Der weibliche Zyklus

Der weibliche Zyklus (Synonyme: menstrueller Zyklus; Monatszyklus) ist ein komplexes Geschehen, das sich mit dem Tag der Menarche (erste Regelblutung der Frau), die etwa ab dem 13. Lebensjahr stattfindet, in regelmäßigem Rhythmus bis zur Menopause (letzte Regelblutung der Frau) wiederholt.

Vorab kurze Ausführungen zur Pubertätsentwicklung:

• Pubarche (Schambehaarung) ist das erste Pubertätszeichen der Mädchen (mit ca. 10, 5 Jahren (in 85 % der Fälle); Schwankungsbreite: 8-13 Jahre)
• Thelarche (Brustentwicklung; Tanner-Stadium B2) beginnt mit 10,5 [7] Jahren (9-14 Jahre); ein Auftreten vor dem vollendeten 8. Lebensjahr gilt als vorzeitig
• Menarche (erste Auftreten der Regelblutung in der Pubertät) setzt ca. 2-2,5 Jahre nach der Thelarche ein, d. h. mit 13,0 Jahren [7] (11,5-15 Jahre; siehe dazu auch unten)
• Pubertätswachstumsschub setzt bei Mädchen mit ca. 12 Jahren ein

Von einer Pubertas praecox (vorzeitiger Pubertät) spricht man bei Mädchen, wenn der Beginn der Pubertät vor dem 8. Geburtstag auftritt. Dabei zeigt sich im Verlauf beschleunigt ein Wachstum, eine Akzeleration ("Beschleunigung") der Knochenreife und eine Uteruslänge > 3,5 cm.

Bei pränataler Paracetamol-Exposition über mehr als 12 Wochen kommt es bei Mädchen möglicherweise zu einem früheren Beginn der Pubertät (1, 5 bis 3 Monate früher) [6].

Hinweis: Mädchen mit idiopathischer Pubertas praecox erreichen bei frühem Therapiebeginn mit einem GnRH-Analogon (Arzneistoffe, die zur künstlichen Absenkung des Testosteron- oder Östrogen-Spiegels im Blut eingesetzt werden) eine normale Erwachsenenkörpergröße.

Anatomie

Uterus (Gebärmutter)

Die Gebärmutter (Uterus) ist ein muskuläres Hohlorgan von etwa 6-7 cm Länge, 4-5 cm Breite und einem Gewicht von 50-100 g. Allerdings können erhebliche Variationen auftreten. Insbesondere nach Schwangerschaften können Größe und Gewicht deutlich zunehmen. Die Gebärmutter hat die Form einer auf dem Kopf stehenden Birne. Sie besteht aus der Cervix uteri (Gebärmutterhals; hier wird der Krebsvorsorgeabstrich entnommen) und dem Corpus uteri (Gebärmutterkörper). Die in der Vagina (Scheide) sichtbare Oberfläche der Cervix uteri wird Portio (Übergang vom Gebärmutterhals (Cervix uteri) in die Vagina (Scheide)) genannt. Von der Kuppel, dem sog. Fundus, gehen die beiden Tuben (Eileiter) ab. Die Gebärmutter ist der Brutraum für die Schwangerschaften. Tritt nach einer Ovulation (Eisprung) keine Schwangerschaft ein, so wird das für eine Schwangerschaft vorbereitete Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) mit der Periodenblutung abgestoßen, um sich in einem neuen Zyklus wieder aufzubauen.

Tube (Eileiter)

Die Eileiter (Singular: lat. tuba uterina, tuba fallopii; griech. Salpinx; auch Ovidukt) gehen paarig vom Fundus des Uterus aus und erstrecken sich mit einer Länge von 10-15 cm in Richtung der beiden Ovarien (Eierstöcke). Es handelt sich um von Schleimhaut ausgekleidete Muskelschläuche, die dem Transport des gesprungenen Eies (Oozyte) in den Uterus dienen. Am lateralen (gebärmutterfernen) Ende befinden sich fransenförmige Ausläufer (Fimbrientrichter), die sich am Ort des Eisprunges des Ovars (Eierstock) über das sprungreife Ei legen und es durch saugende Kontraktionen in den Eileiter hineinleiten. Bei Defekten der Tuben z. B. durch Entzündungen können Tubargraviditäten (Eileiterschwangerschaften) entstehen.

