Dengue-Fieber – Einleitung

Das Dengue-Fieber (ICD-10-GM A97: Dengue), auch bekannt als “Knochenbrecherkrankheit” aufgrund der intensiven Gelenk- und Muskelschmerzen, die es verursacht, ist eine virale Infektion, die hauptsächlich in tropischen und subtropischen Gebieten vorkommt. Sie wird durch Dengue-Viren (DENV) ausgelöst, die durch den Stich infizierter Aedes-Mücken, insbesondere Aedes aegypti und Aedes albopictus, übertragen werden.

Die Erkrankung gehört zur Gruppe des viralen hämorrhagischen Fiebers.

Erreger und Übertragung

Das Dengue-Virus zählt zu den Flaviviren und wird in vier verschiedene Serotypen (DENV-1 bis DENV-4) unterteilt. Flaviviren gehören zur Liste der Arboviren, die durch Arthropoden (Gliederfüßer) auf den Menschen übertragen werden. Der Mensch stellt das wichtigste Erregerreservoir dar.

Vorkommen

Dengue-Fieber ist die weltweit am schnellsten sich ausbreitende Arbovirusinfektion. Wichtige Endemiegebiete sind:

• Südasien (Indien, Sri Lanka)
• Südostasien (Indonesien, Brunei, Kambodscha, Malaysia, Osttimor, Philippinen, Singapur, Thailand, Vietnam)
• Südchina (Guangdong)
• Japan (Tokio, Yoyogi-Park)
• Die pazifischen Inseln und Neuguinea
• Ägypten und das tropische Afrika (z. B. Kenia, Tansania, Uganda, Elfenbeinküste, Senegal, Angola, Malawi)
• Südamerika (Brasilien, Kolumbien, Venezuela)
• Karibik

Epidemien wurden auch in Nepal und im südlichen Europa (Italien, Frankreich, Kroatien) beobachtet. Durch verstärkte Reiseaktivitäten steigt die Zahl der nach Deutschland importierten Infektionen.

Saisonale Häufung

Das Infektionsrisiko variiert saisonal in Endemiegebieten und ist während der Regenzeit am höchsten.

Charakteristische Laborbefunde 

• Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl/Blutplättchen): Eine Thrombozytopenie ist ein häufiges und charakteristisches Merkmal von Dengue-Fieber. Die Thrombozytenzahl kann signifikant auf Werte unter 100.000/μL abfallen, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergeht.
• Leukopenie (niedrige Leukozytenzahl/weiße Blutkörperchen): Leukopenie, insbesondere eine Neutropenie, tritt häufig auf und ist ein typisches Zeichen des Dengue-Fiebers.
• Erhöhte Hämatokritwerte: Ein Anstieg des Hämatokrits kann auf eine Hämokonzentration hinweisen, die durch den Austritt von Flüssigkeit aus den Blutgefäßen in das umliegende Gewebe verursacht wird. Dies ist besonders bei schwereren Verlaufsformen wie dem Dengue-Hämorrhagischen Fieber zu beobachten.
• Erhöhte Transaminasen: Erhöhte Leberenzymwerte (AST und ALT) sind häufig und spiegeln eine Hepatitis (Leberentzündung) im Rahmen der Dengue-Infektion wider.
• Positiver Dengue-Antigen-Test (NS1-Antigen): Das NS1-Antigen ist während der frühen Phase der Infektion nachweisbar und wird als diagnostischer Marker verwendet.
• Dengue-spezifische IgM- und IgG-Antikörper: IgM-Antikörper sind typischerweise ab dem 5. Tag der Infektion nachweisbar und deuten auf eine akute Infektion hin. IgG-Antikörper treten etwas später auf und können für Jahre nach der Infektion nachweisbar bleiben.

Diese Laborbefunde sind typisch für Dengue-Fieber und können bei der Diagnose und Überwachung des Krankheitsverlaufs helfen.

Formen des Dengue-Fiebers

1. Klassisches Dengue-Fieber: Häufig asymptomatisch oder milde Verlaufsformen mit grippeähnlichen Symptomen und gelegentlichem Exanthem.
2. Mildes atypisches Dengue-Fieber (Fünf-Tage-Fieber): Milde, selbstlimitierende Symptome.
3. Dengue-hämorrhagisches Fieber (DHF): Vorwiegend bei Kindern und nach Zweitinfektionen, gekennzeichnet durch diffuse Blutungen und/oder Kreislaufversagen (Dengue-Schocksyndrom, DSS).

