Gicht (Hyperurikämie) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Hyperurikämie und Gicht sind eng verwandte Erkrankungen, die auf einer Störung des Harnsäurestoffwechsels beruhen. Hyperurikämie beschreibt einen erhöhten Harnsäurespiegel im Blut, während Gicht die klinische Manifestation der Hyperurikämie ist, die durch die Ablagerung von Harnsäurekristallen in den Gelenken und Geweben charakterisiert ist. Die Ursachen von Hyperurikämie können genetisch bedingt oder erworben sein, während Gicht eine autoinflammatorische Reaktion darstellt, die durch die Aktivierung von Entzündungsmediatoren verursacht wird.

Pathogenese der Hyperurikämie

Harnsäurestoffwechsel:

• Harnsäure als Endprodukt des Purinabbaus: Harnsäure entsteht als Endprodukt des Purinabbaus in Leber und Darm. Pro Tag werden etwa 700 mg Harnsäure gebildet. Purine stammen sowohl aus der Nahrung als auch aus dem endogenen Zellstoffwechsel.
• Purinhaltige Lebensmittel: Purinreiche Nahrungsmittel enthalten viele Zellen und damit Zellkernmaterial, wie z. B. Fleisch, Innereien, Fisch, Geflügelhaut und Hülsenfrüchte. Nach dem Verzehr purinreicher Nahrung steigt der Harnsäurespiegel auf das 100- bis 400-Fache.
• Ausscheidung: Etwa 90 % der Harnsäure wird für die Synthese von Purinnukleotiden wiederverwendet, während 10 % ausgeschieden werden. 70-80 % der Harnsäure wird über die Nieren ausgeschieden (renale Ausscheidung), der Rest über den Darm.

Formen der Hyperurikämie:

• Primäre (familiäre) Hyperurikämie:
  • Gesteigerte Harnsäuresynthese: Diese seltene Form (unter 1 %) ist auf genetische Enzymdefekte zurückzuführen, wie z. B. einen Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase).
  • Störung der renalen Harnsäureausscheidung: In 99 % der Fälle ist die Hyperurikämie durch eine gestörte Harnsäureausscheidung über die Nieren bedingt. Diese Form der Hyperurikämie wird häufig als Wohlstandserkrankung betrachtet und scheint polygen vererbt zu werden.
• Sekundäre Hyperurikämie: Diese Form ist erworben und tritt als Folge anderer Erkrankungen oder Faktoren auf, wie z. B.:
  • Verminderte renale Harnsäureausscheidung: Zu beobachten bei chronischer Niereninsuffizienz oder als Nebenwirkung bestimmter Medikamente.
  • Vermehrte Harnsäurebildung: Tritt auf bei Hämoblastosen (bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems) oder bei übermäßigem Konsum purinreicher Nahrungsmittel.

Ablagerung von Harnsäure:

• Löslichkeitsgrenze der Harnsäure: Bei einer Serumkonzentration von >6,4 mg/dl (bei 37 °C und einem Blut-pH von 7,4) überschreitet Harnsäure ihre Löslichkeitsgrenze und kristallisiert aus. Diese Harnsäurekristalle lagern sich vor allem in bradytrophen (wenig durchbluteten) Geweben wie Knochen, Knorpel, Gelenkkapseln und Sehnen ab. Aber auch Schleimbeutel (Bursitis), Haut (Gichttophi) und Muskeln können betroffen sein.

Pathogenese der Gicht

Gicht ist die klinische Manifestation einer chronischen Hyperurikämie und geht mit wiederholten akuten Entzündungsschüben in den Gelenken einher.

