Koronare Herzkrankheit – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Koronare Herzkrankheit (KHK) ist durch eine Minderversorgung des Herzmuskels (Myokard) mit Blut und Sauerstoff gekennzeichnet, die hauptsächlich auf atherosklerotische Veränderungen in den Koronararterien zurückzuführen ist. Die KHK ist eine der häufigsten Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit und die führende Ursache für Morbidität und Mortalität. Die Pathogenese lässt sich in zwei Hauptkategorien unterteilen:

Makroangiopathische Form (Atherosklerose der großen Herzkranzgefäße)

Die häufigste Ursache für die KHK ist die Atherosklerose der epikardialen großen Herzkranzgefäße (Koronararterien). Die Atherosklerose ist ein komplexer, mehrstufiger Prozess, der folgende Schritte umfasst:

• Endotheliale Dysfunktion: Ein erster Schritt in der Atherogenese ist die Schädigung des Endothels (Gefäßinnenwand) durch Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Rauchen oder Diabetes mellitus. Durch die Schädigung verlieren die Endothelzellen ihre Schutzfunktion, und es kommt zu einer erhöhten Permeabilität (Durchlässigkeit) der Gefäßwand für Lipide und Entzündungszellen.
• Bildung von Fettstreifen: LDL (Low Density Lipoprotein; Lipoprotein niederer Dichte), insbesondere kleine dichte LDL-Partikel, dringen in die Gefäßwand ein und werden durch Oxidation modifiziert. Diese oxidierten LDL-Partikel locken Monozyten (Vorläuferzellen der Makrophagen) an, die sich in der Intima ansiedeln und zu Makrophagen differenzieren. Makrophagen nehmen die modifizierten Lipoproteine auf und wandeln sich zu sogenannten Schaumzellen um, die die ersten atherosklerotischen Läsionen (Fettstreifen) bilden.
• Plaquebildung: Durch die Ansammlung von Schaumzellen und die Proliferation (Vermehrung) glatter Muskelzellen entsteht ein fibromuskuläres Gewebe. Dieses führt zur Bildung von atherosklerotischen Plaques, die aus einer Lipidkernzone und einer fibrösen Kappe bestehen. Diese Plaques engen das Lumen der Koronararterien zunehmend ein.
• Instabile Plaques: In fortgeschrittenen Stadien der Atherosklerose kann es zu einer Plaque-Instabilität kommen. Die fibröse Kappe kann durch Enzyme (Matrix-Metalloproteinasen, MMPs) abgebaut werden, wodurch der lipidreiche Kern freigelegt wird. Dies führt zu einer erhöhten Rupturgefahr. Bei einer Plaqueruptur kommt es zur Bildung eines Thrombus („Blutpfropf“), der das Gefäß vollständig verschließen kann und einen akuten Myokardinfarkt verursacht.

Mikroangiopathische Form (Small Vessel Disease)

Bei der mikrovaskulären KHK (Small Vessel Disease, SVD) handelt es sich um eine Form der Atherosklerose, die vorwiegend die kleinen Koronararterien (Arteriolen und Kapillaren) betrifft. Diese Form der KHK tritt häufig bei Patienten mit Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonie auf und wird durch folgende Mechanismen charakterisiert:

• Vaskuläre Remodeling-Prozesse: Die Wände der kleinen Arterien und Arteriolen verdicken durch Hypertrophie (Gewebevermehrung) und eine erhöhte Ablagerung extrazellulärer Matrix (Kollagen, Proteoglykane). Dadurch kommt es zu einer Abnahme der Gefäßelastizität und -dilatationsfähigkeit.
• Endotheliale Dysfunktion: Eine Beeinträchtigung der endothelabhängigen Vasodilatation (z. B. durch eine reduzierte Freisetzung von Stickstoffmonoxid) führt zu einer eingeschränkten Anpassung der Gefäße an den Sauerstoffbedarf des Myokards. Diese Dysfunktion ist auch mit einer erhöhten Anfälligkeit für vasokonstriktorische Einflüsse (z. B. Endothelin) verbunden.
• Mikrovaskuläre Obstruktionen: Neben strukturellen Veränderungen kommt es durch Mikrothromben und entzündliche Prozesse zu einer Minderdurchblutung des Myokards. Die ischämischen Episoden sind dabei oft weniger ausgeprägt als bei makrovaskulären Stenosen, führen jedoch langfristig zu einer myokardialen Fibrose (Narbenbildung im Herzmuskel).

Chronisches Koronarsyndrom (Chronic Coronary Syndrome, CCS)

Das chronische Koronarsyndrom ist eine Manifestation der KHK, die durch eine chronische Ischämie des Myokards gekennzeichnet ist. Es entsteht aufgrund einer längerfristigen Verengung der Koronararterien und zeigt sich klinisch durch stabile Angina pectoris-Symptome (z. B. Brustschmerzen), die bei Belastung auftreten und in Ruhe nachlassen. Ursächlich kann sowohl eine makrovaskuläre (Atherosklerose/Arteriosklerose der großen Herzkranzgefäße) als auch eine mikrovaskuläre KHK sein.

