Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), ehemals als Wegenersche Granulomatose bekannt, ist eine systemische, entzündliche Erkrankung der kleinen und mittleren Blutgefäße (Vaskulitis). Die genaue Ursache (Ätiologie) ist nicht vollständig geklärt, aber es wird vermutet, dass genetische und immunologische Faktoren eine Rolle spielen. Besonders die Bildung von ANCA (antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern) spielt in der Krankheitsentstehung eine zentrale Rolle. Infektiöse Trigger, wie das Bakterium Staphylococcus aureus, könnten ebenfalls zur Auslösung der Erkrankung beitragen.

Primäre pathophysiologische Mechanismen

Initialer Pathomechanismus:

• ANCA-Bildung: Eine zentrale Rolle bei der GPA spielen ANCA, insbesondere gegen Proteinase 3 (PR3). Diese Autoantikörper binden an Neutrophile (eine Art von weißen Blutkörperchen), was zu deren Aktivierung führt.
• Aktivierung von Neutrophilen: Die durch ANCA aktivierten Neutrophilen heften sich an die Gefäßwände und setzen entzündliche Mediatoren frei. Dies führt zu einer Schädigung des Endothels (Gefäßinnenwand) und zur Entzündung der betroffenen Blutgefäße.
• Granulombildung: Es kommt zur Bildung von Granulomen (entzündliche Zellansammlungen) in betroffenen Organen, insbesondere in den Atemwegen und den Nieren.

Molekulare und zelluläre Veränderungen:

• Beteiligung des Immunsystems: Neben ANCA spielen auch B- und T-Zellen eine Rolle in der Krankheitsentstehung. T-Zellen, insbesondere die T-Helferzellen (CD4+ T-Zellen), setzen Zytokine frei, die die Immunreaktion verstärken und die Entzündungsreaktion an den Gefäßwänden fördern.
• Zytokine und Entzündungsmediatoren: Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-1 verstärken die Entzündungsreaktion, indem sie die Aktivierung der Immunzellen fördern und die Entzündung der Blutgefäße anregen.

Endotheliale Veränderungen:

• Endothelschaden: Die aktivierten Neutrophilen schädigen das Endothel durch die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies und proteolytischen Enzymen, was zur Gefäßentzündung und zur Bildung von fibrinoiden Nekrosen (abgestorbenes Gewebe in den Gefäßwänden) führt.

Sekundäre pathophysiologische Veränderungen

Veränderungen in der Gewebsarchitektur:

• Granulombildung: In den betroffenen Organen, besonders in den Atemwegen und Nieren, bilden sich Granulome. Diese Granulome sind typisch für GPA und bestehen aus einer Ansammlung von Entzündungszellen, insbesondere Makrophagen, die das betroffene Gewebe zerstören können.
• Gefäßentzündung (Vaskulitis): Die Entzündung der kleinen und mittleren Blutgefäße führt zur Verdickung und Verengung der Gefäße, was die Blutversorgung der betroffenen Organe beeinträchtigt.

Beteiligung des umgebenden Gewebes:

• Organmanifestationen: Besonders betroffen sind die oberen und unteren Atemwege (z. B. Lunge, Nasennebenhöhlen), aber auch die Nieren, was zur Entwicklung einer Glomerulonephritis (Nierenentzündung) führen kann. Diese Organschädigungen sind häufig schwerwiegend und prägen das klinische Bild der GPA.
• Nierenbeteiligung: Die Schädigung der Nierenkapillaren führt zu einer fokalen, segmentalen Glomerulonephritis, die unbehandelt zu einer rasch progredienten Niereninsuffizienz führen kann.

Klinische Manifestation

Leitsymptome:

• Obere Atemwege: Chronische Rhinitis (Entzündung der Nasenschleimhaut), Sinusitis (Entzündung der Nasennebenhöhlen) und Nasenbluten sind häufige Symptome. Auch Ulzerationen (Geschwürbildung) im Nasen- und Rachenbereich können auftreten.
• Lunge: Hämoptysen (Bluthusten), Husten und Atemnot sind Zeichen einer pulmonalen Beteiligung durch die Granulombildung und Vaskulitis.
• Niere: Die Nierenbeteiligung führt zu einer Glomerulonephritis, die sich klinisch durch Hämaturie (Blut im Urin) und Proteinurie (Eiweiß im Urin) zeigt.

Fortgeschrittene Symptome:

• Multiorganbeteiligung: Im fortgeschrittenen Stadium kann die GPA auch andere Organe wie das Herz, das zentrale Nervensystem und die Haut betreffen, was zu einer Vielzahl weiterer Symptome führen kann.

Progression und Organbeteiligung

Lokale Gewebeveränderungen:

• Granulombildung und Gewebszerstörung: Die Granulombildung in den betroffenen Organen, insbesondere in der Lunge, führt zu einer Zerstörung des Gewebes und kann langfristig zu Narbenbildung und Funktionsverlust führen.
• Glomerulonephritis: Die Nierenbeteiligung schreitet rasch fort und kann zu einer dauerhaften Nierenschädigung führen, wenn die Entzündung nicht frühzeitig behandelt wird.

Systemische Auswirkungen bei chronischen Verläufen:

• Vaskulitische Organschädigungen: Die systemische Vaskulitis kann bei chronischen Verläufen zu bleibenden Schäden an verschiedenen Organen führen, insbesondere an den Nieren, der Lunge und dem Nervensystem.

Funktionelle Auswirkungen und strukturelle Schäden

Beeinträchtigung der Organfunktion:

• Nierenversagen: Die fortschreitende Glomerulonephritis kann zur Entwicklung einer Niereninsuffizienz führen, was eine Dialyse notwendig machen kann.
• Lungenfunktion: Die granulomatöse Entzündung und Fibrose in der Lunge beeinträchtigen die Sauerstoffaufnahme und führen zu einer dauerhaften Atemeinschränkung.

Regenerative und kompensatorische Prozesse

Versuche der Geweberegeneration:

• Immunreaktion: Der Körper versucht, die Entzündungsreaktion durch antiinflammatorische Mechanismen zu regulieren, doch die chronische Autoimmunreaktion führt oft zu irreversiblen Schäden.

Kompensatorische Mechanismen:

• Fibrosebildung: In einem Versuch, das beschädigte Gewebe zu reparieren, bildet der Körper Narbengewebe (Fibrose), was jedoch zu einer Versteifung und Funktionsstörung der betroffenen Organe führt.

Zusammenfassung

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist eine systemische, ANCA-assoziierte Vaskulitis, die durch eine chronische Entzündung der kleinen und mittleren Blutgefäße gekennzeichnet ist. Im Mittelpunkt der Pathogenese stehen Autoimmunreaktionen, die zu einer Aktivierung der Neutrophilen und zur Bildung von Granulomen führen. Betroffene Organe sind vor allem die Atemwege und die Nieren, aber auch andere Organe können in fortgeschrittenen Stadien beteiligt sein. Unbehandelt führt die GPA zu schweren Organschäden, insbesondere zu Niereninsuffizienz und Atemwegskomplikationen.

Ätiologie (Ursachen)  

Krankheitsbedingte Ursachen

Infektiöse und parasitäre Krankheiten

• Bakterien: Staphylococcus aureus