Mechanismus der Kristallbildung und Entzündung:

• Kristallablagerung: Bei einer chronischen Hyperurikämie bilden sich Harnsäurekristalle (Uratkristalle), die sich in Gelenken und Geweben ablagern. Dies führt zu mechanischer Reizung und Aktivierung der Immunantwort.
• Phagozytose der Harnsäurekristalle: Die Harnsäurekristalle werden von Immunzellen (Phagozyten) aufgenommen. Dabei kommt es zur Aktivierung des Inflammasoms, eines Multiproteinkomplexes, der eine Entzündungskaskade auslöst.
• Freisetzung proinflammatorischer Zytokine: Nach der Aktivierung des Inflammasoms wird Pro-Interleukin-1 (Pro-IL-1) in Interleukin-1-beta (IL-1β) umgewandelt. IL-1β ist ein stark proinflammatorisches Zytokin, das eine lokale Entzündungsreaktion auslöst. Gicht ist daher eine autoinflammatorische Erkrankung, da die überschießende Entzündungsantwort des Körpers im Vordergrund steht.

Entzündungsprozess:

• Monoartikuläre Gelenkentzündung: Typischerweise betrifft Gicht zunächst ein einziges Gelenk, oft das Großzehengrundgelenk (Monarthritis). Die scharfen Harnsäurekristalle im Gelenk reizen das Gewebe und führen zu einer starken Entzündungsreaktion, die von Schwellung, Rötung und starken Schmerzen begleitet wird.
• Weitere betroffene Strukturen: Neben Gelenken können auch Schleimbeutel (Bursitis), Sehnen und Nieren (Gichtnephropathie) betroffen sein. Die Ablagerung von Uratkristallen in den Nieren kann zur Ausbildung von Nierensteinen führen.

Klinische Manifestation der Gicht

Akuter Gichtanfall:

• Symptome: Der akute Gichtanfall beginnt plötzlich, oft nachts, mit extrem starken Schmerzen, Schwellung, Rötung und Überwärmung des betroffenen Gelenks. Das betroffene Gelenk ist so schmerzhaft, dass selbst das Gewicht einer Decke unerträglich sein kann.
• Lokalisation: Typischerweise betrifft der erste Gichtanfall das Großzehengrundgelenk (Podagra), aber auch andere Gelenke wie Knie, Sprunggelenk, Ellenbogen oder Handgelenk können betroffen sein.

Chronische Gicht:

• Gichttophus: Bei chronischer Hyperurikämie und wiederholten Gichtanfällen lagern sich Harnsäurekristalle auch in Weichteilen, z. B. in der Haut, ab. Dies führt zur Bildung von Gichttophi, die in Form von harten Knoten sichtbar und tastbar sind.
• Gichtnephropathie: Langfristige Ablagerungen von Uratkristallen in den Nieren können zu Nierenschäden und zur Ausbildung von Nierensteinen führen.

Zusammenfassung

Die Pathogenese der Hyperurikämie und Gicht beruht auf einer Störung des Harnsäurestoffwechsels. Hyperurikämie entsteht durch eine übermäßige Produktion oder unzureichende Ausscheidung von Harnsäure, während Gicht als Folge der Ablagerung von Harnsäurekristallen in den Gelenken und Geweben auftritt. Die kristallinduzierten Entzündungen führen zu den typischen schmerzhaften Gichtanfällen. Gicht ist somit eine autoinflammatorische Erkrankung, die durch die Aktivierung des Inflammasoms und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β ausgelöst wird.

Details zu "Resorption und Stoffwechsel" der Purine s. u. Grundlagen der Ernährungsmedizin/Purine.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  
  • Gendefekte, die zu einer Steigerung der Harnsäureproduktion führen [Häufigkeit < 1 % der Fälle]:
    
    • Defekte zum Beispiel in der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT)
    • Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS; Synonyme: Hyperurikämie-Syndrom; Hyperurikose) – X-chromosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis (Störung im Purinstoffwechsel)
    • Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase-Überaktivität (PRPP) – X-chromosomal vererbte Störung des Purinstoffwechsels mit gesteigerter Synthese von Purinnukleotiden und Harnsäure
      
