In-vitro-Fertilisation (IVF)

Die In-vitro-Fertilisation (IVF; lat. „Befruchtung im Glas“) ist eine Methode zur künstlichen Befruchtung. 

Voraussetzungen für die Verwendung der Methode: Der Zustand der Eileiter muss bekannt sein (Laparoskopie). Eine IVF-Behandlung ist nur dann angezeigt, wenn eine Schädigung der Tuben (Eileiter) nicht operativ behoben werden kann.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Tubare Sterilität (eileiterbedingte Sterilität) → Transportstörung) – derzeit nur noch circa 50 % der Fälle einer durchgeführten In-vitro-Fertilisation!
  
  • Zustand nach Tubenamputation (Eileiterentfernung)
  • anders nicht behandelbarer Tubenverschluss (auch nicht mikrochirurgisch)
  • anders nicht behandelbarer tubarer Funktionsverlust, auch bei Endometriose
• Immunologisch bedingter Sterilität (Spermatozoen-Antikörper)
• Zustand z. B. nach erfolglosen Inseminationen (Synonyme: Samenübertragung; Samenzellübertragung)
• Idiopathische (unerklärbare) Sterilität, d. h. alle diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten (Zustand nach erfolglosen Inseminationen) der Sterilitätsbehandlung sind ausgeschöpft, einschließlich einer psychologischen Untersuchung.
• Subfertilität des Mannes, sofern Behandlungsversuche mit intrauteriner oder intratubarer Insemination (Samenübertragung in die Gebärmutterhöhle oder in die Eileiter) keinen Erfolg versprechen oder erfolglos geblieben sind.

Vor der Operation

Vor einer In-vitro-Fertilisation (IVF) muss eine Untersuchung des Mannes durch Ärzte mit der Zusatzbezeichnung Andrologie vorausgehen. Diese umfasst eine Eigen‑, Familien- und Paaranamnese inkl. einer Sexualanamnese, eine körperliche Untersuchung und eine Ejakulatanalyse (u. a. Spermiogramm/Samenzelluntersuchung). Des Weiteren wird dieses bei sich ergebener Indikation ergänzt durch eine Skrotalsonographie (Ultraschall von Hoden und Nebenhoden) sowie ggf. einer Hormondiagnostik und zyto- bzw. molekulargenetischer Diagnostik.
Soweit sexuell übertragbare Erkrankungen (engl: sexually transmitted disease, STD) und andere urogenitale Infektion vorliegen, die die Frau bzw. das Kind gefährden können, müssen diese therapiert werden [Leitlinien: Diagnostik und Therapie vor einer assistierten reproduktionsmedizinischen Behandlung (ART)].
Vor der Operation sollten bis zu 7 Tage vor der Operation keine Antikoagulantien (Gerinnungshemmer) eingenommen werden.

Das Verfahren

Bei einer In-vitro-Fertilisation werden der Frau, nach vorangegangener Follikelreifungstherapie (Hormontherapie: ovarielle Hyperstimulation), die zur Reifung mehrerer Eizellen führen soll, die Eizellen unter Ultraschallsicht – per Vaginalsonographie – aus den Eierstöcken (Ovarien) durch eine Punktion durch die Scheidenwand entnommen.

Die Follikelstimulation dauert je nach Stimulationsprotokoll 8-10-13 Tage. HCG (humane Choriongonadotropin) wird verabreicht, wenn mehrere Follikel eine Größe von ungefähr 18 mm erreicht haben. 34-36 Stunden nach Gabe von hCG oder GnRH-Agonisten wird die Follikelpunktion (Eizellentnahme) durchgeführt. Dabei werden im Durchschnitt 6-9 Eizellen gewonnen.
Die Dauer der Follikelpunktion beträgt circa 5-10-15 Minuten.

Die Eizellen werden anschließend extrakorporal, d. h. außerhalb des Körpers, mit den zuvor aufbereiteten Spermien (nach Spermapräparation) in einem Inkubationssystem – auch Retorte genannt – befruchtet.

Die Intensität der ovariellen Stimulation (Ovarstimulation/Eierstockstimulation) scheint unabhängig vom Alter der Frau keinen Einfluss auf die Euploidie- und Lebendgeburtenrate zu haben [11].
Ab dem 35. Lebensjahr ist eine Abnahme der Euploidierate nachgewiesen worden; die Anzahl der Embryonen, die entnommen werden können, sinken ebenfalls mit zunehmendem Alter.
Hinweis: Unter Euploidie versteht man das Vorliegen eines vollständigen, ganzzahlig-mehrfachen Chromosomensatzes.

