Reine LDL-Erhöhung (Hypercholesterinämie) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Eine Hypercholesterinämie kann durch verschiedene Ursachen entstehen, insbesondere bei polygenen Formen, die durch mehrere Faktoren beeinflusst werden:

• Genetische Prädisposition: Mehrere Gene wirken zusammen, um die Cholesterinregulation zu beeinflussen.
• Lebensstil und Ernährung: Hohe Aufnahme von gesättigten Fetten und ungesunder Lebensstil.
• Mikrobiom (Darmflora): Einfluss auf den Lipidstoffwechsel.

Je nach Grenzwertsetzung sind ca. 20 % der Bevölkerung davon betroffen.

Familiäre Hypercholesterinämie (FH)

• Autosomal-dominant vererbt: Betroffene Gene wie LDLR, APOB, PCSK9 und STAP1.
  • Heterozygote FH: Häufigkeit ca. 1:500, LDL-Cholesterin stark erhöht (190-450 mg/dL).
  • Homozygote FH: Sehr selten (1:1.000.000), extreme LDL-Werte > 400 mg/dL.

Autosomal-rezessive Hypercholesterinämie

• Störungen in den Genen des LDL-Rezeptor-Adapterproteins 1 (LDLRAP1).

Familiärer ApoB-100-Defekt

• Defektes ApoB-100 führt zu einer unzureichenden Bindung an den LDL-Rezeptor (250-600 mg/dL Cholesterin).

Weitere Aspekte zur Pathogenese der Hypercholesterinämie

Neben den genetischen Ursachen und Lebensstilfaktoren spielen bei der Pathogenese der Hypercholesterinämie folgende Mechanismen eine Rolle:

• Beeinträchtigte LDL-Aufnahme: Defekte in den LDL-Rezeptoren (z. B. LDLR-Genmutationen) führen zu einer verringerten Aufnahme von LDL-Cholesterin in die Zellen und damit zu erhöhten LDL-Spiegeln im Blut.
• Störung der Cholesterin-Biosynthese: Überexpression von HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, kann die endogene Cholesterinproduktion erhöhen.
• Regulatorische Störungen: Gestörte Rückkopplungsmechanismen durch Mutationen in Genen wie PCSK9, die den Abbau von LDL-Rezeptoren regulieren, resultieren in einer verlängerten Verweildauer von LDL im Blut.
• Beeinflussung durch das Mikrobiom: Das Darmmikrobiom beeinflusst den Gallensäurestoffwechsel und die Resorption von Cholesterin, was zur Hypercholesterinämie beitragen kann.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Die Hypercholesterinämie kann durch ein Zusammenspiel von genetischen Defekten, Lebensstilfaktoren und Störungen der Cholesterinregulation entstehen. Diese Faktoren führen zu einer Erhöhung des LDL-Cholesterinspiegels, was das Risiko für atherosklerotische Erkrankungen erhöht. Eine umfassende Diagnostik und die Berücksichtigung aller pathophysiologischen Mechanismen sind entscheidend für die Wahl der optimalen Therapie.

Ätiologie (Ursachen)

Folgende ursächliche Faktoren sind bei der Hypercholesterinämie bekannt:

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: APOB, LDLR, LDLRAP1, PCSK9, STAP1
        
