Tuberkulose – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Eliminierung der Erreger
• Vermeidung von Komplikationen

Therapieempfehlungen

• Standardtherapie bei pulmonaler Tuberkulose ohne Medikamentenresistenz [gemäß S2k-Leitlinie]:
  • Initialtherapie für 2(-3) Monate, die immer eine Vierfach-Therapie ist.
  • Danach eine (3-)4-monatige Kontinuitätsphase (Stabilisierungstherapie), die eine Zweierkombination ist
    Beachte: Immer einen Lungenfacharzt hinzuziehen!
• Therapie spezieller Tuberkuloseformen:
  • Ausgedehnte kavernöser ("von vielen Hohlräumen durchzogen") Lungen-Tbc:  9-monatige Therapie mit einer 4-fach Kombination erforderlich (2 Monate Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol plus 1 Monat Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid), anschließend eine 6-monatige Kontinuitätsphase mit Isoniazid, Rifampicin).
  • Extrapulmonale Tuberkulose: nach gleichem Schema (s. o.)
    • Knochen-/Gelenkbefall: meist Kontinuitätsphase von 7 Monaten nötig.
    • ZNS- oder Miliar-Tuberkulose: 10-monatige Kontinuitätsphase; ZNS: 12-monatige Chemotherapie und begleitende immunmodulatorische Therapie mit Steroiden:
      • 2-monatige intensive Phase mit Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol, folgt von einer 10-monatigen Stabilisierungs- oder Kontinuitätsphase mit Rifampicin und Isoniazid [8] + 
      • orale Prednisolon-Dosis (40 mg/Tag) bei allen Erwachsenen (> 15 Jahre), die nach zwei bis drei Wochen stufenweise reduziert und schließlich ausgeschlichen werden kann.
    • Pleuritis tuberculosa (tuberkulöse Rippenfellentzündung), die Lymphknoten-TB, urogenitale und abdominale TB-Erkrankungen: Standardtherapie bleibt in der Regel unverändert 
• Wichtiger Hinweis an die Patienten: Medikamente möglich nüchtern einnehmen und alle Tabletten auf einmal wirkt am besten!
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Antibiotikaresistenzen

Die Antibiotikaresistenz der Tb wird wie folgt definiert: 

1. Multiresistenz (MDR-/RR-TB: multiresistente oder rifampicinresistente TB): Resistenz gegen das Erstlinienmedikament Rifampicin
2. Präextensive Resistenz (preXDR): gleichzeitiger Resistenz gegenüber Fluorchinolonen 
3. Extensive Resistenz (XDR): Resistenz gegenüber Bedaquilin und/oder Linezolid 

Behandlungsdauer bei Resistenzen

• Die WHO empfiehlt bei Auftreten von resistenten Tuberkulosebakterien pauschal eine Therapiedauer von mindestens 18 Monaten, da es keine zuverlässigen Biomarker für einen vorzeitigen Stopp gibt. 
• Anhand von Patientenkohorten konnte ein Modell für das Therapieende entwickelt werden, dass auf einer RNA-Bestimmung im Blut beruht. Es konnten aus Tausenden von Genen 22 identifiziert werden, deren Aktivität mit dem Krankheitsverlauf korreliert [9].

Hinweise zu Resistenzen von Mycobacterium tuberculosis (MTB)