Beachte: Frauen, die einen körperlich schwer belastenden Beruf ausübten, hatten nach ovarieller Stimulation signifikant weniger Eizellen (um 1,0) beziehungsweise weniger reife Oozyten (um 1,4) [2].

Vorkernstadium
Nach circa 18 Stunden wird die Befruchtung der Eizellen kontrolliert. Eine befruchtete Eizelle erkennt man an den zwei Vorkernen, die dem genetischen Material von Spermium (Samenzelle) und Oocyte (Eizelle) entsprechen. Man spricht in diesem Stadium vom sogenannten “Vorkernstadium”. Zu diesem Zeitpunkt werden die Eizellen ausgesucht, die später in die Gebärmutter zurückgegeben werden sollen. Nach dem deutschen Embryonenschutzgesetz ist es nicht erlaubt, mehr als drei Embryonen weiter zu kultivieren oder zurückzugeben. Die anderen Eizellen werden deshalb entweder verworfen oder eingefroren.

Vierzeller
Etwas mehr als 48 Stunden nach der Follikelfunktion (Eizellpunktion) werden die Embryonen üblicherweise in die Gebärmutterhöhle zurückgegeben (Embryoransfer, ET). Zu diesem Zeitpunkt haben sie sich bereits geteilt und liegen im 4-8-Zellstadium vor. Weitere Formen des Embryotransfers ggf. als Zygotentransfer und/oder als intratubarer Embryo-Transfer (engl. Embryo-intrafallopian-transfer; EIFT).

Im Falle des Blastozystentransfer werden die Embryonen zu einem späteren Zeitpunkt – zum Beispiel am 5. oder 6. Tag nach der Eizellentnahme – in die Gebärmutter zurückgegeben.

Hinweis: Die Schwangerschaftsrate bei einem Blastozystentransfer ist höher. Sie ist im Vergleich zu einem Embryotransfer im frühen Entwicklungsstadium (Tag 2 oder 3) um etwa 7 % gesteigert [Literatur DIR Jahrbuch 2014].

Fazit: Der Single-Embryotransfer (SET) hat vergleichbar hohe Schwangerschaftsraten erbracht wie der Transfer von zwei bis drei Embryonen am zweiten bis dritten Entwicklungstag.

Beachte: Frauen mit einem Blastozystentransfer am fünften Tag haben ein deutlich höheres Risiko für einen für Gestationsdiabetes mellitus (GDM; Schwangerschaftsdiabetes) als Frauen mit einem Embryotransfer am dritten Tag (21,15 % versus 14,85 %). Andere Risiko­faktoren wie beispielsweise Alter, Body-Mass-Index oder Anzahl und Qualität der Eizellen wurden dabei ausgeschlossen [12].

Hinweis: Endometriales „Scratching“ – das Ankratzen des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) – beschreiben australische Forschende als eine gängige Zusatzbehandlung der In-Vitro-Fertilisation (IVF). Eindeutige Belege für bessere Chancen auf eine Lebendgeburt gibt es dazu allerdings nicht [16].

