinical trial. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204807 Clinical and epidemiological research Extended report
6. Adam O, Beringer C, Kless T et al.: Antiinflammatory effects of a low arachidonic acid diet and fish oil in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2003; 23: 27-36
7. Kourbeti IS et al.: Biologic Therapies in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Opportunistic Infections: A Meta-analysis. CID 2014; 58: 1649-57
8. PRAC recommends updating advice on use of high-dose ibuprofen (English only) 13/04/2015
9. Köberle U et al.:Meningoenzephalitis durch Epstein-Barr-Virus (EBV)nach Therapie mit Adalimumab bei einer Patientin mitrheumatoider Arthritis. AkdÄ Drug Safety Mail | 34–2016
10. Verschueren P et al.: Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Ann Rheum Dis. 2016;76:511-20
11. Fiehn C, Herzer P, Holle J, Iking-Konert C, Krause A, Krüger K, Märker-Hermann E, Rautenstrauch J, Schneider M: Klug entscheiden…. in der Rheumatologie. Dtsch Arztebl 2016;113(24):1154-1157
12. FDA Drug Safety Communication: Safety trial finds risk of blood clots in the lungs and death with higher dose of tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) in rheumatoid arthritis patients; FDA to investigate. FDA Safety Alert Posted 02/25/2019
13. Rote-Hand-Brief zu RoActemra® (Tocilizumab): Information über ein seltenes Risiko: Schwere Leberschädigung einschließlich akutem Leberversagen. AkdÄ Drug Safety Mail | 37–2019
14. Burmester GR et al.: Continuing versus tapering glucocorticoids after achievement of low disease activity or remission in rheumatoid arthritis (SEMIRA): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial Lancet July 25, 2020 doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30636-X
15. AkdÄ Drug Safety Mail: Information des BfArM vom 27. November 2020 | 2020–68
16. AkdÄ Drug Safety Mail: Rote-Hand-Brief zu Xeljanz® vom 24.03.2021
17. Chhibber A et al.: Statin use and mortality in rheumatoid arthritis: an incident user cohort study. J Manag Care Spec Pharm. 2021;27(3):296-305. https://doi.org/10.18553/jmcp.2021.27.3.296
18. ÄkdÄ Drug Safety Mail: Rote-Hand-Brief zu Tofacitnib vom 6.7.2021
19. Ytterberg SR et al.: Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis N Engl J Med 2022; 386:316-326 doi: 10.1056/NEJMoa2109927
20. Rote-Hand-Brief zu JAK-Kinase-Inhibitoren: AkdÄ Drug Safety Mail | 2023-11

Leitlinien

1. S2e-Leitlinie: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten. (AWMF-Registernummer: 060-004), April 2018 Kurzfassung Langfassung
2. S3-Leitlinie: Management der frühen rheumatoiden Arthritis. (AWMF-Registernummer: 060-002), Dezember 2019 Kurzfassung Langfassung
3. Kathmann W: EULAR-Leitlinie zur intraartikulären Therapie. Orthopädie & Rheuma 2020;23:16-1
4. S2e-Leitlinie: Diagnostik und Therapie des adulten Still-Syndroms (AOSD). (AWMF-Registernummer: 060-011), August 2022 Langfassung