Schlaganfall (Apoplex) – Medikamentöse Therapie

Es muss ein möglichst enges Zeitfenster (innerhalb von 4,5 h) zwischen Ereignisbeginn und Lyse eingehalten werden ("Time is brain").
Nur 45 % der Patienten erreichen das Krankenhaus innerhalb von 3 h [23].

Therapieziele

• Versuch, die irreversiblen Schäden zu vermindern, d. h. bei einem ischämischen Hirninfarkt: Wiederherstellung einer ausreichenden Perfusion mit der Rettung des Penumbra-Gewebes* (Penumbra, lat.: Halbschatten; als Penumbra bezeichnet man bei einem Hirninfarkt den Bereich, der unmittelbar an die zentrale Nekrosezone angrenzt und noch überlebensfähige Zellen enthält)
• Rezidivierende (wiederkehrende) Ereignisse zu verhindern

Beachte: *Die DAWN-Resultate zeigen, dass man sich eher an einem "Gewebefenster" anstelle eines "Zeitfensters" orientieren sollte; es handelte sich dabei um Schlaganfallpatienten, die die erst 6-24 Stunden nach Symptombeginn behandelt werden konnten und damit außerhalb des empfohlenen Thrombektomiezeitfensters von sechs Stunden lagen. Die Orientierung erfolgte am Perfusions-CT: bei einem kleinen Infarkt ging, man von einer großen Penumbra aus. Dieses führte dazu, dass drei Monate später 49 % mit und nur 13 % ohne Thrombektomie funktionell unabhängig (mRS-Wert von 0-2) waren [43].

Therapieempfehlungen

• Voranmeldung des Patienten durch den Rettungsdienst!
• Nach Blutungsauschluss bei gegebener Indikation sofortiger Beginn der i.v.-Thrombolyse: Intravenöse Behandlung (Thrombolyse) mit Alteplase (rt-PA „recombinant tissue-type plasminogen activator“) innerhalb eines 4,5-Stunden-Fensters
  Beachte: Tenecteplase sollte gemäß S2e-Leitlinie außerhalb klinischer Studien nur in Einzelfällen eingesetzt werden.
  
• Einleitung der Sekundärprophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS, 100 mg/d) bereits in der Frühphase (s. u. "Weitere Therapie":
  
  • Erst nach Blutungsausschluss!
  • Keine ASS-Gabe bis 24 h nach systemischer Thrombolyse!
• Frühzeitige Mobilisation zur Vermeidung zahlreicher Komplikationen inkl. Aspirationspneumonie (Form der Lungenentzündung, die durch eine Aspiration ("Einatmen") von Fremdkörpern oder Flüssigkeiten entsteht), tiefer Beinvenenthrombose (TVT) und Dekubitalgeschwüren (Druckgeschwüre)
  
• Bei raumfordernden Mediainfarkten soll frühzeitig eine Hemikraniektomie (einseitige Entfernung des Schädeldaches) erfolgen.
• Wegen Hypertonie (Bluthochdruck); leitliniengerechte Blutdrucksenkung (z. B. mit Calciumantagonisten wie Nifedipin oder Nimodipin): 
  • In der Akutphase eines ischämischen Infarkts sollte auf eine Drucksenkung verzichtet werden, solange dieser unter 210/110 mmHg liegt [18-20]. Falls eine medikamentöse Therapie erforderlich ist, sollte der Blutdruck nur maximal um 20 % gesenkt werden; innerhalb der ersten 24 h sollte dieser auf hochnormale Werte > 160/90 mmHg eingestellt werden.
    
  • Bei einem hämorrhagischen Infarkt sollte eine Blutdrucksenkung erfolgen, wenn im Abstand von 15 Minuten zwei Blutdruckmessungen Werte über 180/105 im mmHg (bei bekanntem Hypertonus) oder über 160/95 mmHg (bei nicht bekanntem Hypertonus) ergeben.
  • Hypertoniker (systolischer Blutdruck im Schnitt 165 mmHg) mit einem ischämischen Schlaganfall profitieren von einer raschen Blutdrucksenkung (Senkung des Blutdrucks in den folgenden 24 Stunden um 10-25 %); Sterbe- und Behinderungsgrad werden dadurch nicht beeinflusst, allerdings wurde die Reinfarktrate (Wiederauftreten eines Infarkts/Schlaganfall) mehr als halbiert [49].
  • Gemäß der Interact2-Studie haben Patienten mit intrazerebraler Blutung (ICB; Hirnblutung) das geringste Risiko für bleibende Schäden, wenn es gelingt in der Hyperakut-Phase (nach 1-24 Stunden) den systolischen Blutdruck auf 130-140 mmHg einzustellen [9].
    
  • In der ATACH II-Studie, die vorzeitig abgebrochen wurde, zeigte sich, dass eine intensive Blutdrucksenkung von Patienten mit akuten Hirnblutungen eher schadet [29].
    
  • Aggressive Blutdrucksenkung (intensive Blutdrucksenkung auf Werte des systolischen Blutdrucks von 130 bis 140 mmHg innerhalb einer Stunde)
    • hat in einer internationalen randomisier­ten Studie zwar die Blutungskomplikationen einer Thrombolyse vermindert, d. h. war ein relativer Rückgang der intrakraniellen Blutungen zu verzeichnen, aber eine verbesserte Erholung der Patienten trat nicht ein [44].
    • Bei Patienten mit Zustand nach Thrombektomie führte nicht dazu, dass diese von einer intensiven Blutdrucktherapie profitierten. Ganz im Gegenteil, die funktionellen Outcomes waren bei ihnen schlechter als bei einer konventionellen Blutdrucktherapie [59]
• Langzeitkoagulation (Gabe eines Medikamentes zur Hemmung der Blutgerinnung)

