Hirnblutung (Intrazerebrale Blutung) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Vermeidung einer Hämatomprogression (Fortschreiten der Blutung; Synonyme: Hämatomwachstum; Hämatomexpansion) [3, 9, 13] durch:
  
  • Blutdrucksenkung
  • hämostatische Verfahren (Maßnahmen zur Blutstillung)
  • ggf. Hämatomevakuation (neurochirurgischer Eingriff zur Hämatomausräumung)
• Vermeidung von Komplikationen
• Sicherung bzw. Stabilisierung der Vitalfunktionen 

Therapieempfehlungen

Die Therapieempfehlungen sind unter anderem von der Größe der intrazerebralen Blutung sowie vom klinischen Erscheinungsbild des Patienten abhängig:

• Maßnahmen bei kleiner intrazerebraler Blutung:
  • Stroke-Unit-Behandlung (siehe unter "Weitere Therapie")
  • Blutdruckmanagement
  • Vermeidung einer Hämatomprogression (Fortschreiten der Blutung; Synonyme: Hämatomwachstum; Hämatomexpansion)
• Maßnahmen bei großer intrazerebraler Blutung:
  • Airwaymanagement (siehe unter "Weitere Therapie")
  • bei akutem Verschlusshydrocephalus (Hydrocephalus occlusus; pathologische/krankhafte Erweiterung der liquorgefüllten Flüssigkeitsräume (Hirnventrikel) des Gehirns): Anlage einer externen Ventrikeldrainage (EVD)
  • Gerinnungsausgleich
  • ggf. Hämatomevakuation (Hämatomausräumung)
  • hirndrucksenkende Strategien

Vermeidung der Hämatomprogression durch Blutdrucksenkung und hämostatische Verfahren

In ca. 30 % der Fälle kommt es zu einer Hämatomprogression, die mit einer Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten und schlechteren Überlebenschancen einhergeht. Ursache dafür kann eine fehlende Selbsttamponade sein [3]. Des Weiteren kann es zu einzelnen Nachblutungen kommen, die durch einen unkontrollierten Blutdruck oder eine gerinnungsgestörte Diathese (erhöhte Blutungsneigung) begünstigt werden [12].

Blutdruckmanagement

In der akuten Therapie sollte der systolische Blutdruck auf unter 140 mmHg gesenkt werden. Damit reduziert sich die Blutungsprogression sowie das Nachblutungsrisiko – die Überlebenschancen steigen [13, 14, 15].
Beachte: Ein systolischer Blutdruck < 120 mmHg führt dazu, dass die Rate von akuten zerebralen Ischämien (Durchblutungsstörung des Gehirns mit drohendem Absterben von Nervenzellen) außerhalb der ICB-Lokalisation [24].

Patienten mit intrazerebraler Blutung und systolischen Werten ≥ 220 mmHg: Laut einer Post-hoc-Analyse der ATACH-II-Studie führte eine intensive Therapie (Ziel 110-139 mmHg) im Vergleich zur Standardtherapie (140-179 mmHg) doppelt so oft zu einer neurologischen Verschlechterung innerhalb von 24 Stunden. Des Weiteren kam es dreimal so häufig zu Störungen der Nierenfunktion [26].

Durch eine erfolgreiche Blutdrucksenkung in den ersten vier Stunden kann das Risiko einer Blutungsprogression, vor allem unter Therapie mit direkten oralen Antikoagulantien/Gerinnungshemmer (DOAK; Synonym: neue orale Antikoagulantien (NOAK)), gesenkt werden [1].

Hämostatische Verfahren (Maßnahmen zur Blutstillung)

Ziel ist die möglichst schnelle und vollständige Normalisierung der Blutgerinnung.