Epidemiologie

Mensch-zu-Mensch-Übertragung: Nein.

Inkubationszeit (Zeit von der Ansteckung bis zum Ausbruch der Erkrankung) beträgt in der Regel 4-7 (max. 14) Tage.

Häufigkeitsgipfel: Vom hämorrhagischen Dengue-Fieber sind vorwiegend Kinder unter 15 Jahren betroffen.

Inzidenz (Häufigkeit von Neuerkrankungen)

• Die Inzidenz von Denguevirusinfektionen bei Reiserückkehrern aus Endemiegebieten beträgt 10,2 bis 30 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr [2]. 
• Dengue ist eine in den (Sub-)Tropen häufig auftretende Infektionskrankheit mit über 100 Millionen symptomatischen Fällen jährlich.
• Es handelt sich dabei um die häufigste importierte Infektionskrankheit in Deutschland.

Infektionsepidemiologie

Erreger: Dengue-Fieber wird durch das Dengue-Virus verursacht, das zur Familie der Flaviviridae gehört. Es gibt vier serologisch unterschiedliche Dengue-Virustypen (DENV-1 bis DENV-4), die alle das Dengue-Fieber auslösen können.

Erregerreservoir: Das Hauptreservoir des Dengue-Virus sind infizierte Menschen. In Regionen, in denen Dengue endemisch ist, können auch Primaten als Reservoir dienen.

Vorkommen: Dengue-Fieber ist in tropischen und subtropischen Gebieten weltweit verbreitet. Besonders betroffen sind Südostasien, der Pazifikraum, Lateinamerika, die Karibik und Teile von Afrika.

Mensch-zu-Mensch-Übertragung: Eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch findet nicht statt. Das Virus wird durch den Stich infizierter weiblicher Mücken der Gattung Aedes, hauptsächlich Aedes aegypti und Aedes albopictus, auf den Menschen übertragen.

Kontagiosität (Ansteckungskraft bzw. Übertragungsfähigkeit des Erregers): Das Dengue-Virus ist hoch ansteckend, jedoch ist die Ansteckung von einem Menschen zum anderen nicht direkt möglich. Die Übertragung erfolgt ausschließlich durch Mückenstiche.

Übertragungsweg: Der primäre Übertragungsweg ist der Stich einer infizierten Mücke der Gattung Aedes. Diese Mücken stechen hauptsächlich während des Tages, besonders in den frühen Morgen- und späten Nachmittagsstunden.

Eintrittspforte: Das Virus dringt durch den Stich der Mücke in die Haut ein und gelangt in den Blutkreislauf des Menschen.

Inkubationszeit (Zeit von der Ansteckung bis zum Ausbruch der Erkrankung): Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 4-10 Tage nach dem Stich einer infizierten Mücke.

Krankheitsdauer: Die akute Phase des Dengue-Fiebers dauert normalerweise 2-7 Tage. Bei schweren Verlaufsformen, wie dem Dengue-Hämorrhagischen Fieber oder dem Dengue-Schock-Syndrom (DSS), kann die Krankheitsdauer verlängert sein.

Dauer der Infektiosität: Personen mit Dengue-Fieber sind für Mücken während der ersten 2-5 Tage der Infektion ansteckend, wenn das Virus in hoher Konzentration im Blut zirkuliert. Diese infizierten Mücken können dann das Virus auf andere Menschen übertragen.

Seroprävalenz (Häufigkeit des serologischen Nachweises spezifischer Antikörper): Seroprävalenzstudien zeigen, dass die meisten Menschen in endemischen Gebieten im Laufe ihres Lebens mindestens einmal mit einem der Dengue-Viren infiziert wurden. Die Seroprävalenz steigt mit dem Alter und ist in hyperendemischen Gebieten besonders hoch.

Erregerspezifische Immunität: Eine Infektion mit einem Serotyp des Dengue-Virus führt zu einer lebenslangen Immunität gegen diesen Serotyp, bietet jedoch nur vorübergehenden Schutz gegen die anderen Serotypen. Eine erneute Infektion mit einem anderen Serotyp erhöht das Risiko schwerer Verlaufsformen wie dem Dengue-Hämorrhagischen Fieber.