Weitere Hinweise

• Die Therapie des Embolic Stroke of Undetermined Source (embolischer Schlaganfall mit unbestimmter Quelle/Herkunft, ESUS; kryptogener Apoplex) unterscheidet sich nicht von anderen Schlaganfallsubtypen.
  Beachte: ATTICUS-Studie („Apixaban for the treatment of embolic stroke of undetermined source“) verglich erstmals DOAC und ASS in einer ESUS-Population: Bei der Vorbeugung neuer ischämischer Läsionen in einer angereicherten ESUS-Population war die Behandlung mit Apixaban der herzüberwachungsgesteuerten Aspirin-Therapie nicht überlegen [60].
• Die prophylaktische Insufflation von niedrig-dosiertem Sauerstoff hatte in einer Studie keinen Einfluss auf den primären Endpunkt (funktionelles Outcome nach drei Monaten) unabhängig vom Grad der durchschnittlichen arteriellen Sauerstoffsättigung (SpO₂). Ein Schaden durch Sauerstoff konnte allerdings auch nicht nachgewiesen werden [35].
• Patienten, die unter Behandlung mit Acetylsalicylsäure (ASS) stehen, haben bei einem ischämischen Infarkt (atherosthrombotisches Ereignis) ein erhöhtes Blutungsrisiko. Dieses hat allerdings keinen Einfluss auf das funktionelle Ergebnis – im Gegenteil, das kurzfristige funktionelle Ergebnis konnte trotzdem verbessert werden (im Vergleich zu den Patienten ohne ASS-Vorbehandlung) [26].
• Die Kopfposition in den ersten 24 Stunden nach dem Apoplex – liegende oder eher aufrechte Position – hat keinen Einfluss auf den Behandlungserfolg (keinen Unterschied in Bezug auf eine Behinderung) [32].
• Wg. Folgeerkrankung "chronische Herzinsuffizienz" durch eine erhöhte sympathische Aktivität (post Apoplex) [15] – in einer experimentellen Studie an Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass der Betablocker Metoprolol die sympathische Aktivierung senkte und die Herzfunktion signifikant verbesserte; dadurch blieben die morphologischen Veränderungen am Herzen aus [37].

Sekundärprävention

Nachfolgend Maßnahmen, die dazu dienen können, einen erneuten Schlaganfall zu verhindern:

• Langzeitkoagulation zur Vermeidung eines Apoplexrezidivs (s. u.)
  
• Antikoagulation bei Vorhofflimmern (VHF): Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA und nicht valvulärem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten (siehe unter Vorhofflimmern)
• Allmähliche Blutdrucksenkung (unter 140/85 mmHg, [16, 17]), falls eine Hypertonie (Bluthochdruck) vorliegt
  • Je nach Alter der Betroffenen, Verträglichkeit der Blutdrucksenker und Vorerkrankungen ist sogar eine Senkung auf systolisch 120 bis 130 mm Hg zu erwägen.
• LDL-C-Wert von unter 70 mg/dl oder alternativ eine Reduktion um > 50 Prozent des Ausgangswerts [S2k-Leitlinie: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall]
• Verordnung eines Statins (Cholesterinsenkers) gemäß US-Leitlinien [8] unabhängig vom Lipidstatus (Werte des Fettstoffwechsels):
  
  • > 75. Lebensjahr oder Statin-Interaktionen: 40 mg Simvastatin
  • alle anderen Patienten: 80 mg Atorvastatinan
  Cave (Achtung)! Bei Patienten, die bereits eine Hirnblutung im Bereich der Großhirnlappen erlitten haben, können Statine das Risiko für weitere Hirnblutungen erhöhen. Zur Situation: Bei 14 Prozent dieser Patienten kommt es bei Patienten mit lobärer Blutung innerhalb des nächsten Jahres erneut zu einer Hirnblutung. Wenn diese Statine einnehmen, steigt die Wahrscheinlichkeit auf 22 Prozent an. Nach einer weiteren Berechnung verkürzen Statine bei diesen Patienten die Lebenserwartung in guter Lebensqualität (quality-adjusted life-years) im Durchschnitt um 2,2 Jahre [3]
• LDL-C-Senkung zur Sekundärprävention nach ischämischem Schlaganfall: Mit der intensiven Statintherapie wird im Vergleich zu einer weniger intensiven Therapie (LDL-C 79 vs. 119 mg/dl) das Risiko für Insultrezidive nochmals gesenkt (-12 %; Number Needed to Treat von 90 für vier Jahre). Negative Auswirkungen einer Statintherapie waren eine Zunahme von hämorrhagischen Schlaganfällen und von neuen Diabeteserkrankungen. Einen signifikanten Vorteil gab es nur bei Bestehen einer Atherosklerose [54]!
  Fazit: Bei Patienten ohne Anzeichen für Atherosklerose sollte auf Statine verzichtet werden.
• Carotisoperation bei ≥ 70. Lebensjahr und > 70-prozentige symptomatische Carotisstenose/Verengung der Halsschlagader (siehe dazu unter Carotisstenose/operative Therapie)
• Hinweise zur Primärprävention siehe unter Apoplex/Prävention
  
• Zur Postakutphase: Prävention von TIA oder Schlaganfall siehe auch unter Leitlinie der DEGAM (Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e. V.) [34]
• Lebensstilintervention (siehe auch unter "Weitere Therapie")

Weitere Therapieansätze

• Bei größeren Thromben in der distalen A. Carotis interna oder im M1- oder M2-Segment der A.cerebri media werden verschiedene Kathetersysteme eingesetzt, die den Thrombus entfernen (s. u. "Operative Therapie").
• Kein routinemäßiger Einsatz von Heparin
• BZ mit Altinsulin auf Werte zwischen 100-150 mg % einstellen
• Bei Hypotonie (niedriger Blutdruck) Volumengabe, ggf. Katecholamine
• Antipyretika  (fiebersenkende Medikamente) bei (sub)febrilen Temperaturen
• Hirndrucktherapie mit Lagerung, Osmodiuretika, ggf. Beatmung mit Hyperventilation (über den Bedarf gesteigerte Lungenbelüftung)
• Harnsäure als antioxidative Therapie bei einem frischen Apoplex zur Neuroprotektion (Versuch, Nervenzellen und Nervenfasern vor dem Absterben zu bewahren) [6]
  
  • Hyperglykämische Insultpatienten (Schlaganfallpatienten mit erhöhten Blutzucker werden) profitieren insbesondere von der antioxidativ wirkenden Harnsäure-Gabe [12]
  • Bei Frauen mit ischämischen Insult verdoppeln sich durch rasch infundierte Harnsäure (innerhalb des Zeitfensters für eine Lyse/Blutgerinnsel auflösende Therapie) die Chancen auf ein Leben ohne zusätzliche Behinderungen. Bei Männern ließ sich für diese Therapie keinen Nutzen nachweisen [14].

Thrombolyse [27]

Diese Maßnahme dient zur Auflösung eines Blutgerinnsels, welches eines der Hirngefäße verstopft und so den Schlaganfall ausgelöst hat. Hierzu wird ein blutgerinnungshemmendes Medikament verabreicht. Diese Therapie muss innerhalb der ersten drei Stunden nach einem Schlaganfall erfolgen und wird mit rekombinantem Gewebsthromboplastinaktivator (rTPA) als intravenöse Behandlung durchgeführt. Empfohlen wird eine Dosis von 0,9 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, die Höchstmenge darf 90 Milligramm nicht überschreiten. 10 % der Gesamtdosis als Bolus, den Rest anschließend als 60-minütige Infusion) wird innerhalb eines 4,5-Stunden-Fensters ohne obere Altersgrenze zur Behandlung ischämischer Hirninfarkte empfohlen.