      • SNP: Da mehr als 100 SNPs vorliegen, wird auf eine detaillierte Aufzählung verzichtet.
  • Genetische Erkrankungen
    • Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol. Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation (Verstopfung) verursacht sowie eine Tachykardie (Herzschläge  > 100 Schläge/min) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
• Lebensalter – zunehmendes Alter:
  • Eine Hypercholesterinämie mit Werten = 250 mg/100 ml und = 300 mg/100 ml tritt bei Frauen am häufigsten im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 
  • Bei den Männern nimmt die Verbreitung der Hypercholesterinämie bis zum 80. Lebensjahr zu.
• Hormonelle Faktoren – Menopause (Wechseljahre der Frau): Abfall der Östrogenspiegel (→ LDL ↑ und HDL ↓)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  • Chronische Überernährung – Führt langfristig zu einer Erhöhung des LDL-Cholesterinspiegels.
  • Hohe Kalorienaufnahme – Unterstützt die Entwicklung von Übergewicht und Fettstoffwechselstörungen.
  • Hohe Aufnahme gesättigter Fettsäuren, Cholesterin und Trans-Fettsäuren – Trans-Fettsäuren (10-20 g/Tag), wie sie in Backwaren, Chips, Fast-Food-Produkten, Fertiggerichten und frittierten Speisen vorkommen, erhöhen LDL-Cholesterin signifikant [2, 3].
  • Hoher Zuckerkonsum – Verstärkt die Lipogenese (Fettsynthese) und kann den Cholesterinspiegel negativ beeinflussen.
  • Zu geringer Anteil an einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren – Diese Fettsäuren fördern den HDL-Spiegel und wirken LDL-senkend.
  • Ballaststoffarme Ernährung – Ballaststoffe binden Cholesterin im Darm und senken so den LDL-Spiegel.
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – Ein Mangel an Mikronährstoffen wie Vitamin E, C und Magnesium kann die Lipidregulation beeinträchtigen.
• Genussmittelkonsum
  • Kaffee
    • Aufgebrühter, ungefilterter Kaffee (z. B. Pressstempelkannen-Kaffee) erhöht LDL-Cholesterin aufgrund der Diterpene Cafestol und Kahweol [7, 8].
    • 3-5 Tassen Espresso pro Tag oder mehr als 6 Tassen Filterkaffee täglich führen ebenfalls zu einer signifikanten LDL-Erhöhung.
    • Löslicher Kaffee hat keinen Einfluss auf den Cholesterinspiegel.
  • Alkohol – Konsum oberhalb von 20 g/Tag bei Frauen bzw. 30 g/Tag bei Männern kann den Fettstoffwechsel negativ beeinflussen.
  • Tabak (Rauchen) – Verstärkt die LDL-Oxidation und erhöht das Risiko für atherogene Veränderungen.
• Körperliche Aktivität
  • Bewegungsmangel – Reduziert die Aktivität der Lipoproteinlipase, was die LDL-Konzentration im Blut erhöht.
• Psycho-soziale Faktoren
  • Schlafmangel – Schlafrestriktion kann den Cholesterinstoffwechsel negativ beeinflussen [1].
  • Stress – Führt zu einer Überaktivierung der Stresshormone und kann den Fettstoffwechsel stören.
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  • Im Rahmen der DYSIS-Studie konnte kein direkter Zusammenhang zwischen BMI und LDL-Cholesterin gefunden werden, jedoch sind Adipositas und Dyslipidämie häufig assoziiert [4].

LDL-Erhöhung

Krankheitsbedingte Ursachen

• Anorexia nervosa (Magersucht)
• Cholestase (Gallenstau)
• Hepatitis (Leberentzündung)
• Hepatom – bösartiger Lebertumor
• Hyperurikämie (Erhöhung des Harnsäurespiegels im Blut)
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
• Morbus Cushing – Gruppe von Erkrankungen, die zum Hyperkortisolismus (Hypercortisolismus; Überangebot von Cortisol) führen
• Nephrotisches Syndrom – Sammelbegriff für Symptome, die bei verschiedenen Erkrankungen des Glomerulums (Nierenkörperchen) auftreten; Symptome sind: Proteinurie (erhöhte Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin) mit einem Proteinverlust von mehr als 1 g/m²/Körperoberfläche pro Tag; Hypoproteinämie, periphere Ödeme durch eine Hypalbuminämie von < 2,5 g/dl im Serum, Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörung) mit LDL-Erhöhung
• Niereninsuffizienz – Prozess, der zu einer langsam fortschreitenden Verringerung der Nierenfunktion führt
• Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol.
  Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende (gelegentlich oder auch chronisch) neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation (Verstopfung) verursacht sowie eine Tachykardie (zu schneller Herzschlag: > 100 Schläge pro Minute) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
• Wachstumshormonmangel (Hyposomatotropismus, GHD, englisch growth hormone deficiency) 