Schwangerschaftsraten

• Die Schwangerschaftsrate in Deutschland lag pro Embryotransfer 2016 bei 33,8 % nach IVF und bei 31,8 % nach ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) [6].
• Stand: Deutschland 2019: nach erstem Embryotransfer kommt es in 34,5 Prozent der Behandlungen mit einem Transfer zu einer Schwangerschaft; nach zwei Transfers erhöht sich die Schwangerschaftsrate bereits auf 52,4 Prozent und liegt bei 61,5 Prozent nach drei Behandlungen [13].
• Nach dem 35. Lebensjahr kommt es bei IVF zu einem stetigen Absinken der Schwangerschaftsrate von 24,1 % pro Embryotransfer mit 40 Jahren auf 14,6 % mit 43 Jahren [6].
• 35. Lebensjahr: ein Jahr nach Beginn der IVF-Behandlung waren 39,8 % der Frauen schwanger; bei den Frauen, die abgewartet hatten, betrug der Anteil nur 26,1 % [9].
• Nach einer IVF-Behandlung werden ca. 65 % der Frauen innerhalb von 3 Jahren Mutter.
• Patientinnen mit AMH-Werten (Anti-Müller-Hormon) ≤ 0,3 ng/ml: Die Rate der Lebendgeburten nach In-vitro-Fertilisation (IVF) lag gemäß einer Studie bei Patientinnen unter 35 Jahren bei einer Quote der Lebendgeburten pro begonnenem IVF-Zyklus bei über 26 %; bei ausschließlicher Berücksichtigung von Zyklen, die in einer erfolgreichen Eizellentnahme mündeten, stieg die Rate in dieser Altersgruppe sogar auf 38 % [18].
• Erfolgsaussichten, nach Geburt eines ersten Kindes mithilfe der assistierten Reproduktionstechnik (ART; hier intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) und IVF) ein weiteres Kind auf diesem Weg zu bekommen (Beachte: Bei drei Viertel der Frauen konnte auf überzählige gefrorene Embryonen vom ersten Mal zurückgegriffen werden) [10]:
  • bei 43,4 % der Fälle führte schon der erste Behandlungszyklus inklusive der Übertragung von gefrorenen Embryonen zur Geburt eines Kindes
  • nach maximal drei kompletten Behandlungszyklen lag die kumulative Lebendgeburtenrate konservativ geschätzt bei 60,1 % und im besten Fall bei 81,4 %.
  • kumulative Lebendgeburtenrate nach bis zu sechs Zyklen bewegt sich zwischen 50 % und 88 %.
• Nach einer IVF/ICSI-Behandlung besteht das Risiko einer erhöhten Frühgeburtenrate; 10,1 % versus 5,5 % bei Schwangerschaft auf natürlichem Weg [3].
• Optimales Intervall zwischen einer vorangegangenen Fehlgeburt und einem anschließenden Transfer gefrorener Embryonen bei Frauen nach einer In-vitro-Fertilisationsbehandlung: Im Vergleich zu einem "Interpregnancy interval (IPI)" von sechs bis zwölf Monaten gingen kürzere IPI mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für eine klinische Schwangerschaft einher [20].
  Fazit: Der nächste Transfer gefrorener Embryonen sollte um mindestens sechs Monate nach einer Fehlgeburt verschoben werden.