Je schneller die Betroffenen einer Thrombolysetherapie unterzogen werden, umso besser. Durch das Auflösen des Blutgerinnsels wird erreicht, dass der betroffene Abschnitt des Gehirns wieder mit Blut und damit mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden kann, um so eventuelle Spätfolgen zu minimieren.

• Patienten mit sehr schweren ischämischen Schlaganfällen (Hirninfarkt; z. B. Embolie und dadurch zu einer plötzlichen Minderdurchblutung des Gehirns) – definiert als Wert von über 25 NIHSS*-Punkten – sollten Ärzte nicht von der Lyse abhalten, da keine signifikanten Unterschiede bei der Häufigkeit parenchymaler Hirnblutungen (10,7 versus 11,0 %), noch bei der Rate symptomatischer intrazerebraler Blutungen (ICB)/venöse oder arterielle Blutung innerhalb des Schädels (1,4 versus 2,5 %) festgestellt wurden [21].
• Patienten mit einem ischämischen Infarkt unter Plättchenhemmern (ASS und Clopidogrel) haben bei einer rt-PA-Lyse ein nur minimal erhöhtes Blutungsrisiko (symptomatische intrazerebrale Blutung (ICB): Gruppe mit Plättchenhemmung: 5,0 %; ohne 3,7 %). Die Prognose scheint im Vergleich zu Betroffenen ohne ASS und Clopidogrel besser zu sein (Funktionsfähigkeit bei der Klinikentlassung + drei Monate später: 37 % (mit) versus 33 % (ohne) [24].
• Patienten unter DOAK: Eine Registeranalyse konnte kein signifikant erhöhtes Hirnblutungsrisiko feststellen, wenn Patienten unter einer Therapie mit neuen oralen Antikoagulantien eine Thrombolyse mit Alteplase erhielten [53].

Tenecteplase 

• Hinweis: In einer Studie, die 1.107 Patienten mit akutem ischämischen Insult eingeschlossen hat, von denen 549 Tenecteplase und 551 Alteplase erhielten, konnte kein therapeutischer Unterschied festgestellt werden [38].
  
• ATTEST-2-Studie: Diese ergab für Tenecteplase nach 90 Tagen ein ähnlich gutes funktionelles Ergebnis wie für Alteplase – bei einer vergleichbaren Rate von intrazerebralen und intrakranialen Blutungen [61].

Leitlinienempfehlungen [27]:

• Thrombolyse (Auflösung eines Thrombus mithilfe von Medikamenten)
  • Der Blutdruck sollte vor Beginn und während der Thrombolyse weniger als 185/110 mmHg betragen.
  • Der Vorteil der rtPA-Therapie ist zeitabhängig, die Behandlung soll daher so schnell wie möglich begonnen werden
  • Die Behandlung mit rtPA kann bei Patienten mit geringem Schlaganfallschweregrad, rückläufigen Symptomen, Diabetes mit Schlaganfall in der Anamnese, Schlaganfall oder größerer Operation in den vergangenen 3 Monaten oder mit einem epileptischen Anfall erwogen werden. Ein mögliches Risiko sollte gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden (neue Empfehlung).
  • Behandelnde Ärzte sollten mit der Behandlung möglicher Komplikationen von rtPA (z. B. Blutungen, angioneurotisches Ödem) vertraut sein (neue Empfehlung).
  • Die Gabe von rtPA kann für Patienten, die zum Zeitpunkt des Schlaganfalls mit Antikoagulantien behandelt werden, außerhalb der Zulassungskriterien erwogen werden („off label“).
• Bei Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten und einem INR-Wert bis 1,7 ist das Blutungsrisiko vertretbar. Bei Patienten, die mit einem direkten Thrombininhibitor (z.B. Dabigatran) oder einem direkten Faktor-Xa-Inhibitor (z. B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) behandelt werden, kann eine intravenöse Thrombolyse in Erwägung gezogen werden, wenn sensitive Gerinnungstests (dilutierte Thrombinzeit, Faktor-Xa-Bestimmung) normal sind, oder der Patient bei normaler Nierenfunktion in den vergangenen 48 Stunden keines dieser Medikamente eingenommen hat (neue Empfehlung). 
  Andere Thrombolytika außer rtPA sollten nur im Rahmen klinischer Studien angewendet werden (neue Empfehlung).
• Die intravenöse Thrombolyse mit rtPA kann bei selektierten Patienten auch zwischen 4,5 und 6 Stunden nach Symptombeginn als individueller Heilversuch zur Anwendung kommen. Erweiterte Bildgebungsparameter (z. B. Mismatch-Bildgebung, Kollateraldarstellung) sollten herangezogen werden, um Patienten mit Risikogewebe zu identifizieren (neue Empfehlung). Alternativ ist der Einschluss in randomisierte Studien zu empfehlen.
• Die intravenöse Thrombolyse mit rtPA kann unabhängig von dem Vorliegen sog. „früher Ischämiezeichen“ erfolgen.
• Das Vorliegen von Gewebshypodensitäten, hyperdensen Arterienzeichen und Schwellungen zeigt eine schlechtere Prognose an, die Vorteile der Thrombolyse bleiben im 6-Stunden-Zeitfenster bei diesen Patienten aber erhalten (neue Empfehlung).

Indikationen für die Thrombolyse

• Bedeutendes neurologisches Defizit ohne Besserungstendenz
• Zerebrale Ischämie innerhalb von 4,5 h nach Beginn der Symptomatik; vorher Blutungsausschluss

Weitere Indikationen

• Lungenembolie – mechanische Obstruktion ("Verstopfung oder Verengung") einer oder mehrerer Pulmonalarterienäste (Lungenarterieäste)
• Myokardinfarkt (Herzinfarkt)
• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) – fortschreitende Stenosierung (Verengung) bzw. Okklusion (Verschluss) der die Arme/ (häufiger) Beine versorgenden Arterien, meist aufgrund einer Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung)
• Phlebothrombose – Thrombose der Venen