• Weltweit zunehmende wird die medikamentenresistente Tuberkulose („drug-resistant tuberculosis“ [DR-TB]) zu einem zentralen Problem. In diagnostisch-klinischer Hinsicht wird dieses Problem unterschieden in: 
  • Monoresistenz
  • Polyresistenz
  • Multiresistenz
  • extensive Resistenz
  • totale oder extreme Resistenz
• Bei der monoresistenten Tuberkulose ist ausschließlich eines der Standardtuberkulostatika Isoniazid (INH), Rifampicin (RIF), Pyrazinamid (PZA), Ethambutol (EMB) und Streptomycin (SM) unwirksam. Hierbei sollte eine Kombination aus den anderen drei Erstrangmedikamenten mit Streptomycin oder einem Fluorchinolon eingesetzt werden; das gleiche Schema gilt bei einer Unverträglichkeit eines Erstrangmedikaments.
• Bei der polyresistenten Tuberkulose besteht eine Resistenz gegen mindestens zwei Tuberkulostatika mit Ausnahme von INH und RIF.
• Bei der multiresistenten Tuberkulose ("multidrug-resistant tuberculosis" [MDR-TB]) sind sowohl INH als auch RIF, die beiden „backbone drugs“, unwirksam, ggf. bestehen Resistenzen gegen weitere Erstlinientuberkulostatika [4]. 
  Bei der MDR (multi-drug-resistent)-Tuberkulose sollte eine Kombination aus Pyrazinamid + Fluourchinolon (bei Resistenz Linezolid) + SLID (Kapreomycin, Kanamycin, Amykacin) + Thionamid (Ethionamid, Prothionamid) + weiteres oral verfügbares bakteriostatischer Wirkstoff (v.a. Cycloserin); Therapiedauer von 18-20-24 Monate.
• Bei der extensiv resistenten Tuberkulose ("extensively drug-resistant tuberculosis" [XDR-TB]) handelt es sich um ein über eine MDR-TB hinaus erweitertes Resistenzmuster, das Resistenzen gegenüber mindestens einem Fluorchinolon (Gruppe-3-Medikamente in der WHO-Klassifikation); und mindestens einem der drei injizierbaren Medikamente aufweist (Gruppe-2-Medikamente in der WHO-Klassifikation: Capreomycin, Kanamycin, Amikacin
• Bei der "total" oder "extrem" resistenten Tuberkulose („totally drug-resistant tuberculosis“ [TDR-TB] liegen zusätzliche Resistenzen vor gegen Gruppe-4-Medikamente (Ethionamid, Cycloserin/Terizidon, Paraaminosalicylsäure) und Gruppe-5-Medikamente (weniger effektive Medikamente wie Clofazimin); ggf. auch gegen neuere Medikamente (Linezolid, Bedaquilin, Delamanid)
  
  • In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 27 Patienten mit extensiv resistenten Formen von TB (XDR-TB), die mit einer Kombinationstherapie mit Bedaquilin und Delamanid behandelt wurden, wurden 74 % der Patienten nach sechs Monate Behandlung negativ auf Tb getestet [7].
  • Bei Bedaquilin und Delamanid sind 2015 erste Resistenzen gegen diese beiden Antibiotika vom Schweizerischen Tropen- und Public Health-Institut (Swiss TPH) und der Uni Zürich mitgeteilt worden [3].
• Der Protonenpumpenhemmer (PPI; Säureblocker) Lansoprazol wirke gegen multiresistente Tuber­kulose-Bakterien, wenn sich die Bakterien innerhalb von Lungen­zellen oder menschlichen Abwehrzellen befanden, berichten Wissenschaftler der Uniklinik Köln und der Schweizer Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne (EPFL) [2].
• Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt für Patienten mit resistenter TB ein 9-monatiges Behandlungsregime, das damit deutlich kürzer ist als die bisherigen 24-monatigen Behandlungsregime [6]

Wirkstoffe (Hauptindikation) – Antituberkulotika

Die Therapie der Tuberkulose wird in eine Intialphase und in eine Kontinuitätsphase unterteilt:

Legende: INH Isoniazid, RMP Rifampicin, PZA Pyrazinamid, EMB Ethambutol

Die WHO empfiehlt seit Juni 2021 die viermonatige Rifapentin-basierte Therapie mit Moxifloxacin.

Wirkstoffe (Hauptindikation) – Monoresistenzen [s. u. S2k-Leitlinie]

Legende

• FQ: Fluorchinolone 
• ^aEmpfehlung gilt nur bei Unverträglichkeit; eine RMP-Monoresistenz wird wie eine multiresistente Tuberkulose (MDR-TB) behandelt
• ^bMoxifloxacin 400 mg/Tag; Levofloxacin 15 mg/kg/KG: 750-1.000 mg/Tag; Der Einsatz von Ciprofloxacin wird nicht mehr empfohlen.
• ^cZusätzlich FQ bei ausgedehnter Erkrankung
• ^dBetrifft nur Unverträglichkeiten; Monoresistenzen treten praktisch nicht auf