    • Glykogenspeicherkrankheiten – Gruppe von Erkrankungen mit sowohl autosomal-dominantem als auch autosomal-rezessivem Erbgang, bei denen das in Körpergeweben gespeicherte Glykogen nicht oder nur unvollständig wieder abgebaut oder zu Glucose umgewandelt werden kann
  • Genetisch bedingte Leistungseinschränkung des aktiven Sekretionsprozesses im Nierentubulus, Enzymdefekte, die zur Störung der renalen Ausscheidung der Harnsäure führt:
    • gemäß einer einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) soll die Harnsäurekonzentration zu 25 % bis 60 % durch genetische Faktoren bestimmt sein [9]
    • Genvariante des Fructose-Transporter-Gens SLC2A9 (ca. 5 % der Fälle) [1]
    • Genvariante im ABCG2-Transporter (SNP: Rs2231142, auch bekannt als Q141K):
      • Allel-Konstellation: AA (verursacht Hyperurikämie/Gicht; reduziert den Harnsäure-Transport um 53 % verglichen mit dem Wildtyp (CC));
      • Allel-Konstellation: AC (erhöht das Hyperurikämie-Risiko um 1,74-fache)
      10 % aller Gichtfälle sind auf das A-Allel zurückzuführen
  • ist ein Elternteil betroffen, erhöht sich das eigene Risiko auf 25 %
  • Genetische Erkrankungen
    • Bartter-Syndrom – sehr seltene genetische Stoffwechselerkrankung mit autosomal-dominantem oder autosomal-rezessivem oder X-chromosomal-rezessivem Erbgang; Defekt tubulärer Transportproteine; Hyperaldosteronismus (Krankheitszustände, die mit einer erhöhten Ausschüttung von Aldosteron einhergehen), Hypokaliämie (Kaliummangel) und Hypotonie (niedriger Blutdruck) 
    • Polyzystische Nierenerkrankungen – Nierenerkrankung aufgrund multipler Zysten (flüssigkeitsgefüllte Hohlräume) in den Nieren
      • teils mit autosomal-dominantem wie auch autosomal-rezessivem Erbgang (s. u. Zystischer Nierenkrankheit)
• Hormonelle Faktoren – Menopause (Wechseljahre)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Erhöhte Purinaufnahme mit der Nahrung, z. B. durch übermäßigen Fleischkonsum (besonders Innereien)
  • Zuckeraustauschstoffe Sorbit, Xylit und Fructose in hohen Dosen – Der Konsum von Erfrischungsgetränken und die damit verbundene hohe Aufnahme von Fructose führt zu einem erhöhten Risiko für Hyperurikämie bzw. Gicht [2].
  • Fructosehaltige Getränke (mit Fructose gesüßte Softdrinks oder auch Orangensaft) führen zu einer erhöhten Risiko für eine Hyperurikämie bei
    • Frauen, die ein ein fructosehaltiges Getränk pro Tag tranken: 1,74-faches Risiko; ≥ 2 Gläser: 2,39-faches Risiko [6]
    • Männer, die ein ein fructosehaltiges Getränk pro Tag tranken: 1,45-faches Risiko; ≥ 2 Gläser: 1,85-faches Risiko [2]
  • Fettreiche Ernährung
  • Zufuhr von: Kartoffeln, Geflügel, Erfrischungsgetränke und Fleisch (Rindfleisch, Schweinefleisch oder Lammfleisch) [9]
  • Fasten → Verminderte renale Harnsäureausscheidung
  • Vitamin A-reiche Ernährung bzw. ggf. Vitamin A-Überdosierung durch Supplemente [4, 5]
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (Missbrauch), vor allem Bier (auch alkoholfreies Bier); Wein; Schnaps [9] (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag) 
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)

Krankheitsbedingte Ursachen (sekundäre Hyperurikämie)