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Apoplex vor < 3 Monaten
• Aktive nicht-komprimierbare Blutung
• Endokarditis (Herzinnenhautentzündung), Meningitis (Hautentzündung), Pankreatitis (Bauchdrüsenentzündung)
• Heparin-Therapie (PTT-wirksam)
• Hyperglykämie (Überzuckerung)> 400 mg/dl
• Hypoglykämie (Unterzuckerung) < 50 mg/dl
• INR > 1,7
• Kürzlich zurückliegende Einnahme direkter oraler Antikoagulanzien (DOAK)
• Krampfanfall zu Beginn der Symptomatik 
  Hinweis: Patienten mit Apoplex und Krampfanfall haben ein höheres Risiko für symptomatische intrakranielle Blutungen hatten als Patienten ohne Anfälle (5,7 vs. 3,7 %); diese Differenz verschwindet nach Abgleich gegen Einflussfaktoren (z. B. Geschlecht, Alter, Ausdehnung des Insults, in der Anamnese antithrombotische Therapie, Glucosekonzentration und GFR bei Aufnahme) [50]
• OP oder Trauma vor < 14 d
• Therapieresistente Hypertonie (RR syst > 185 mmHg/ RR diast. > 105 mmHg)
• Sehr leichte neurologische Symptomatik/spontane Besserung
• Sehr schwere neurologische Symptomatik/ausgeprägt frühe Infarktzeichen mit Hypodensität > 1/3 des Mediaterritoriums
• Schädel-Hirn-Trauma (SHT) vor < 3 Monaten
• Thrombopenie (Mangel an Thrombozyten (Blutplättchen) < 100.000/μl
• Zerebrale Blutung/intrazerebralen Blutung (Hirnblutung)*
• Zustand nach intracerebraler Blutung/Hirnblutung im Hirngewebe (ICB)

*Beachte: Bei ischämischen Schlaganfällen mit unbekanntem Zeitpunkt des Symptombeginns und begleitenden zerebralen Mikroblutungen ließ sich kein Hinweis auf einen verminderten Behandlungseffekt der intravenösen Thrombolyse finden [52].

Weitere Therapieansätze

Langzeitkoagulation

Therapieziel

• Vermeidung eines Apoplexrezidivs.

Therapieempfehlungen

• Alle Apoplex-Patienten (inkl. TIA-Patienten), die keine Indikation für eine Antikoagulation haben, sollten in den ersten ein bis zwei Tagen nach dem Ereignis einen Thrombozytenfunktionshemmer erhalten [10]:
  
  • Acetylsalicylsäure (ASS; 100 mg/d); bei ASS-Unverträglichkeiten sind Alternativen Clopidogrel oder Ticagrelor.
    [zur langfristigen Sekundärprophylaxe des nichtkardioembolischen Schlaganfalls sowie bei zusätzlicher Indikation: z. B. akutes Koronarsyndrom (ACS) oder koronare Stentimplantation] 
    Beachte: Sollte der Patient eine Lysetherapie (Therapie, um neu durch Gerinnsel aufgetretene Verschlüsse von Blutgefäßen aufzulösen) erhalten haben, muss zuvor eine intrakranielle Blutung (Hirnblutung) durch Kontrollbildgebung ausgeschlossen werden.
    Eine Metaanalyse zeigte, dass durch die ASS-Gabe das Rezidivrisiko für einen weiteren schweren Hirninfarkt in den ersten 6 Wochen danach um etwa 70 % reduziert werden konnte [33] oder
    
  • Ggf. duale Thrombozytenfunktionshemmung (TFH): entweder mit Acetylsalicylsäure (ASS; 100 mg/Tag) und Clopidogrel (75 mg/Tag) für 21 Tage oder mit ASS (100 mg/Tag) und Ticagrelor (90 mg 2‑mal/Tag) für 30 Tage 
  Die Behandlung ist möglichst innerhalb von 48 Stunden nach dem Schlaganfall oder der TIA zu beginnen.
  Beachte: Eine duale antithrombotische Sekundärprophylaxe (ASS plus Clopidogrel oder Ticagrelor) sollte nicht routinemäßig erfolgen; insbesondere nicht bei erhöhtem Blutungsrisiko [S2e-Leitlinie]. 
• Alle Apoplex-Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA mit permanentem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern (VHF) sollen eine orale Antikoagulation erhalten (Ausnahme: Patienten mit Hirnblutungen wg. erhöhten Blutungsrisikos unter Statinen).
  Empfehlungen zu VHF und oralen Antikoagulation [EHRA-Leitlinie]:
  • Nach einer TIA: sofortige orale Antikoagulation
  • Leichte neurologische Defizit: Antikoagulation nach drei Tagen
  • Mittelschwere neurologische Defizite: nach sechs bis acht Tagen
  • Ausgeprägte neurologische Defizite: nach zwölf bis 14 Tagen
  • Bridging (temporäre Überbrückungsmaßnahmen im Rahmen einer Therapie): Acetylsalicylsäure
  Randomisierte ELAN-Studie: Früherer Therapiebeginn mit DOAK (direkte orale Antikoagulanzien) war mit einer niedrigeren Ereignisrate innerhalb von 30 Tagen verbunden (primärer Endpunkt); galt auch für das Auftreten eines erneuten Schlaganfalls sowie für systemische Embolien und extrakranielle Blutungen [57].
• Hyperlipidämie: Für alle Patienten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall unabhängig vom Subtyp wird ein Statin empfohlen (anstreben: LDL-Werte < 100 mg/dl (2,6 mmol/l)) [10]; LDL-C-Wert von unter 70 mg/dl oder alternativ eine Reduktion um > 50 Prozent des Ausgangswerts [S2k-Leitlinie: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall]
  Beachte: Einen signifikanten Vorteil bei einer Statintherapie gab es nur bei Bestehen einer Atherosklerose [54]
• Hypertonie: Hypertonen Schlaganfall- und TIA-Patienten wird eine langfristige antihypertensive Therapie empfohlen (systolische Zielwerte: 120 und 140 mmHg) [10].

Weitere Hinweise

• Thrombozytenaggregationshemmer (TAH; Medikamente, welche die Verklumpung von Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) hemmen)
  • Erfolgt zur Apoplex-Sekundärprophylaxe bei Patienten mit einem leichten ischämischen Apoplex (NIHSS-Wert maximal 3 Punkte) oder einer TIA (transitorische ischämische Attacke; vorübergehende Minderdurchblutung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden) eine duale Plättchenhemmung (DAPT), so sinkt laut einer chinesischen Studie das Apoplexrisiko und es kommt zu weniger Behinderungen als bei einer ASS-Monotherapie [15].
  • Von einer drei Monate dauernden dualen Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel profitieren vor allem Patienten mit weniger schweren, aber multiplen Infarkten [39].
  • Bei Vorliegen von mehr als fünf zerebralen Mikroblutungen war das Risiko für eine Hirnblutung höher als für einen erneuten Gefäßverschluss. Des Weiteren war die Infarktrate höher, wenn lobäre Mikroblutungen vorlagen [30].
  • Falls Patienten eine duale Plättchenhemmung (Clopidogrel und Aspirin) zur Sekundärprävention einer TIA/Apoplex erhalten, ist dieses nur in den ersten drei Wochen nach einem ischämischen Ereignis anzustreben und anschließend ist auf eine Monotherapie umzustellen. Dieses führt dazu, dass die Rate schwerer ischämischer Ereignisse in den ersten 30 Tagen reduziert wird, und damit zugleich berücksichtigt, dass schwere Blutungen nach einer Woche häufiger auftreten [41, 42].
    Fazit: In solchen Fällen sollte ggf. der Einsatz von Plättchenhemmern überdacht werden. Weitere Studien sind abzuwarten.
• Bei Patienten mit Apoplexen unbekannter Ursache (kryptogener Apoplex bzw. Embolic Stroke of Undetermined Source“, ESUS) konnte eine Antikoagulation mit Rivaroxaban Rezidivereignisse nicht besser vorbeugen als ein Thrombozytenhemmer ASS [36].