Ovar (Eierstock)

Die Ovarien (Eierstöcke) sind für die Produktion von Eizellen (Oozyten) und die Bildung der weiblichen Geschlechtshormone (Östrogene, Gestagene) zuständig. Sie sind das Pendant zu den männlichen Hoden. Die Farbe ist weiß und die Form mandelförmig. Die Ovarien sind etwa 3-5 cm lang und 0,5-1 cm dick. Sie bestehen aus Rinde und dem Mark, überzogen von einem einschichtigen Epithel. In der Rinde liegen die Eizellen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. Das Mark besteht aus Bindegewebe und enthält Blut- und Lymphgefäße, sowie Nerven. Während der Geschlechtsreife werden die in der Rinde befindlichen Follikel ("Eibläschen") zum Wachstum und zur Hormonbildung angeregt.

Endokrinologie des Menstruationszyklus

Der Menstruationszyklus wird durch das funktionelle Zusammenspiel der Hormone auf der Ebene Hypothalamus-Hypophyse-Ovar (Zwischenhirn-Hirnanhangsdrüse-Eierstock) geprägt:

• Hypothalamus – Der Hypothalamus ist Teil des Diencephalons (Zwischenhirn) und besitzt als oberstes Steuerzentrum der vegetativen Körperfunktionen die Aufgabe, Kreislauf, Atmung, Flüssigkeits- bzw. Nahrungsaufnahme und das Sexualverhalten zu steuern. Zu diesem Zweck schüttet dieser eine Vielzahl von Hormonen aus, von denen das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) Einfluss auf den Menstruationszyklus hat.
• Hypophyse – Die Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) wird direkt durch den Hypothalamus gesteuert und schüttet das luteinisierende Hormon (LH – gelbfärbendes Hormon von lat. luteus) und das follikelstimulierende Hormon (FSH) aus.
• Ovarielle Hormone – Hier sind vor allem die Hormone Östradiol (wichtigstes Östrogen) und Progesteron (Gestagene) zu nennen.

Um den Zyklus zu verstehen, ist die Kenntnis der Funktionen der einzelnen Hormone notwendig. Diese werden im Folgenden kurz dargestellt:

• FSH – Bei dem follikelstimulierenden Hormon (auch Follitropin genannt) handelt es sich um ein Hormon, welches unter Mitwirkung des luteinisierenden Hormons (LH) die Follikelreifung (Eizellreifung) und die Östrogenbildung der Frau steuert.
  