Mögliche Folgeerkrankungen

• Schwangerschaftskomplikation
  • Frauen, die mithilfe einer In-vitro-Fertilisation (IFV) schwanger werden, haben ein mehr als doppeltes Risiko für schwere Schwangerschaftskomplikationen [7]. Mögliche Ursachen sind, dass diese Frauen im Durchschnitt älter sind und deshalb wegen Fettleibigkeit häufiger eine Hypertonie und/oder ein Typ-2-Diabetes haben.
• Kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Frauen
    • Frauen, die sich erfolglos einer ovariellen Hyperstimulation zur Erzielung einer Schwangerschaft unterzogen hatten, erkrankten in den Folgejahren häufiger an einer Herzinsuffizienz (Herzschwäche) (Rate Ratio 2,25; 2,06-2,4) oder an einem Apoplex (Schlaganfall) (Rate Ratio 1,33; 1,22-1,46) als Frauen mit erfolgreicher Fruchtbarkeitstherapie [1].
    • Eine IVF-Behandlung geht mit einem 5-fach erhöhten Risiko für eine postpartale Kardiomyopathie (PPCM, engl. Peripartum cardiomyopathy) einher. Die klinische Symptomatik ist schwer von normalen Schwangerschaftsbeschwerden zu unterscheiden: Müdigkeit, Dyspnoe (Kurzatmigkeit), Nykturie (nächtliches Wasserlassen). Die Autoren vermuten gemeinsame Risikofaktoren, sodass IVF-behandelte Patienten öfter an PPCM erkranken [8].
    • 74 % höheres Risiko für hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft (Bluthochdruck in der Schwangerschaft) gegenüber der natürlichen Empfängnis assoziiert nach In-vitro-Fertilisation (IVF) mit gefrorenen Embryonen [19]
  • Kinder, die mittels IVF gezeugt wurden,
    • wiesen in einer Beobachtungsstudie bereits als Jugendliche Funktionsstörungen der Arterien auf, die als Vorläufer von atherosklerotischen Gefäßschäden betrachtet werden und die langfristig das Herz-Kreislauf-Risiko erhöhen könnten. Es konnte gezeigt werden, dass die flussvermittelte Vasodilatation (engl. flow-mediated dilation, FMD) der Arteria brachialis, ein Test der Endothelfunktion, gegenüber einer Kontrollgruppe von 57 natürlich gezeugten Kindern um 25 % vermindert war. Des Weiteren war die Intima-Media-Dicke der Arteria carotis erhöht. Im Alter von knapp 17 Jahren ließen sich im ambulanten Blutdruck-Monitoring (ABDM; engl. ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) leicht erhöhte Werte finden: 8 der 52 IVF/ICSI-Kinder, aber nur 1 der 43 Kinder der Kontrollgruppe erfüllten die Kriterien der arteriellen Hypertonie (Blutdruck über 130/80 mmHg und/oder über der 95. Perzentile) [5].
    • im Lebensalter von 6-10 Jahren, haben statistisch signifikant häufiger eine Hypertonie (Bluthochdruck) und Funktionsstörungen im linken Ventrikel/Herzkammer (linksventrikuläre Dysfunktion; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) vermindert). Des Weiteren wurden häufiger eine linksventrikuläre Hypertrophie/Vergrößerung der linken Herzkammer und ein Remodeling (konzentrisches Remodeling sowie konzentrische und exzentrische Hypertrophie) beobachtet [15]. 
    • Nach Transfer frischer bzw. eingefrorener Embryonen (ET bzw. FET) haben Kinder ein höheres Leukämierisiko als natürlich gezeugte Kinder: In einer Kohortenstudie mit rund 8,5 Millionen Kindern und einem Follow-up von durchschnittlich sieben Jahren war die Wahrscheinlichkeit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) nach FET 61 % höher als nach natürlicher Zeugung (Risikodifferenz: 23,2/Mio. Personenjahre) [21].
• Tumorerkrankungen
  • Eine bevölkerungsgestützte Kohortenstudie bei der mehr als 105.000 Patientinnen mindestens zehn Jahre lang nachverfolgt werden konnten, zeigte, dass signifikant mehr Ovarialkarzinome (Eierstockkrebs; 405 versus 291), sowohl invasive (264 versus 188) als auch Borderline-Fälle (141 versus 103), auftraten, was 3,4 bzw. 1,7 zusätzlichen Fällen pro 100.000 Personenjahren entspricht. Das erhöhte Risiko für Ovarialkarzinome war auf Frauen mit Endometriose (Vorkommen von Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) extrauterin (außerhalb der Gebärmutterhöhle)) oder wenigen Geburten beschränkt. Des Weiteren entwickelten die Patienten der IVF-Gruppe signifikant häufiger In-situ-Mammakarzinome (Brustkrebs-Frühform) als die Allgemeinbevölkerung ohne IVF (291 versus 253; 1,7 Fälle mehr pro 100.000 Personenjahren). Das Risiko für In-situ-Mammakarzinome war abhängig von der Zahl der verabreichten Hormonzyklen [4].

Varia

• Eine doppelblinde prospektive Nicht-Selektionsstudie zeigte bei 484 euploiden, 282 niedriggradigen Mosaikembryonen und 131 mittelgradigen Mosaikembryonen äquivalente Lebendgeburten- und Fehlgeburtsraten. Bei den folgenden Schwangerschaften oder Neugeborenen wurden keine Fälle von Mosaik (Individuum, in dessen Körper Zellen mit unterschiedlichen Karyotypen und/oder Genotypen vorkommen) oder uniparentaler Disomie (Individuum, das beide Exemplare (Allele) eines Chromosoms oder Teile davon von nur einem Elternteil geerbt hat) festgestellt, und die geburtshilflichen und neonatalen Ergebnisse waren zwischen den Studiengruppen ähnlich [14].
• Spontankonzeption (Empfängnis ohne Sterilitätsbehandlung) nach IVF: Eine behandlungsunabhängige Lebendgeburtenrate nach einer erfolgreichen IVF-Behandlung (inkl. ICSI) über einen Zeitraum von 5 Jahren wird auf 1 von 7 Frauen (15 %) geschätzt; vergleichbare Studien ermittelten über 5 Jahre Schwangerschaftsraten zwischen 12-21 % [17].