Empfehlung der European Heart Rhythm Association (EHRA) zum Beginn der Antikoagulation: Die 1-3-6-12-Tage-Regel [Leitlinien]

Legende

• TIA: transitorische ischämische Attacke (plötzlich auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden)
• NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale (Scoresystem s. u. Klassifikation)

European Stroke Organisation (ESO) in Abhängigkeit von der Infarktgröße

• kleiner Hirninfarkt (< 1,5 cm): 3-4 Tage
• moderat großer Infarkt: ab Tag 7
• großer Infarkt: nach 14 Tagen

Score zur Abschätzung des Apoplexrisikos (Rezidiv)

Jährliches Schlaganfallrisiko in Abhängigkeit vom CHA₂DS₂-VASc-Score (nach [ 34])

Wenn der Score Null (= 0) beträgt, also kein Risikofaktor für einen Apoplex vorliegt, überwiegt das Risiko einer schweren Blutung und es sollte maximal eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS, 100-300 mg/Tag) erfolgen.

• Bei einem Score = 1 muss eine individuelle Abwägung im Einzelfall erfolgen (je nach Schwere und Häufigkeit des Vorhofflimmerns, Schwere der Risikofaktoren usw.)
• Bei einem Score > 2 sollte eine Langzeitkoagulation mit oralen Antikoagulantien erfolgen.
• Bei ≥ 3 Punkten → hohes Risiko mit Rezidivrisiko ≥ 4 % pro Jahr 

Hinweis: Bei Männern sollte bei einem CHA₂DS₂-VASc-Score von 1 eine Langzeittherapie mit einem oralen Antikoagulans zur Apoplex-Prävention bei Vorhofflimmer-Patienten in Betracht gezogen werden [ESC Guidelines].

Ein ABC-Score soll die Vorhersage des Apoplexrisikos verbessern: Age (Alter), Biomarkers, Clinical history [25]:

• Alter (44-90 Jahre)
• Die Biomarker:
  • Troponin T (hier: Troponin T high sensitive (TroponinThs); Marker für Myokardschäden): 1-180 ng/l
  • NT-proBNP (N-terminales Propeptid des B-Typ-Natriuretischen Peptids; Indikator für Myozytenstress): 25-5900 ng/l
• Clinical history (durchgemachter Apoplex oder transitorische ischämische Attacke (TIA) (Anzahl = 0 oder durchgemacht 5,5 Punkte)
• Auf Grund der Punktzahl sind Aussagen zum 1-Jahres- und 3-Jahres-Apoplexrisikos valider möglich als mittels des CHA₂DS₂VASc-Score (Konkordanz-Index (C-Index) von 0,68 versus 0,6)
• Siehe dazu unter: Eur Heart J. 2016 May 21;37(20):1582-90. doi: 10.1093/eurheartj/ehw054.
  

Score zur Abschätzung des Blutungsrisikos

Wenn der Score 3 oder mehr Punkte beträgt, spricht dies für ein hohes Blutungsrisiko.

Wirkstoffe (Hauptindikation) zur Sekundärprophylaxe

Zur Langzeitkoagulation werden Medikamente folgender Wirkstoffgruppen eingesetzt:

• Thrombozytenaggregationshemmer
  
• Cumarine (Vitamin K-Antagonisten, VKA)
• Orale Antikoagulantien (neue orale Antikoagulantien, NOAK; direkte orale Antikoagulantien, DOAK)

Hinweise zu Thrombozytenaggregationshemmer (TAH)

• Erfolgt zur Apoplex-Sekundärprophylaxe bei Patienten mit einem leichten ischämischen Apoplex (NIHSS-Wert maximal 3 Punkte) oder einer TIA (transitorische ischämische Attacke; vorübergehende Minderdurchblutung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden) eine duale Plättchenhemmung (DAPT), so sinkt laut einer chinesischen Studie das Apoplexrisiko und es kommt zu weniger Behinderungen als bei einer ASS-Monotherapie [15].
• Von einer drei Monate dauernden dualen Plättchenhemmung (DAPT) mit Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel profitieren vor allem Patienten mit weniger schweren, aber multiplen Infarkten [39].
• Beachte: Bei Vorliegen von mehr als fünf zerebralen Mikroblutungen war das Risiko für eine Hirnblutung höher als für einen erneuten Gefäßverschluss. Des Weiteren war die Infarktrate höher, wenn lobäre Mikroblutungen vorlagen [30].
  Fazit: In solchen Fällen sollte ggf. der Einsatz von Plättchenhemmern überdacht werden. Weitere Studien sind abzuwarten.
• Falls Patienten eine duale Plättchenhemmung (Clopidogrel und Aspirin) zur Sekundärprävention einer TIA/Apoplex erhalten, ist dieses nur in den ersten drei Wochen nach einem ischämischen Ereignis anzustreben und anschließend ist auf eine Monotherapie umzustellen. Dieses führt dazu, dass die Rate schwerer ischämischer Ereignisse in den ersten 30 Tagen reduziert wird, und damit zugleich berücksichtigt, dass schwere Blutungen nach einer Woche häufiger auftreten [41, 42].
• CSPS.com-Studie (Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination): Der Phosphodiesterase-3-Hemmer Cilostazol hat in Kombination mit ASS oder Clopidogrel die Rate an Schlaganfall-Rezidiven im Vergleich zu ASS oder Clopidogrel allein halbiert. Die Raten für schwere oder lebensbedrohende Blutungen waren nicht signifikant unterschiedlich [46].
• Zur Thrombozytenaggregationshemmung ausschließlich Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel und Ticagrelor  [S2k-Leitlinie: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall]

Hinweise zu orale Antikoagulantien (neue orale Antikoagulantien, NOAK; direkte orale Antikoagulantien, DOAK)

Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban hemmen direkt die Gerinnungsfaktoren – entweder Thrombin oder den Faktor Xa – und zeigen eine lineare Beziehung zwischen Dosierung und Gerinnungshemmung; sie senken auch bei Patienten, die bereits einen Apoplex erlitten haben, das Risiko eines erneuten Apoplex (Evidenzgrad: 1a) [5].