• Sekundäre intrazerebrale Blutung unter Therapie mit Antikoagulantien/Gerinnungshemmer (Vitamin K-Antagonisten (VKA) oder direkte orale Antikoagulantien (DOAK; Synonym: neue orale Antikoagulantien (NOAK))
  • Bei Vitamin K-Antagonisten-induzierter intrazerebraler Blutung wird empfohlen, mit Prothrombinkomplex-Präparaten (PPSB; 30 IE/kg KG) und Vitamin K oder Frischplasma oder rekombinantem Faktor VIIa zu antagonisieren [9, 16].
    • Ein Zielwert des International Normalized Ratio (INR) von mindestens 1,3 bzw. 1,2 sollte innerhalb von 4 Stunden erreicht werden [16].
    • Eine ein- bis zweiwöchige VKA-Pause wird empfohlen [1].
  • Im Rahmen einer Therapie mit Dabigatran (Faktor-IIa-Hemmern) muss die Medikation sofort gestoppt werden! Als Antidot wird Idarucizumab (5 g) verabreicht [1, 17, 18].
  • Bei Blutungen unter Faktor-Xa-Inhibitoren, z. B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, kommen hochdosierte Prothrombinkomplex-Präparate (PPSB; 50 IE/kg KG), Vitamin K, Thrombozytenkonzentrate, Frischplasma, Tranexamsäure zum Einsatz [1, 19].
    Sk2-Leitlinie: Bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung kann die Gabe von Crane Examen erwogen werden. Der Einsatz von Thrombozyten-Konzern traten sollte nicht erfolgen. Ebenfalls sollte auf den Einsatz von Dexamethason verzichtet werden.
    Für die Faktor Xa Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) ist das rekombinante Protein Andexanet alfa, das intravenös gegeben wird, in der klinischen Phase III Prüfung. Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zu humanem FXa im Blut vorhandene Faktor-Xa-Inhibitoren. und zwar sowohl direkte Faktor-Xa-Inhibitoren als auch indirekte Faktor-Xa-Inhibitoren wie Enoxaparin.
  • Bei Blutungen unter Therapie mit Heparinoiden wird Protaminsulfat (50 mg) zur Antagonisierung verabreicht [3].
• Bei Erwachsenen mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung wird die Verabreichung blutstillender Medikamente nicht empfohlen [21].

Bei Hirnblutung unter oraler Antikoagulation [S2k-Leitlinie]:

• Die Wiederaufnahme einer oralen Antikoagulation sollte nicht früher als 4-8 Wochen nach der Hirnblutung erfolgen, wenn
  • Indikation für eine orale Antikoagulation gegeben
  • Blutdruckwerte im Normbereich liegen

Hämatomevakuation (Hämatomausräumung) [Sk2-Leitlinie]

Eine Hämatomevakation kann bei Patienten mit akuter spontaner intrazerebraler Blutung bei oberflächlich gelegener lobärer Blutung ohne Ventrikeleinbruch und einem GCS von 10 bis 13 (s. u. "Körperliche Untersuchung") bei klinischer Verschlechterung erwogen werden (s. u. "Operative Therapie").
Bei spontaner zerebellärer Blutung über 15 ml und/oder klinischer Verschlechterung kann eine Hämatomausräumung in Erwägung gezogen werden.

Therapieempfehlungen bei Komplikationen:

Ödem- bzw. hirndrucksenkende Therapie (peri-hämorrhagisches Ödem)

Größere Blutungen führen in den meisten Fällen zu einem Anstieg des intrakraniellen Drucks (ICP). Zudem entwickelt sich im Verlauf häufig ein peri-hämorrhagisches (perifokales) Ödem, das ebenfalls den ICP erhöht. Das Ödem erreicht nach ca. 10-14 Tagen sein Maximum [20].
Therapeutisch kommen zunächst Osmodiuretika zum Einsatz [3]. Sollte sich der Hirndruck dadurch nicht unter Kontrolle bringen lassen bzw. schreitet das Ödem weiter fort, kann neben einer Normothermie eine endovaskuläre Hypothermie (34-35°) über 72 Stunden erfolgen [6].

• Hirndrucksenkende Maßnahmen (falls ICP > 20 mmHg) – der intrakranielle Druck (ICP) muss überwacht werden [20, 21]:
  • Osmodiuretika (entwässernd wirkende Medikamente) – (Es liegen keine kontrollierten Analysen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis vor [4, 5].)
    
    • Mannitolinfusionen
      • 20 %, maximal 6 x 250 ml/Tag
      • Zielserumosmolalität: 320 mosmol/l
    • hypertone Kochsalzlösungen (NaCl-Infusion; 3 % oder 10 %, Titrationen zu Serumnatriumwerten zwischen 145-155 mmol/l)
  • Basismanagement
    
    • Analgosedierung (medikamentöse Schmerzausschaltung) bis hin zur tiefen Narkose
    • arterielle Oxygenierung (Sauerstoffanreicherung des Blutes) [20]
    • Hypothermie (Absenken der Körpertemperatur)
    • Normoglykämie (Normalisierung des Blutzuckerspiegels) [20]
    • Normovolämie (normales Blutvolumen) [20]
    • Oberkörperhochlagerung (30°)
    • Normokapnie (normaler Kohlendioxid-Partialdruck im arteriellen Blut)
      
  • Weitere in Betracht zu ziehende Therapiemaßnahmen:
    
    • Hämatomevakuation (Hämatomentfernung) (siehe unter "Operative Therapie") – zur Entfernung des Hämatoms (Blutergusses) bei starker intrakranieller Druckerhöhung
    • bei Verschlusshydrocephalus: externe Ventrikeldrainage (EVD)