• LH – Beim luteinisierenden Hormon (LH oder auch Lutropin genannt) handelt es sich um ein Hormon aus der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse), welches unter Mitwirkung des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) die Follikelreifung (Eizellreifung) und die Ovulation (Eisprung) bei der Frau steuert. Außerdem ist es an der Östrogen- und Progesteronsynthese (Herstellung von Östrogenen und Progesteron) beteiligt.
• Östrogene – Die Östrogene fördern die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale wie das Brustwachstum und die charakteristische weibliche Fettverteilung. In Kooperation mit den Androgenen (den männlichen Hormonen) entwickelt sich die Schambehaarung (Pubarche). Auf die Zellen der Vagina (Scheide) wirken Östrogene wachstumsfördernd und sind für die Ausbildung der Scheidenflora (Döderlein-Flora) verantwortlich. Im Uterus (Gebärmutter) fördert das weibliche Hormon die Ausbildung des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) und ist indirekt an der Follikelreifung (Eizellreifung) in den Ovarien (Eierstöcken) beteiligt.
  Beim Östradiol (E2) handelt es sich um eine Form des weiblichen Geschlechtshormons. Es wird bei der Frau vor allem in den Ovarien (Graafscher Follikel, Corpus luteum) und bei der schwangeren Frau in der Plazenta (Mutterkuchen) gebildet.
  Die Östradiol-Konzentration verändert sich im Laufe des weiblichen Zyklus. 
• Progesteron (Gelbkörperhormon) – Bei Progesteron handelt es sich um ein Hormon aus der Gruppe der Gestagene. Es wird in den Ovarien im Corpus luteum (im Gelbkörper) gebildet und steigt in der Lutealphase (Gelbkörperphase) an – am 5.-8. Tag nach der Ovulation (Eisprung) wird der maximale Progesteron-Serumspiegel erreicht – und in der Schwangerschaft. Progesteron ist verantwortlich für die Nidation (Einnistung des befruchteten Eis) und dient gleichzeitig der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft. Es wird durch das luteinisierende Hormon (LH) zur Freisetzung stimuliert.
  Das Progesteron zeigt eine zyklusabhängige Rhythmik mit einer Konzentrationssteigerung in der Lutealphase.  

Der Menstruationszyklus dient evolutionsbiologisch der wiederkehrenden Möglichkeit einer Befruchtung bzw. der Entstehung einer Schwangerschaft (Konzeption; Empfängnis) durch Entwicklung einer reifen Oocyte (Eizelle), die sich in das vorbereitete Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) des Uterus (Gebärmutter) einnistet. Die Einnistung der Oocyte in das Endometrium wird als Nidation bezeichnet.
Die Eizellen der Frau haben im Rahmen der Oogenese (Eizellentwicklung), die schon während der embryonalen Entwicklung stattfindet, bereits die ersten Entwicklungsschritte hinter sich. Während der Pubertät (das erste sichtbare Pubertätszeichen ist die Thelarche (Brustentwicklung), die im Alter von 9 bis 12 Jahren beginnt; die Pubarche (Beginn der Entwicklung der Schambehaarung) beginnt im Alter von 10 bis 12 Jahren; ca. ein Jahr, nachdem die ersten Pubertätszeichen sichtbar werden, setzt ein Wachstumsschub ein; im Alter von 11 bis 14 Jahren findet die Menarche (erst Regelblutung) statt; der Wachstumsschub ist abgeschlossen mit ca. 18 Jahren) bzw. im Rahmen der Befruchtung wird die Zellteilung vollendet.

Studienergebnisse zum Menarchealter zeigen,

• dass eine frühe Menarche (frühe Periode; < 11 Jahre) und Kinderlosigkeit mit einem hohen Risiko für eine vorzeitige Me­nopause (prämature Menopause; letzte Menstruation vor dem 40. Lebensjahr) oder eine frühe Menopause (letzte Menstruation zwischen dem 40 bis 44 Lebensjahr) einhergeht [5]: 
  • 1,8-faches Risiko für eine prämature Menopause und 1,31-faches Risiko für eine frühe Menopause 
  • Kinderlose Frauen versus Frauen mit zwei oder mehr Kindern: 2,26-faches Risiko für eine prämature Menopause und 1,32-faches Risiko für eine frühe Menopause 
  • Kinderlose Frauen mit früher Menarche: 5,64-faches Risiko für eine prämature Menopause und 2,16-faches Risiko für eine frühe Menopause 
• dass pränatale Rauchexposition (Tabakkonsum) und niedriges Geburtsgewicht die Wahrscheinlichkeit einer früheren Menarche erhöhen [4].
• dass erhöhter Konsum von zuckerhaltigen Getränken mit metabolischen Veränderungen verbunden ist, die wahrscheinlich auch Einfluss auf den Zeitpunkt der Menarche nehmen. Ein erhöhter Konsum dieser Getränke ist prädiktiv ("vorhersagend") für eine frühe Menarche, ohne dass dieser Konsum mit einem erhöhten BMI (Body-Mass-Index) assoziiert ist [3].