Beachte: Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom sollten nicht mit direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) behandelt werden [48].

Weitere Hinweise

• Beginn der NOAK-Therapie nach einem ischämischen Insult bei Patienten mit Vorhofflimmern: bei frühem Start zeigten sich bei den ischämischen Schlaganfallrezidiven (3,11 % vs. 4,57 %) und bei der Mortalität (4,67 % vs. 5,71 %); somit besteht bei frühem Start (spätestens Tag 4) keine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu späten Start (Tag 5-10) [55].
  • Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) eines trotz DOAK aufgetretenen ischämischen Schlaganfalls: Vergleich Fortführung der Therapie mit derselben Substanz versus Umstellung auf Warfarin war mit einer Verdopplung des Risikos für ein Schlaganfallrezidiv verknüpft [58].
• Unter den Medicare-Begünstigten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und der Einnahme von Rivaroxaban, ist es tendenziell seltener zu thromboembolischen Schlaganfällen (nicht signifikant) gekommen als nach der Einnahme von Dabigatran. Signifikant erhöht war jedoch die Zahl der Hirnblutungen und schweren extrakraniellen Blutungen unter Rivaroxaban [31].
• Therapieempfehlungen zu DOAK bei Adipositas [40]:
  • Körpergewicht ≤ 120 kg oder einem BMI ≤ 40 kg /m² keine Dosisanpassungen
  • BMI > 40 kg /m² oder Körpergewicht > 120 kg sollten VKA (s. o.) zum Einsatz kommen oder Tal- und Peakspiegelmessungen der DOAK vorgenommen werden 
    • Falls Spiegelmessungen in die zu erwartenden Bereiche fallen, kann die jeweilige Dosierung belassen werden.
    • Falls die Spiegelmessungen unterhalb der zu erwartenden Bereiche liegen, sollte eher ein VKA eingesetzt werden.
• COMPASS-Studie: Reduktion des Apoplex-Risikos unter Behandlung mit Rivaroxaban (2,5 mg zweimal täglich) plus ASS (100 mg einmal täglich) um relativ 42 % im Vergleich zur ASS-Therapie; das Risiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und durchgemachtem Apoplex (Schlaganfall) in der Anamnese unter sekundärpräventiver Rivaroxaban/ASS-Behandlung war um relativ 67 % niedriger [45].
• Direkte orale Antikoagulantien (DOAK) im Vergleich zu Phenprocoumon (Marcumar; Vitamin-K-Antagonist) sind auf Grundlage einer Datenanalyse von 837.430 GKV-Patienten mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden, verursachen dafür aber im Regelfall weniger Blutungen [51]:
  • Schlaganfallrisiko: Dabigatran (+ 93 %; HR 1,93 [KI 1,82-2,03]), Apixaban (+52 %; HR 1,52 [KI 1,46-1,58]), Rivaroxaban (+13 %; HR 1,13 [KI 1,10-1,17]) und Edoxaban (-12 %; HR 0,88 [KI 0,74-1,05]; p=0,16).
  • Blutungsrisiko: Edoxaban (-71 %; HR 0,29 [KI 0,17-0,51]), Apixaban (-29 %; HR 0,71 [KI 0,70-0,73]), Dabigatran (-15 %; HR 0,85 [0,83-0,88]), Rivaroxaban (+3 %; HR 1,03; [KI 1,01-1,04]).

Pharmakologische Eigenschaften NOAK/direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)

HMG-CoA-Reduktasehemmer (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-Reduktase-Hemmer; Statine)

• Hinweis [10]: Patienten mit Hirnblutungen sollten nur unter Abwägen von Risiko und Nutzen mit einem Statin behandelt werden, wenn eine andere eigenständige Indikation vorliegt.
• Achtung! Therapiekontrolle ist erforderlich: Ca. 20 % sind Non-Responder, d. h. der LDL-Wert kann nicht mehr als 15 % gesenkt werden:
• In einer Studie mit Studien von einer Dauer von eineinhalb bis 2 Jahren sank der LDL-Wert bei den Respondern von durchschnittlich 131 auf 73 mg/dl, dagegen stieg er bei Hyporesponder sogar leicht an von 96 auf 101 mg/dl. Dieses machte sich auch beim Plaquevolumen bemerkbar: während der Anteil am Gefäßvolumen bei den Respondern weitgehend konstant blieb, hatte er bei den Hyporespondern deutlich zugenommen (+ 1,19 Prozentpunkte). Ebenso kam es bei den Hyporespondern signifikant seltener zu einer Plaque-Regression (Reduktion des Plaquevolumenanteils um ≥ 5 %), 26 % versus 38 %, dafür kam es deutlich häufiger zu einer Progression (30 % versus 14 %).
  Non- bzw. Hyporesponder waren etwas jünger als Responder, häufiger männlich und etwas adipöser. Sie hatten seltener eine Hypertonie und bekam seltener Betablocker. Die mittlere Statinen-Dosierung waren bei Hyporesponder deutlich geringer, was zum Teil den ausbleibenden Therapieerfolg erklären kann [11].

Hinweis zu HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) nach hämorrhagischem Infarkt (lobäre Blutung)!

Cave!
Bei Patienten, die bereits eine Hirnblutung im Bereich der Großhirnlappen erlitten haben, können Statine das Risiko für weitere Hirnblutungen erhöhen.
Zur Situation: Bei 14 Prozent dieser Patienten kommt es bei Patienten mit lobärer Blutung innerhalb des nächsten Jahres erneut zu einer Hirnblutung. Wenn diese Statine einnehmen, steigt die Wahrscheinlichkeit auf 22 Prozent an. Nach einer weiteren Berechnung verkürzen Statine bei diesen Patienten die Lebenserwartung in guter Lebensqualität (quality-adjusted life-years) im Durchschnitt um 2,2 Jahre [3]

Wirkstoffe zur antihypertensiven Therapie beim akuten ischämischen Insult

• Antihyertensiva: Blutdruckwerte bis 200/120 mmHg werden ohne medikamentöse Therapie toleriert; ab diesen Werten jedoch eine langsame und mäßige Blutdrucksenkung anstreben; bei Patienten mit Lysetherapie oder Antikoagulation darf aufgrund der Blutungsgefahr der systolische Druck jedoch 185 mmHg nicht überschreiten
  → Mittlerer arterieller Druck (MAP) um 15 mmHg senken

Weitere Hinweise

• Nach Apoplex allmähliche Blutdrucksenkung auf folgende Zielblutdrucke:
  
  • Alter < 60 Jahre: 140/90 mmHg
  • Alter ≥ 60 Jahre: 150/90 mmHg
• Für die Schlaganfallprävention ist die effektive Blutdrucksenkung entscheidender als die Wahl einer bestimmten Wirkstoffgruppe.
• Die Wahl der Antihypertensiva muss die Komorbiditäten berücksichtigen.
• Betablocker sind abgewertet zum Reservemedikament.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit von Herz und Gefäßen sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Mineralstoffe (Kalium, Magnesium)
• Spurenelemente (Chrom, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA); Omega-6-Fettsäure: Gamma-Linolensäure (GLA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Traubenkern- und Olivenpolyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Coenzym Q10 (CoQ10), Fruchtsäuren – Citrat (gebunden in Magnesium- und Kaliumcitrat))

Bei Vorliegen einer Insomnie (Schlafstörung) infolge eines Schlaganfalls (Apoplex) s. u. Insomnie/Medikamentöse Therapie/Supplemente.