• Verminderte renale Harnsäureausscheidung
  
  • Alkoholabusus/Alkoholintoxikation (Alkoholvergiftung) (insb. Bier, Schnaps, Wein)
  • Bartter-Syndrom (s. u. "Genetische Erkrankungen")
  • Dehydratation (Flüssigkeitsmangel)
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) (ca. 20-30 % aller Fälle [3])
  • Laktatazidose – Azidose (Übersäuerung) aufgrund zu hoher Blutlaktatspiegel
  • Ketoazidose – Form der metabolischen Azidose, die besonders häufig als Komplikation des Diabetes mellitus bei absolutem Insulinmangel auftritt; ursächlich ist eine zu hohe Konzentration von Ketonkörpern im Blut
  • Niereninsuffizienz (Nierenschwäche; Nierenfunktionsstörung)
    
  • Polyzystische Nierenerkrankungen (s. u. "Genetische Erkrankungen")
  • z. B. Diuretika (s. u.)
    
• Vermehrte Harnsäurebildung aufgrund vermehrter Purinfreisetzung durch vermehrten Zellumsatz bzw. Zellzerfall
  • Hämoblastosen (Sammelbegriff für bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems, z. B. Leukämien, Polycythaemia vera)
  • Hämolytische Erkrankungen – Bluterkrankungen, die mit einer Hämolyse (Auflösung der roten Blutkörperchen) einhergehen
  • Lymphoproliferative Erkrankungen
  • Malignome (Krebserkrankungen) 
  • Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)): z. B. chronisch myeloische Leukämie) – bösartige Erkrankungen blutbildender Organe
    
  • Tumorlyse-Syndrom – lebensbedrohlicher Zustand, der beim raschen Zerfall von Tumoren (meist unter chemotherapeutischer Behandlung) auftreten kann
• Vermehrte Harnsäurebildung aufgrund erhöhter Purinsynthese
  
  • Glykogenose – Glykogenspeicherkrankheit – Typ I, III, V und VII
• Erkrankungen die mit einer Hyperurikämie assoziiert sind:
  
  • Akromegalie – hormonell bedingte Größenzunahme der Körperendglieder bzw. der Akren
  • Apoplex (Schlaganfall)
  • Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Diabetes insipidus – Störung im Wasserstoffwechsel, die zu einer extrem hohen Harnausscheidung (Polyurie; 5-25 l/Tag) durch eine eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit der Nieren führt
  • Gestörte Glukosetoleranz bis zum Diabetes mellitus
  • Glucose-6-Phosphatase-Mangel
    
  • Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
  • Hypercholesterinämie – Fredrickson Typ II
    
  • Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenüberfunktion)
  • Hypertriglyzeridämie – erhöhte Triglyceride (Blutfette)
  • Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen.
  • Myokardinfarkt (Herzinfarkt)
  • Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OAS; gekennzeichnet durch die Obstruktion (Einengung) oder komplettem Verschluss der oberen Atemwege während des Schlafes; häufigste Form der Schlafapnoe (Atemaussetzer im Schlaf)) – 5,8 Jahren nach der OSA-Diagnose entwickelten 4,9 Prozent der Personen eine Arthritis urica/Gicht-bedingte Gelenkentzündung (Gicht) im Vergleich zu 2,6 Prozent in der Nicht-OSA-Gruppe; am deutlichsten war war die Assoziation bei Personen mit normalem Body-Mass-Index (Hazard Ratio: 2,02 (1,13-3,62) 1-2 Jahre nach der Diagnose) [8]
  • Polyglobulie – Erhöhung der Zahl der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) über den normalen Wert
  • Psoriasis (Schuppenflechte)
  • Respiratorische Azidose (atmungsbedingte Übersäuerung)
    
  • Sarkoidose (Synonyme: Morbus Boeck; Morbus Schaumann-Besnier) – systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung (Haut, Lunge und Lymphknoten)
    
  • Trisomie 21 (Down-Syndrom) – genetische Erkrankung die meist sporadisch auftritt; bei der das gesamte 21. Chromosom oder Teile davon dreifach (Trisomie) vorliegen (Auftreten meist sporadisch). Neben für dieses Syndrom als typisch geltenden körperlichen Merkmalen sind in der Regel die kognitiven Fähigkeiten des betroffenen Menschen beeinträchtigt.