Der weibliche Zyklus hat eine Dauer von ca. 28 Tagen, wobei der Beginn am ersten Tag der Menstruation gesehen wird.
Man unterscheidet einen Zyklus des Ovars (= ovarieller Zyklus) und einen Zyklus des Endometriums (= endometrialer Zyklus).

Ovarieller Zyklus

Der ovarielle Zyklus wird von den gonadotropinen Hormonen des Hypophysenvorderlappens (Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse) und durch das Ovar selbst gesteuert und besteht aus vier Phasen:

• Follikelphase (1. Zyklushälfte)
  
• Ovulation (Eisprung)
• Lutealphase (2. Zyklushälfte)
  
• Menstruation (Monatsblutung)
  

Die Zykluslänge liegt zwischen 25 und 35 Tagen (= Eumenorrhoe), wobei die individuelle Abweichung bei der einzelnen Patientin nicht mehr als 2 bis 3 Tage von Zyklus zu Zyklus beträgt. Die Blutungsdauer liegt bei etwa 5 bis 7 Tagen.

Follikelphase (Eireifungsphase; Beginn der 1. Zyklushälfte) – Die Follikelphase wird von einem hohen FSH-Blutspiegel dominiert. Das Hormon stimuliert den sogenannten dominanten Follikel (ein in seiner Entwicklung am weitesten fortgeschrittener Follikel, auch Eibläschen genannt) und fördert dessen verstärktes Wachstum. Dieser Follikel hemmt das Wachstum der anderen minderentwickelten Follikel, woraufhin diese degenerieren. Die Zellen, die den Follikel bilden (Granulosazellen*), werden ebenfalls stimuliert und beginnen mit der Östrogenproduktion, die im Sinne eines negativen Feedbacks (Rückkoppelung) die weitere Ausschüttung von FSH in der Hypophyse unterdrücken.

*Die Granulosazellen (lat. granum „Korn“; „Körnchenzellen“) sind Epithelzellen in den ovariellen Follikeln (Eibläschen des Eierstocks). Sie entwickeln sich unter dem Einfluss der Gonadotropine (FSH, LH) bei der Follikelreifung (Eizellreifung) aus den Follikelepithelzellen des Primärfollikels, der dadurch zum Sekundärfollikel wird.
Im reifen Tertiärfollikel (Durchmesser circa 10 mm) bilden sie die innere Schicht der Follikelwand und wachsen zum „Eihügel“ (Cumulus oophorus) heran, auf dem die Oocyte (Eizelle) haftet. Die Granulosazellen sezernieren (ausscheiden) die Follikelflüssigkeit, die dann die Follikelhöhle füllt. Nach der Ovulation (Eisprung; Follikelsprung) umgibt die Oocyte eine Lage von Granulosazellen, die als Corona radiata bezeichnet wird und der Zona pellucida (Glashaut; Schutzhülle um die Eizelle) anliegt. Die im Ovar (Eierstock) verbliebenen Granulosazellen lagern Lipide ein (Luteinisierung; Gelbkörperbildung) und werden zu den Granulosaluteinzellen des Corpus luteum (Gelbkörpers).

Ovulation (Eisprung) – Die Ovulation findet am 13.-15. Tag des Zyklus statt. Dazu hat sich der Tertiärfollkel (s. o.) weiterentwickelt und die Follikelhöhle, die jetzt voller Follikelflüssigkeit ist, springt. Er wird jetzt als Graaf-Follikel bzw. sprungreifer Tertiärfollikel bezeichnet.
Hormonell findet folgendes Geschehen statt: Die Östrogenproduktion steigt mit dem Wachstum des Follikels. Wenn die Östrogenkonzentration eine Schwelle überschreitet, kommt es zu einem positiven Feedback und die Ausschüttung des LH wird stimuliert, die die Ovulation (Eisprung) bewirkt. Das LH induziert zudem die Bildung des Corpus luteum (Gelbkörper) und die Umstellung der Produktion der Granulosazellen auf Progesteron. Dieser Prozess wird als Luteinisierung (Gelbkörperbildung) bezeichnet.