Intraventrikuläre Blutung (IVB) – Einbruch der Blutung in das Ventrikelsystem

Bei bis zu 40 % der intrazerebralen Blutungen kommt es zu einem Einbruch der Blutung in das Ventrikelsystem (Hohlraumsystem im Gehirn), was einen unabhängigen Risikofaktor darstellt [7, 22]. Im Vergleich zu einer intrazerebralen Blutung ohne Ventrikeleinbruch ist die Mortalitätsrate 2- bis 3-fach erhöht [7]. Häufig liegt zudem ein Verschlusshydrocephalus (Hydrocephalus occlusus; pathologische/krankhafte Erweiterung der liquorgefüllten Flüssigkeitsräume (Hirnventrikel) des Gehirns) vor, welcher in der Akutphase die Anlage einer externen Ventrikeldrainage (EVD) erforderlich macht [8, 9].

Des Weiteren kann zur Behandlung der IVB eine intraventrikuläre Fibrinolyse (IVF; Lysetherapie) erwogen werden. Dabei wird über die vorhandene externe Ventrikeldrainage rekombinantes Gewebe-Plasminogen (rtPA) in den Ventrikelraum eingebracht. Dadurch wird eine rasche Resorption des ventrikulären Blutes erreicht. Dosierung: 1 mg rtPA alle 8 Stunden (tägliche CT-Krontolle) [10]. 

Weitere Therapieempfehlungen

• Epileptische Anfälle treten bei bis zu 24 % der Patienten mit ICB auf [22]. Beim Nachweis Epilepsie-typischer Potentiale nach einer intrazerebralen Blutung:
  • Therapie mit Antikonvulsiva (Mittel der ersten Wahl: Benzodiazepine; Alternativen: Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarital)
• Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen:
  • niedermolekulares Heparin (24 Stunden nach intrazerebraler Blutung – eine Nachblutung muss mittels cCT/MRT ausgeschlossen sein!)
• Eine niedrig dosierte (75-300 mg/Tag) Dauermedikation mit Acetylsalicylsäure (ASS; Thrombozytenaggregationshemmer), wie sie im Rahmen der Primär- und Sekundärprävention von vaskulären Ereignissen verordnet wird, erhöht nicht das Risiko intrakranieller Blutungen [2].

Therapeutische Antikoagulation (TA) nach Hirnblutung bei Patienten mit mechanischer Herzklappe [23]

• Bei Beginn vor Tag 6: mehr schwere Blutungen und mehr thromboembolische Komplikationen als ohne TA
• Bei Beginn vor Tag 14: mehr schwere Blutungen als ohne TA
• Fazit: Nur Patienten mit hohem Thromboembolierisiko sollten frühestens an Tag 6 eine TA erhalten.

Therapeutische Antikoagulation (TA) nach Hirnblutung bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) [27]

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und früherer Hirnblutung geht die orale Antikoagulation mit einer signifikanten Senkung der IS/SE (ischämische Schlaganfälle und systemische Thrombembolien)- und Gesamtmortalität (Gesamtsterberate) einher, ohne das Rezidiv für eine Hirnblutung zu erhöhen, kann aber das Risiko schwerer Blutungen erhöhen. Im Vergleich zu Warfarin wiesen NOACs ein besseres Sicherheitsprofil und eine vergleichbare Wirksamkeit auf. Weitere größere RCTs sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren [27].

Wiederaufnahme eine Antithrombozytentherapie nach Hirnblutung

Die Wiederaufnahme einer Thrombozytentherapie nach einem hämorrhagischen Schlaganfall (Schlaganfall mit einer Hirnblutung) hat sich in einer randomisierten klinischen Studie als sicher erwiesen: 2 Jahre nach Wiederaufnahme der Therapie erlitten nach median 2,0 Jahren nur 12 (4 %) eine erneute Hirnblutung gegenüber 23 von 268 Patienten (9 %) der Kontrollgruppe. Dabei wurde sogleich die Zahl der schweren vaskulären Ereignisse (Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Apoplex (Schlaganfall) oder Herz-Kreislauf-Tod) signifikant um 35 % gesenkt (Hazard Ratio 0,65; 0,44-0,95) [25].