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Charlot M et al.: Proton-pump inhibitos are associated with increased cardiovascular risk dependent of clopidogrel use. Ann Intern Med 2010; 153: 378-86
2. Angiolillo DJ et al.: Differential effects of omeprzole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjets: Randomized, placebo-controlled, crossovercomparsion studies.Clin Pharmacol Ther 2010; doi:10.1038/clpt.2010.219.
3. Westover MB, Bianchi MT, Eckman MH, Greenberg SM. Statin use following intracerebral hemorrhage: a decision analysis. Archives of Neurology 2011; 68: 573-9
4. Connolly SJ et al.: Apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for Vitamin K antagonist. N Engl J Med 2011; 364:806-17
5. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, Makaritsis K, Michel P: Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2012 Dec;43(12):3298-304. doi:10.1161/STROKEAHA.112.673558. Epub 2012 Nov 13.
6. Chamorro Á et al.: The URICO-ICTUS study: a randomized trial of efficacy and safety or uric acid administration in acute stroke. International Stroke Conference 2014, San Diego; Abstract LB1.
7. Larsen TB, Rasmussen LH, Gorst-Rasmussen A, Skjøth F, Lane DA, Lip GY Dabigatran and warfarin for secondary prevention of stroke in atrial fibrillation patients: A nationwide cohort study. Am J Med. 2014 Sep 1. pii: S0002-9343(14)00661-5. doi: 10.1016/j.amjmed.2014.07.023.
8. Stone NJ et al.: 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129:S1-S45. doi.org/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a
9. Arima H et al.: Optimal achieved blood pressure in acute intracerebral hemorrhage. INTERACT2. Neurology 2015; 84:5 464-471. doi.org/10.1212/WNL.0000000000001205
10. S3-Leitlinie: Schlaganfall: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke. (AWMF-Registernummer: 030-133), Januar 2015 Kurzfassung Langfassung
11. Kataoka Y et al.: Atheroma Progression in Hyporesponders to Statin Therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;online 26. Februar; doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304477
12. Amaro S et al.: Uric Acid Improves Glucose-Driven Oxidative Stress in Human Ischemic Stroke. Ann Neurol 2015; 77/5: 775
13. Jun JH et al.: Association of Rivaroxaban Anticoagulation and Spontaneous Vitreous Hemorrhage. JAMA Ophthalmol. Published online June 25, 2015. doi:10.1001/jamaophthalmol.2015.2069
14. Llull L et al.: Uric Acid Therapy Improves Clinical Outcome in Women With Acute Ischemic Stroke. 2015; epub 9.7.15, doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009960
15. Wang X et al.: Effect of clopidogrel with aspirin on functional outcome in TIA or minor stroke. Neurology 2015, epub July 17. doi: 10.1212/WNL.0000000000001844.
16. European Stroke Organisation Executive C, Committee ESOW. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25(5):457-507
17. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al.: Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45(7):2160-236
18. S2e-Leitlinie: Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls. (AWMF-Registernummer: 030-046), Mai 2021 Kurzfassung Langfassung
19. ESO-guidlines: European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of temperature in patients with acute ischemic stroke. Int J Stroke. 2015 Aug;10(6):941-9. doi: 10.1111/ijs.12579
20. Jauch E et al.: Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44:870-947
21. Mazya MV et al.: IV thrombolysis in very severe and severe ischemic stroke. Results from the SITS-ISTR Registry. Neurology 2015, epub 6.11.15. doi: 10.1212/WNL.0000000000002199
22. S3-Leitlinie: Schlaganfall. (AWMF-Registernummer: 053-011), Februar 2020 Kurzfassung Langfassung
23. Rossnagel K, Jungehülsing GJ, Nolte CH et al (2004) Out-of-hospital delays in patients with acute stroke. Ann Emerg Med 44:476-483
24. Xian Y et al.: Risks and Benefits Associated With Prestroke Antiplatelet Therapy Among Patients With Acute Ischemic Stroke Treated With Intravenous Tissue Plasminogen Activator. JAMA Neurol. 2016; 73(1):50-59. doi:10.1001/jamaneurol.2015.3106.
25. Hijazi Z et al.: The ABC (age, biomarkers, clinical history) stroke risk score: a biomarker-based risk score for predicting stroke in atrial fibrillation. European Eur Heart J. 2016 May 21;37(20):1582-90. doi: 10.1093/eurheartj/ehw054. Epub 2016 Feb 25.
26. Park JM et al.: Comparative Effectiveness of Prestroke Aspirin on Stroke Severity and Outcome. Ann Neurol 2016, epub 11.1.16
27. S2e-Leitlinie: Akuttherapie des ischämischen Hirninfarktes. (AWMF-Registernummer: 030 - 046), Mai  2021. Kurzfassung Langfassung
28. Johnston SC et al.: Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. May 10, 2016, doi: 10.1056/NEJMoa1603060
29. Qureshi AI et al.: Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage. June 8, 2016 doi: 10.1056/NEJMoa1603460
30. Wilson D et al.: Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA. Neurology 2016, epub 2.9.16, doi: 10.1212/WNL.0000000000003183
31. Graham DJ et al.: Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. Published online October 3, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.5954
32. Muñoz-Venturelli P et al.: Late Breaking Science.  LB1: Head Position in Stroke Trial: Head Position in Stroke Trial (HeadPoST) – sitting-up vs lying-flat positioning of patients with acute stroke: study protocol for a cluster randomised controlled trial. Trials. 2015 Jun 5;16:256. doi: 10.1186/s13063-015-0767-1.
33. Rothwell PM, Algra A, Chen Z et al.: Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet 016 Jul 23;388(10042):365-75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30468-8. Epub 2016 May 18.
34. Lip GY et al.: Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke 2010 Dec;41(12):2731-8. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.590257. Epub 2010 Oct 21.
35. Roffe C, Nevatte T, Sim J et al.: Effect of Routine Low-Dose Oxygen Supplementation on Death and Disability in Adults With Acute Stroke. JAMA. 2017;318(12):1125-1135. doi:10.1001/jama.2017.11463
36. Investigator News:  Bayer’s NAVIGATE ESUS study halted early as it indicated comparable efficacy between treatment arms, Information der Bayer AG vom 5. Oktober 2017
37. Bieber M et al.: Stroke-Induced Chronic Systolic Dysfunction Driven by Sympathetic Overactivity” Annals of Neurology. 2017 Oct 10. doi: 10.1002/ana.25073
38. Logallo N, Novotny V, Assmus J et al.: Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol 2017 Oct;16(10):781-788. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30253-3. Epub 2017 Aug 2.
39. Jing J et al.: Dual Antiplatelet Therapy in Transient Ischemic Attack and Minor Stroke With Different Infarction Patterns. Subgroup Analysis of CHANCE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. Published online March 26, 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2018.0247
40. Martin K et al.: Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Jun;14(6):1308-13. doi: 10.1111/jth.13323. Epub 2016 Apr 27.
41. Wand Y et al.: Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial: One-Year Outcomes. Send to Circulation. 2015 Jul 7;132(1):40-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014791. Epub 2015 May 8.
42. Johnston SC et al.: Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. NEJM May 16, 2018 doi: 10.1056/NEJMoa1800410
43. Nogueira RG et al.: Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med 2018; 378:11-21 doi: 10.1056/NEJMoa1706442
44. Anderson CS et al.: Intensive blood pressure reduction with intravenous thrombolysis therapy for acute ischaemic stroke (ENCHANTED): an international, randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 3 trial. Lancet Published:February 07, 2019 doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30038-8
45. Moser M, Nitschmann S: [Cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies : COMPASS] Internist (Berl). 2018 Jun;59(6):636-638. doi: 10.1007/s00108-018-0407-4.
46. Toyoda K et al.: Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination (CSPS.com) International Stroke Conference 2019, 6th Feb, 2019 Honolulu
47. Diener HC, Sacco RL, Easton JD et al.: Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med 2019; 380:1906-1917. doi: 10.1056/NEJMoa1813959
48. Rote-Hand-Brief zu Eliquis®, Pradaxa®, Lixiana®/Roteas® und Xarelto®: Die Anwendung bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom wird nicht empfohlen. BfArM 23.05.2019
49. Zhang R et al.: Immediate Antihypertensive Treatment for Patients With Acute Ischemic Stroke With or Without History of Hypertension. A Secondary Analysis of the CATIS Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2019;2(7):e198103. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.8103
50. Polymeris AA et al.: Intravenous thrombolysis for suspected ischemic stroke with seizure at onset. Ann Neurol 21 August 2019 https://doi.org/10.1002/ana.25582
51. Paschke LM et al.: Comparing stroke prevention therapy of direct oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with atrial fibrillation: a nationwide retrospective observational study. BMC Medicine 2020;18,254
52. Schlemm L, Braemswig TB, Boutitie F et al.: WAKE-UP Investigators. Cerebral Microbleeds and Treatment Effect of Intravenous Thrombolysis in Acute Stroke: An Analysis of the WAKE-UP Randomized Clinical Trial. Neurology 2021 Nov 15;10.1212/WNL.0000000000013055. doi: 10.1212/WNL.0000000000013055. Online ahead of print. https://n.neurology.org/content/early/2021/11/15/WNL.0000000000013055
53. Kam W et al.: Association of Recent Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants With Intracranial Hemorrhage Among Patients With Acute Ischemic Stroke Treated With Alteplase. JAMA 2022; https://doi.org/10.1001/jama.2022.0948
54. Lee M et al.: Association Between Intensity of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction With Statin-Based Therapies and Secondary Stroke Prevention A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials JAMA Neurol. Published online February 21, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2021.5578
55. Oldgren J et al.: Early Versus Delayed Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study Circulation. 2022;146:1056-1066 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060666
56. van den Berg SA et al.: Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with presumed acute stroke (MR ASAP): an ambulance-based, multicentre, randomised, open-label, blinded endpoint, phase 3 trial. Lancet Neurology 2022; https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00333-7
57. Fischer U et al.: Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2023; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2303048
58. Ip YMB et al.: Association of Alternative Anticoagulation Strategies and Outcomes in Patients With Ischemic Stroke While Taking a Direct Oral Anticoagulant. Neurology 2023; https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207422
59. Nam HS et al.: Intensive vs Conventional Blood Pressure Lowering After Endovascular Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke The OPTIMAL-BP Randomized Clinical Trial JAMA. 2023;330(9):832-842. doi:10.1001/jama.2023.14590
60. Geisler T et al.: Apixaban versus Aspirin for Embolic Stroke of Undetermined Source NEJM Evid 2024;3(1) doi: 10.1056/EVIDoa2300235
61. Muir KW et al.: Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurology 2024; 23(11):1087-1096, https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00377-6