Gemäß einer Studie, in der die Daten von 124.648 Frauen aus Schweden, den USA und Großbritannien ausgewertet wurden, dauert die durchschnittliche follikuläre Phasen 16,9 Tage (95-%-Konfidenzintervall: 10-30) und die durchschnittliche luteale Phase 12,4 Tage (95-%-KI: 7-17). Zum Eisprung kommt es demnach nicht immer an Tag 14. In Abhängigkeit von der Zykluslänge variiert die follikuläre Phasenlänge [8]:

• Zykluslänge 25-30 Tage: 15,2 Tage (durchschnittliche follikuläre Phasenlänge)
• Zykluslänge 21-24 Tage: 10,4 Tage
• Zykluslänge 31-35 Tage: 19,5 Tage
• Zykluslänge 36-35 Tage: 26,8 Tage

Des Weiteren beeinflussen das Lebensalter, ein schon lange bekannter Faktor, und das Körpergewicht den Zyklus.

Lutealphase (Gelbkörperphase; 2. Zyklushälfte) – Nach der Ovulation (Eisprung) entsteht aus dem Follikel das Corpus-luteum (Gelbkörper). Die Lutealzellen bilden unter dem Einfluss von LH das Gestagen Progesteron, das den Uterus auf die Nidation (Einnistung der befruchteten Eizelle) vorbereitet. Des Weiteren führt das Progesteron zu einem Anstieg der Körpertemperatur (von 0,3 °C oder mehr); man spricht in diesem Zusammenhang von einer hyperthermen Phase. Im Rahmen der täglichen Messung der Basaltemperatur (Messung der Körpertemperatur vor dem Aufstehen), ist die Lutealphase in der Basaltemperaturkurve (BTK) als hypertherme Phase sichtbar.

Findet keine Implantation ("Einpflanzung") einer Eizelle statt, so kommt es etwa am 25-26. Tag des weiblichen Zyklus zur Rückbildung des Gelbkörpers, der sogenannten Luteolyse. Jetzt folgt die Abstoßung des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut), die als Desquamation bezeichnet wird, und die Menstruation beginnt. Eine normale Menstruation (Monatsblutung) dauert circa vier Tage und wiederholt sich in einem Zyklus von je 28 Tagen.

Zyklusstörungen bzw. Blutungsanomalien (Blutungsstörungen) werden in Rhythmus- und Typusstörungen unterschieden – siehe dazu unter Zyklusstörungen.

Endometrium-Zyklus (endometrialer Zyklus)

Der Zyklus beginnt mit dem ersten Tag der Menstruationsblutung und endet mit dem ersten Tag der nächsten Blutung. Man unterscheidet ausgehend von einem 28-tägigen Zyklus unter Berücksichtigung der Veränderung am Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) 2, 3 oder 4 Phasen:

Zweiphasenmodell:

• Phase 1: Proliferationsphase = Follikelphase (1.-14. Zyklustag) (Regeneration der Schleimhaut) = Phase vor der Ovulation (Eisprung)
• Phase 2: Sekretionsphase = Lutealphase (15.-28. Zyklustag) (Vorbereitung zur Nidation (Einnistung) des befruchteten Eies) = Phase nach der Ovulation (Eisprung). Sie ist charakterisiert durch ein weiteres Wachstum und die Einlagerung von Glykogen in die Schleimhaut in Vorbereitung auf die Versorgung des sich einnistenden Eies.