Bitte beachten Sie!

Die körperliche und psychische Gesundheit von Mann und Frau sowie eine gesunde Lebensweise sind wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Kinderwunschbehandlung.

Vor dem Beginn therapeutischer Maßnahmen sollten Sie in jedem Fall – soweit möglich – Ihre individuellen Risikofaktoren reduzieren!

Lassen Sie deshalb vor Beginn einer fortpflanzungsmedizinischen Maßnahme (z. B. IUI, IVF etc.) einen Gesundheitscheck und eine Ernährungsanalyse zur Optimierung Ihrer persönlichen Fertilität (Fruchtbarkeit) durchführen.

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Literatur

1. Udell JA et al.: Failure of fertility therapy and subsequent adverse cardiovascular events. CMAJ 2017 March 13;189:E391-7. doi: 10.1503/cmaj.160744
2. Mínguez-Alarcón L Et al.: Occupational factors and markers of ovarian reserve and response among women at a fertility centre. Occup Environ Med Published Online First: 06 February 2017. doi: 10.1136/oemed-2016-103953
3. Cavoretto P et al.: IVF/ICSI treatment and the risk of spontaneous preterm birth in singleton pregnancies: a meta-analysis of cohort studies. Ultrasound Obstet Gynecol. Accepted Author Manuscript. doi:10.1002/uog.18930
4. Williams CL et al.: Risks of ovarian, breast, and corpus uteri cancer in women treated with assisted reproductive technology in Great Britain, 1991-2010: data linkage study including 2.2 million person years of observation. BMJ 2018; 362: k2644. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k2644
5. Meister TA et al.: Association of Assisted Reproductive Technologies With Arterial Hypertension During Adolescence. Journal of the American College of Cardiology Volume 72, Issue 11, 11 September 2018, Pages 1267-1274 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.06.060
6. Deutsches IVF Register (2017) Jahrbuch 2016. J Reproduktionsmed Endokrinol 14:275-305
7. Dayan N et al.: Infertility treatment and risk of severe maternal morbidity: a propensity score–matched cohort study. CMAJ February 04, 2019 191 (5) E118-E127; doi: https://doi.org/10.1503/cmaj.181124
8. Hilfiker-Kleiner D et al.: Patients with peripartum cardiomyopathy display a high incidence of subfertility and fertility treatments. Vorgestellt beim Kongress Heart Failure 2019 der European Society of Cardiology (ESC), 25. – 28. Mai 2019, Athen
9. van Eekelen R et al.: IVF for unexplained subfertility; whom should we treat? Hum Reprod 2019 Jun 13. pii: dez072
10. Repon CP et al.: Cumulative live birth rates for women returning to ART treatment for a second ART-conceived child, Human Reproduction 2020 https://doi.org/10.1093/humrep/deaa030
11. Irani M et al.: No effect of ovarian stimulation and oocyte yield on euploidy and live birth rates: an analysis of 12 298 trophectoderm biopsies. Human Reproduction 2020; https://doi.org/10.1093/humrep/deaa02
12. Chen H et al.: Blastocyst Transfer: A risk Factor for Gestational Diabetes Mellitus in Women undergoing in vitro Fertilization J Clin Endocrinol Metab . 2021 Aug 20;dgab594. doi: 10.1210/clinem/dgab594.
13. Deutsche IVF-Register: D·I·R Jahrbuch 2021
14. Capalbo A et al.: Mosaic human preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. AJHG Published:November 18, 2021 doi:https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002
15. Cui L et al.: Assessment of Cardiovascular Health of Children Ages 6 to 10 Years Conceived by Assisted Reproductive Technology. JAMA Network Open 2021;4(11):e2132602; https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.32602
16. Günther V et al.: Endometrial “Scratching” An update and overview of current research J Turk Ger Gynecol Assoc. 2020 Jun; 21(2): 124-129. doi: 10.4274/jtgga.galenos.2020.2019.0175
17. ElMokhallalati Y et al.: Treatment-independent live birth after in-vitro fertilisation: a retrospective cohort study of 2,133 women. Hum Reprod 2019;34(8):1470-1478. doi: 10.1093/humrep/dez099
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Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Diagnostik und Therapie vor einer assistierten reproduktionsmedizinischen Behandlung (ART). (AWMF-Registernummer: 015-085), Februar 2019 Kurzfassung