Leitlinien

1. Stone NJ et al.: 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129:S1-S45. doi.org/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a
2. S3-Leitlinie: Schlaganfall: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke. (AWMF-Registernummer: 030-133), Januar 2015 Kurzfassung Langfassung
3. ESO-guidlines: European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of temperature in patients with acute ischemic stroke. Int J Stroke. 2015 Aug;10(6):941-9. doi: 10.1111/ijs.12579
4. Steffel J et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal 2018;39(16):1330-93
5. S3-Leitlinie: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke – Teil 1: Plättchenhemmer, Vorhofflimmern, Hypercholesterinämie und Hypertonie. (AWMF-Registernummer: 030-133), Januar 2015 Langfassung
6. S2e-Leitlinie: Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale. (AWMF-Registernummer: 030 - 142), Juni 2018. Langfassung
7. S3-Leitlinie: Schlaganfall. (AWMF-Registernummer: 053-011), Februar 2020 Kurzfassung Langfassung
8. S2e-Leitlinie: Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls. (AWMF-Registernummer: 030-046), Mai 2021 Kurzfassung Langfassung
9. S3-Leitlinie: Sauerstoff in der Akuttherapie beim Erwachsenen. (AWMF-Registernummer: 020 - 021), Juni 2021 Langfassung
10. Steffel J, Collins R, Antz M et al.: 2021 European heart rhythm association (EHRA) practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace 2021;23:1612-76 doi: 10.1093/europace/euab065.
11. S2k-Leitlinie: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke – Teil 2: Lebensstil, arterielle Stenosen, andere Antithrombotika-Indikationen, Hormone, Diabetes mellitus, Schlafapnoe. (AWMF-Registernummer: 030 - 143), Februar 2022 Langfassung
12. S2k-Leitlinie: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke – Teil 1: Plättchenhemmer, Vorhofflimmern, Hypercholesterinämie und Hypertonie. (AWMF-Registernummer: 030/133), Mai 2022, Langfassung