Weitere Hinweise

• Rifampicinresistente Tuberkulose: Kombination aus Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid plus Moxifloxacin (BPaLM) erzielte in einer randomisierten Phase 2-3 Studie bessere Ergebnisse als die jetzigen Standardtherapien: Behandlungsdauer kann auf 6 Monate verkürzt werden; 89 % der Patienten konnten die Behandlung erfolgreich abschließen gegenüber nur 52 % in der Standard­behandlungsgruppe [11].
• Nichtunterlegenheitsstudie: Rifapentin mit täglicher Einnahme in Kombination mit Moxifloxacin kann die Behandlungszeit der Tuberkulose auf vier Monate verkürzen, ohne die Ergebnisse gegenüber dem derzeitigen 6-monatigen Standardregiment zu verschlechtern [10].

Wirkstoffe (Hauptindikation) – Behandlung der Rifampicin- und multiresistenten Tuberkulose nach WHO-Update

^aIn Kombination mit Amoxicillin/Clavulansäure

Zusammenstellung einer individuellen MDR-TB-Kombinationstherapie gemäß WHO-Empfehlung:

• Verwendung von 5 Medikamenten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher Wirksamkeit, wovon – soweit möglich – je eines aus den Kerngruppen A und B sowie zwei aus der Gruppe C genommen werden sollten.
• Als fünftes Medikament wird Pyrazinamid hinzugefügt.
• Weitere Stärkung der Kombinationstherapie kann durch Ethambutol und hochdosiertes Isoniazid erfolgen.
• Falls sich aufgrund des Resistenzmusters keine ausreichende Anzahl an Medikamenten zusammenstellen lässt, muss das Regime durch Medikamente der Gruppe D2 und D3 ergänzt werden.

• Bei Bedaquilin und Delamanid sind 2015 erste Resistenzen gegen diese beiden Antibiotika vom Schweizerischen Tropen- und Public Health-Institut (Swiss TPH) und der Uni Zürich mitgeteilt worden [3].
• Sechsmonatige Bedaquilin-basierte Kombinationen therapieren circa 90 % der antibiotikaresistenten TB.

* XDR-Tuberkulose = Extensively drug resistant

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Lee M et al.: Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. NEJM 2012; 367: 1508-8
2. Rybniker J et al.: Lansoprazole is an antituberculous prodrug targeting cytochrome bc₁. Nature Communications 6, Article number: 7659 doi:10.1038/ncomms8659
3. Acquired Resistance to Bedaquiline and Delamanid in Therapy for Tuberculosis. N Engl J Med 2015; 373:1986-1988 November 12, 2015 DOI: 10.1056/NEJMc1505196
4. Robert Koch Institut (RKI): Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2016. Robert Koch-Institut, Berlin 2014 ISBN 978-3-89606-261-1. doi: 10.17886/rkipubl-2017-004
5. World Health Organization (2014) Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO Handbook for Guideline Development (version March 2010)
6. WHO-Richtlinien zum Thema Tuberkulose
7. Ferlazzo G et al.: Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study. The Lancet Infectious Diseases doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30100-2 Published: 13 February 2018
8. Davis A et al.: Treatment of Tuberculous Meningitis and Its Complications in Adults. Curr Treat Options Neurology 2018;20(3):5 Di:10.1007/s11940-018-0490-9
9. Heyckendorf J et al.: Prediction of anti-tuberculosis treatment duration based on a 22-gene transcriptomic model. European Respiratory Journal 2021; doi: 10.1183/13993003.03492-2020
10. Dorman SE et al.: Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis. N Engl J Med 2021;384:1705-1718 doi: 10.1056/NEJMoa2033400
11. Nyang'wa BT et al.: A 24-Week, All-Oral Regimen for Rifampin-Resistant Tuberculosis N Engl J Med 2022; 387:2331-2343 doi: 10.1056/NEJMoa2117166

Leitlinien

1. World Health Organization (2014) Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO Handbook for Guideline Development (version March 2010)
2. S2k-Leitlinie: Tuberkulose im Erwachsenenalter. (AWMF-Registernummer: 020 - 019), Juni 2017 Langfassung
3. S2k-Leitlinie: Diagnostik, Prävention und Therapie der Tuberkulose im Kindes- und Jugendalter. (AWMF-Registernummer: 048 - 016), Oktober 2017 Langfassung