Verlauf und Prognose

Verlauf

Die meisten Infizierten sind symptomfrei oder entwickeln nur mildes Fieber. Die Erstinfektion verläuft dabei grippeähnlich, gelegentlich mit Exanthem (Hautausschlägen), und klingt komplikationslos nach etwa 14 Tagen ab.

Die Erkrankung folgt typischerweise einem dreiphasigen Krankheitsverlauf (febrile Phase, kritische Phase, Erholungsphase)

Bei einem Teil der Betroffenen können nach durchschnittlich 3-7 Tagen plötzlich hohes Fieber (bis 40 °C, 48-96 Stunden) mit einem kurzen Fieberabfall am 3.-4. Tag auftreten. Häufig, aber nicht immer, verläuft das Fieber biphasisch. Weitere Symptome sind:

• Kopfschmerzen
• Lymphadenopathie (Lymphknotenvergrößerung)
• Konjunktivitis (Bindehautentzündung)
• Photophobie (Lichtempfindlichkeit)
• Myalgie (Muskelschmerzen)
• Gelegentlich ein feines, stammbetontes, makulopapulöses Exanthem (fleckig und mit Papeln (erhöhte Läsionen von in der Regel < 10 mm Durchmesser, die ertastet werden können))

Eine erneute Infektion mit einem anderen Serotyp führt meistens zu schwereren, teilweise letal endenden Verläufen. Diese sind gekennzeichnet durch diffuse Blutungen (hämorrhagisches Dengue-Fieber) und/oder Kreislaufversagen (Dengue-Schocksyndrom). Der schwere Verlauf der Zweitinfektion wird auf infektionsverstärkende Antikörper (Antibody-Dependent Enhancement, ADE) zurückgeführt. Diese Verläufe werden vor allem bei in Endemiegebieten lebenden Kindern beobachtet.

Prognose

Circa 6 % aller symptomatischen Denguevirusinfektionen in den Endemiegebieten führen zu Komplikationen [1].

Letalität (Sterblichkeit bezogen auf die Gesamtzahl der an der Krankheit Erkrankten) 

• Unbehandelt oder bei schlechter medizinischer Versorgung: Bis zu 20 %, vor allem bei Kindern in Endemiegebieten.
• Bei optimaler Versorgung: 1-5 % für schwere Verläufe, einschließlich Dengue-Schocksyndrom (DSS) oder Dengue-Hämorrhagisches Fieber (DHF).

Impfung

Ein tetravalenter Impfstoff mit allen vier Dengue-Serotypen wurde von der "Commission for the Protection against Sanitary Risks" (COFEPRIS) 2015 in Mexiko weltweit gegen Dengue-Fieber zugelassen. Er wurde zudem in Brasilien, Thailand und den Philippinen eingesetzt. Je nach Studie betrugen die Schutzraten zwischen 20 und 60 Prozent.
Beachte: Der Impfstoffhersteller warnte diesbezüglich, dass Menschen, die noch niemals an Dengue erkrankt sind, sich nicht gegen Dengue impfen lassen sollten. Der Grund besteht darin, dass durch die Impfung infektionsverstärkende Antikörper (ADE) entstehen, die dazu führen, dass Menschen, die sich mit Dengueviren infizieren, eher das hämorrhagische Dengue-Fieber entwickeln [3].

Inzwischen wurden weitere Dengue-Fieber-Impfstoffe entwickelt – darunter auch einer, der zur Prävention geeignet ist: siehe dazu unter Reiseimpfungen/Dengue-Fieber-Impfstoff.

In Deutschland besteht bei Krankheitsverdacht, Erkrankung und Tod an virusbedingtem hämorrhagischen Fieber sowie bei Erregernachweis mit akuter Infektion nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) Meldepflicht.

Literatur

1. Shepard DS, Suaya JA, Halstead SB, Nathan MB, Gubler DJ, Mahoney RT, Wang DN, Meltzer MI: Cost-effectiveness of a pediatric dengue vaccine. Vaccine 2004 Mar 12;22(9-10):1275-80.
2. Ratnam I, Leder K, Black J, Torresi J: Dengue fever and international travel. J Travel Med 2013 Nov-Dec;20(6):384-93. doi: 10.1111/jtm.12052. Epub 2013 Jul 19.
3. Sanofi: Sanofi updates information on dengue vaccine. Press Release Source: Sanofi (EURONEXT: SAN) (NYSE: SNY) November 29, 2017