Medikamente

• Anabolika – LDL-Erhöhung um bis zu 20 % mit konsekutiv 3‑ bis 6‑fach erhöhtem KHK-Risiko (Koronare Herzkrankheit; Herzkranzgefäßerkrankung) [5, 6]
• Carbamazepin (Antiepileptikum)
• Ciclosporin (Cyclosporin A) (Immunsuppressivum)
• Corticosteroide
• Thiazide (Diuretikum)

Weiteres

• Gravidität (Schwangerschaft) (LDL ↑)
• Nierentransplantation

LDL-Erniedrigung

Krankheitsbedingte Ursachen

• Chronische Infektionen
• Gaucher-Krankheit – autosomal-rezessiv erbliche Sphingolipidose als eine auf Mangel an Glucocerebrosidase beruhende Speicherkrankheit mit Speicherung von Cerebrosiden in den Zellen
• Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
• Leberzirrhose – irreversible Schädigung der Leber und einen ausgeprägten Umbau des Lebergewebes
• Malabsorption – Störung der Nahrungsresorption
• Malnutrition (Mangelernährung)
• Schwere Leberkrankheiten wie Leberzirrhose – knotiger Umbau der Leber mit Funktionsverlust

Medikamente, die das LDL erniedrigen

• Niacinintoxikation

Operationen

• Orchidektomie – Entfernung der Hoden

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Vergiftung mit Nicotinsäure (auch: Niacin)

Weiteres

Medikamente, die das VLDL erhöhen

• Anionenaustauscher – Medikamente zur Fettsenkung (Lipidhemmer) wie beispielsweise Colestyramin; diese binden im Darm Gallensäuren und steigern deren Ausscheidung; der Körper gleicht diesen entstehenden Mangel aus und benötigt dazu Cholesterin
• Antiretrovirale Therapie (ART) – z. B. HIV-Protease-Inhibitoren; medikamentöse Behandlungsstrategie bei HIV-Patienten
• Glucocorticoide – zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde;  zu den natürlich vorkommenden Glucocorticoiden zählen Cortisol und Corticosteron
• Retinolsäure (Derivat/Abkömmling des Vitamins A)

Medikamente, die die Chylomikronen erhöhen

• Isotretinoin – Mittel gegen verschiedene Hauterkrankungen wie Akne oder Psoriasis (Schuppenflechte)

Literatur

1. Aho V et al.: Prolonged sleep restriction induces changes in pathways involved in cholesterol metabolism and inflammatory responses. doi:10.1038/srep24828
2. Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR): Stellungnahme Nr. 015/2006 des BfR vom 30. Januar 2006
3. Hahn A, Ströhle A, Wolters M: Ernährung – Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2006
4. Lautsch et al.: Do blood lipids correlate to body mass index? Findings from 52.916 statin treated patients. ESC 2016 Abstract 
5. Thieme D, Buttner A: Cardiovascular alterations associated with doping. Herz 2015 May;40(3):410-6. doi: 10.1007/s00059-015-4218-2.
6. Achar S, Rostamian A, Narayan SM: Cardiac and metabolic effects of anabolic-androgenic steroid abuse on lipids, blood pressure, left ventricular dimensions, and rhythm. Am J Cardiol 2010 Sep 15;106(6):893-901. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.05.013.
7. Poole R et al.: Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ 2017; 359. doi.org/10.1136/bmj.j5024
8. Svatun AL, Løchen ML, Thelle DS, Wilsgaard T: Association between espresso coffee and serum total cholesterol: the Tromsø Study 2015-2016. Open Heart. 2022 Apr;9(1):e001946. doi: 10.1136/openhrt-2021-001946.