Literatur

1. Utzt MJ: ICB unter oralen Antikoagulantien: Was Sie im Notfall beachten sollten. DNP – Der Neurologe & Psychiater, Dezember 2017, Volume 18, Issue 11-12, S. 11-12
2. Cea Soriano L, Gaist D, Soriano-Gabarró M, Bromley S, García Rodríguez LA: Low-dose aspirin and risk of intracranial bleeds: An observational study in UK general practice. Neurology 2017; 89: 2280-7
3. Qureshi AI, Mendelow AD, Hanley DF (2009) Intracerebral haemorrhage. Lancet 373: 1632-1644
4. Leasure A, Kimberly WT, Sansing LH et al (2016) Treatment of edema associated with intracerebral hemorrhage. Curr Treat Options Neurol 18:9
5. Wang X, Arima H, Yang J et al (2015) Mannitol and outcome in intracerebral hemorrhage: propensity score and multivariable intensive blood pressure reduction in acute cerebral hemorrhage trial 2 results. Stroke 46: 2762-2767
6. Volbers B, Herrmann S, Willfarth W et al (2016) Impact of hypothermia initiation and duration on perihemorrhagic edema evolution after intracerebral hemorrhage. Stroke 47: 2249-2255
7. Khan NR, Tsivgoulis G, Lee SL et al (2014) Fibrinolysis for intraventricular hemorrhage: an updated meta-analysis and systematic review of the literature. Stroke 45: 2662-2669
8. Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS et al (2015) Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 46: 2032-2060
9. Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R et al (2014) European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Int J Stroke 9:840-855
10. Hanley DF, Lane K, Mcbee N et al (2017) Thrombolytic removal of intraventricular haemorrhage in treatment of severe stroke: results of the randomised, multicentre, multiregion, placebo-controlled CLEAR III trial. Lancet 389: 603-611
11. Staykov D, Kuramatsu JB, Bardutzky J et al (2017) Efficacy and safety of combined intraventricular fibrinolysis with lumbar drainage for prevention of permanent shunt dependency after intracerebral hemorrhage with severe ventricular involvement: A randomized trial and individual patient data meta-analysis. Ann Neurol 81: 93-103
12. Demchuk AM, Dowlatshahi D, Rodriguez-Luna D et al (2012) Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT): a prospective observational study. Lancet Neurol 11: 307-314
13. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG et al (2016): Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. N Engl J Med 375: 1033-1043
14. Anderson CS, Heeley E, Huang Y et al (2013): Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 368: 2355-2365
15. Boulouis G, Morotti A, Goldstein JN et al (2017): Intensive blood pressure lowering in patients with acute intracerebral haemorrhage: clinical outcomes and haemorrhage expansion. Systematic review and meta-analysis of randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatr 88: 339-345
16. Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD et al (2015) Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 313: 824-836
17. Connolly SJ, Milling TJ Jr., Eikelboom JW et al (2016): Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 375: 1131-1141
18. Pollack CV Jr., Reilly PA, Eikelboom J et al (2015): Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 373: 511-520
19. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM (2016) Management of bleeding with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the era of specific reversal agents. Circulation 134: 248-261
20. Huttner HB, Kuramatsu JB: Aktuelle Therapieziele bei intrazerebralen Blutungen. Medizinische Klinik – Intensivmedizin und Notfallmedizin, November 2017, Volume 112, Issue 8, S. 695-702
21. S2k-Leitlinie: Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen. (AWMF-Registernummer: 030-002), Juni 2021 Langfassung
22. Kleffmann J, Roth C, Siekmann R, Deinsberger W: Intrazerebrale Blutungen. Spezielle Notfallmedizin update 2015; 10 (1): 45-60. Georg Thieme Verlag KG Stuttgart – New York
23. Kuramatsu JB et al.: Management of therapeutic anticoagulation in patients with intracerebral haemorrhage and mechanical heart valves. European Heart Journal, online 24. Februar 2018, ehy056, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy056
24. Buletko AB et al.: Cerebral ischemia and deterioration with lower blood pressure target in intracerebral hemorrhage. Neurology 2018; online 10. August 2018 doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006156
25. Baigent C et al.: Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial Lancet Published Online May 22, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)30840-2
26. Qureshi AI et al.: Outcomes of Intensive Systolic Blood Pressure Reduction in Patients With Intracerebral Hemorrhage and Excessively High Initial Systolic Blood Pressure: Post Hoc Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2020; https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.3075
27. Cai H et al.: Anticoagulant in atrial fibrillation patients with prior intracranial haemorrhage: a meta-analysis BMJ Heart W, et alAnticoagulant in atrial fibrillation patients with prior intracranial haemorrhage: a meta-analysisHeart Published Online First: 15 June 2023. doi: 10.1136/heartjnl-2023-322492

Leitlinien

1. S1-Leitlinie: Intrakranieller Druck (ICP). (AWMF-Registernummer: 030 - 105), September 2017 Langfassung
2. S2k-Leitlinie: Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen. (AWMF-Registernummer: 030-002), Juni 2021 Langfassung