Medikamente

• Acetylsalicylsäure (ASS) (< 1.000 mg/die); je niedriger die Dosis war, desto höher war das Gichtrisiko [7]:
  • < 325 mg/die: 81 % (OR=1.81, 95 % CI 1.30-2.51)
  • ≤ 100 mg/die: 95 % (OR=1.91, 95 % CI 1.32-2.85)
• Antihypoglykämika (Diazoxid)
• Antiphlogistika, nicht-steroidale (Oxyphenbutazon, Phentylbutazon)
• ATP-Citrat-Lyase (ACL)-Inhibitor (Bempedoinsäure)
• Betablocker 
• Diuretika
  
  • Schleifendiuretika (Etacrynsäure, Furosemid, Piretanid, Torasemid)
  • Thiaziddiuretika (Chlortalidon, Hydrochlorothiazid (HCT), Xipamid)
• Ethambutol (Antibiotikum/Tuberkulostatikum)
• Immunsuppressiva – Ciclosporin (Cyclosporin A)
• L-Dopa
• Nicotinsäure
• Parathormon-Analogon (Teriparatid)
• Tuberkulostatika (Pyrazinamid)
• Zytostatika

Strahlentherapie

• Radiatio (Strahlentherapie) – geht häufig mit einem erhöhte Nekrolyse (Gewebeuntergang) einher

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Beryllium
• Blei – Blei-Nephropathie (Erkrankung der Nieren durch eine Bleivergiftung)

Literatur

1. Vitart V, Rudan I, Hayward C, Gray NK, Floyd J, Palmer CN, Knott SA, Kolcic I, Polasek O, Graessler J, Wilson JF, Marinaki A, Riches PL, Shu X, Janicijevic B, Smolej-Narancic N, Gorgoni B, Morgan J, Campbell S, Biloglav Z, Barac-Lauc L, Pericic M, Klaric IM, Zgaga L, Skaric-Juric T, Wild SH, Richardson WA, Hohenstein P, Kimber CH, Tenesa A, Donnelly LA, Fairbanks LD, Aringer M, McKeigue PM, Ralston SH, Morris AD, Rudan P, Hastie ND, Campbell H, Wright AF: SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008 Apr;40(4):437-42. Epub 2008 Mar 9.
   
2. Choi HK, Curhan G (2008) Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 336 (7639): 309-312
   
3. Giordano N et al.: Hyperuricemia and gout in thyroid endocrine disorders. Clin Exp Rheumatol 19:661-665, 2001
4. Ford ES et al.: Associations between concentrations of uric acid with concentrations of vitamin A and beta-carotene among adults in the United States. Nutr Res. 2013 Dec;33(12):995-1002. doi: 10.1016/j.nutres.2013.08.008
5. Choi WJ et al.: Independent association of serum retinol and β-carotene levels with hyperuricemia: A national population study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Mar;64(3):389-96. doi: 10.1002/acr.20692.
6. Choi HK et al.: Fructose-Rich Beverages and Risk of Gout in Women. JAMA. 2010;304(20):2270-2278. doi:10.1001/jama.2010.1638.
7. Zhang Y et al.: Low-dose aspirin use and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis 2014;73:385-390. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202589
8. Blagojevic‐Bucknall M et al.: The risk of gout among patients with sleep apnea: a matched cohort study. Arthritis Rheumatol. 2018 Aug 30. doi: 10.1002/art.40662
9. Major TM et al.: Evaluation of the diet wide contribution to serum urate levels: meta-analysis of population based cohorts. BMJ 2018;363:k3951 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3951 (Published 10 October 2018)