Dreiphasenmodell:

• Phase 1: Desquamationsphase (Menstruation-Blutungsphase) (1.-4. Zyklustag)
  
• Phase 2: Proliferationsphase (5.-14. Zyklustag)
  
• Phase 3: Sekretionsphase (15.-28. Zyklustag)
  

Vierphasenmodell:

• Phase 1: Desquamationsphase (Menstruation-Blutungsphase) (1.-4. Zyklustag)
  
• Phase 2: Proliferationsphase (5.-14. Zyklustag)
  
• Phase 3: Sekretionsphase (15.-24 Zyklustag)
  
• Phase 4: Ischämiephase (ab 25. Zyklustag bis zum Menstruationsbeginn). Sie ist charakterisiert durch den Abfall des Progesterons, der zur Vasokonstriktion der Blutgefäße (Gefäßverengung) des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) führt und damit zur Abstoßung der Schleimhaut.

Zyklusmonitoring

Im Rahmen des Zyklusmonitoring erfolgt eine Basisbestimmung, um die ovarielle Funktion am Zyklusanfang (2. - 5. Zyklustag). Typischerweise finden sich zu diesem Zeitpunkt niedrige Östradiol- und Gonadotropinspiegel (FSH, LH). 
Beachte: Falls zu diesem Zeitpunkt der FSH-Serumspiegel > 12 U/L beträgt, liegt eine ovarielle Störung vor, deren Ursache abgeklärt werden muss.
Falls der LH-Peak, der einer Ovulation (Eisprung) ein bis 2 Tage vorausgeht, erfasst werden soll, sind mehrere LH Messungen im Zyklus erforderlich.

Üblicherweise erfolgt periovulatorisch ("um den Eisprung herum") eine Vermessung des Follikels (Eibläschen) bzw. der Follikel per Ultraschall (Follikulometrie) inkl. einer sonographischen Beurteilung des Endometriums. Im Rahmen der Hormonanalytik erfolgt eine Messung von Östradiol und LH in der Zyklusmitte (ein oder mehrmalig).

Zur Abklärung der Lutealfunktion (Corpus-luteum-Phase/Gelbkörperphase) sind zwei bis drei Progesteronbestimmungen im Abstand von zwei bis drei Tagen in der zweiten Zyklusphase (5-7 Tage nach der Ovulation) sinnvoll. In der frühen Lutealphase werden Progesteronkonzentrationen gemessen, die größer 5 ng/ml sind.

Literatur

1. Basiswissen Physiologie; Florian Lang/Philipp Lang; Springer Verlag 2007
2. Intensivkurs Physiologie; Christian Hick/Astrid Hick; Elsevier, Urban & Fischer Verlag 2009
3. Carwile JL et al.: Sugar-sweetened beverage consumption and age at menarche in a prospective study of US girls. Hum Reprod. 2015 Mar;30(3):675-83. doi: 10.1093/humrep/deu349.
4. Behie AM et al.: Prenatal smoking and age at menarche: influence of the prenatal environment on the timing of puberty. Hum Reprod. 2015 Apr;30(4):957-62. doi: 10.1093/humrep/dev033. Epub 2015 Mar 3.
5. Mishra GD et al.: Early menarche, nulliparity and the risk for premature and early natural menopause. Hum Reprod 2017 Mar 1;32(3):679-686. doi: 10.1093/humrep/dew350.
6. Ernst A et al.: Acetaminophen (Paracetamol) Exposure during Pregnancy and Pubertal Development in Boys and Girls from a Nationwide Puberty Cohort. Am J Epidemiol 2018; online 7. September. doi: https://doi.org/10.1093/aje/kwy193
7. Brix N et al.: Timing of puberty in boys and girls: A population‐based study. Send to Paediatr Perinat Epidemiol. 2018 Oct 11. doi: 10.1111/ppe.12507.
8. Bull JR et al.: Real-world menstrual cycle characteristics of more than 600,000 menstrual cycles Digital Medicine 2019;2: 83 https://doi.org/10.1038/s41746-019-0152-7

Leitlinien

1. S1-Leitlinie: Pubertas praecox. (AWMF-Registernummer: 174- 015), April 2019 Langfassung