Nicht-Atherosklerotische Ursachen der KHK

Neben den atherosklerotischen Veränderungen können auch nicht-atherosklerotische Faktoren zur KHK führen, wie z. B.:

• Vasospasmen: Plötzliche Verengungen der Koronararterien (z. B. bei Prinzmetal-Angina).
• Koronare Embolien: Verschleppung von Thromben oder vegetativen Auflagerungen bei Endokarditis (Herzinnenhautentzündung).
• Koronare Anomalien: Angeborene Fehlbildungen der Koronargefäße.
• Entzündliche Erkrankungen: Wie bei Takayasu-Arteriitis oder Lupus erythematodes.

Klinische Relevanz

Die KHK kann asymptomatisch verlaufen oder sich durch stabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt/Herzinfarkt) oder plötzlichen Herztod äußern. Die richtige Einordnung der KHK in makrovaskuläre oder mikrovaskuläre Formen ist klinisch wichtig, da sie Einfluss auf die Wahl der therapeutischen Maßnahmen hat.

Beachte: Bei Patienten mit nicht-koronarer Atherosklerose bzw. nicht-koronaren Gefäßkrankheiten (engl. Non Coronary Vascular Disease, NCVD) ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass pektanginöse Beschwerden (Brustschmerzen) durch ein chronisches Koronarsyndrom (engl. chronic coronary syndrome, CCS) verursacht sind [39].

Diese differenzierte Betrachtung der Pathogenese verdeutlicht, dass die Koronare Herzkrankheit eine komplexe Erkrankung ist, deren Erscheinungsformen und Krankheitsverläufe stark variieren können.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung (Verwandte 1. Grades): Atherosklerosemanifestation bei Verwandten 1. Grades vor dem 55. Lebensjahr (Männer) bzw. vor dem 65. Lebensjahr (Frauen); Genregulationsnetzwerke (GRN): 28 GRN, an denen zwischen 24 und 841 Gene beteiligt waren, weisen auf einen genetischen Anteil der KHK von insgesamt 32 % hin [34].
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: APOA2, GUCY1A3, ALPA, MIA3, PARP1, SEZ6L
      • SNP: rs10455872 im Gen LPA (Lipoprotein (a))
        • Allel-Konstellation: AG (1,51-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (2,57-fach)
      • SNP: rs3798220 im Gen LPA (Lipoprotein (a))
        • Allel-Konstellation: CT (2-3-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (2-3-fach)
      • SNP: rs383830 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AT (1,6-fach)
        • Allel-Konstellation: AA (1,9-fach)
      • SNP: rs1333049 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: CG (1,47-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (1,9-fach)
      • SNP: rs688034 im Gen SEZ6L
        • Allel-Konstellation: CT (1,1-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,6-fach)
      • SNP: rs7250581 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: GG (1,4-fach)
      • SNP: rs17465637 im Gen MIA3
        • Allel-Konstellation: AC (1,17-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (1,34-fach)
      • SNP: rs7692387 im Gen GUCY1A3
        • Allel-Konstellation: GG (1,38-fach) [35] – bei 65 % der Kaukasier vorhanden
      • SNP: rs5082 im Gen APOA2
        • Allel-Konstellation: CC (0,57-fach)
      • SNP: rs1136410 im Gen PAPR1
        • Allel-Konstellation: CC (0,16-fach) [35]
  • Genetische Erkrankungen
    • Familiäre Hypercholesterinämie (FH; Fettstoffwechselstörung, die durch einen erhöhten Cholesterinspiegel im Blut gekennzeichnet ist) (3,2 % der Fälle; bei Patienten mit vorzeitiger KHK: 6,7 %) [35]
• Blutgruppe – Blutgruppe A [31]
• Lebensalter – höheres Alter (Männer ≥ 55 J. und Frauen ≥ 65 J.)
• Frauen – Frauen mit unregelmäßigen oder oligomenorrhoischen/langen Menstruationszyklen [42]
• Hormonelle Faktoren – prämature Menopause (vorzeitige Menopause; hier vor dem 40. Lebensjahr) (relatives Risiko 1,50; 95-%-Konfidenzintervall 1,28-1,76) [20]
• Sozioökonomische Faktoren – niedriger sozioökonomischer Status [17]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Fehl- und Überernährung, v. a.:
    
    • zu hohe Kalorienzufuhr
    • fettreiche Ernährung (hohe Aufnahme von gesättigten Fettsäuren, Trans-Fettsäuren – kommen besonders in Fertigprodukten, Tiefkühlkost, Fast-Food-Produkte, Fertiggerichte, frittierte Speisen wie Pommes frites, Frühstücksflocken mit Fettzusatz, Snacks, Süßwaren, Trockensuppen vor – und Cholesterin)
    • geringe Aufnahme an ungesättigten Fettsäuren (einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Omega-3-Fettsäuren (Meeresfische)); KHK ist ebenso invers mit der Aufnahme von Linolsäure assoziiert [11]
    • frittierte Nahrungsmittel (+22 %; Risiko ist dosisabhängig) [38]
    • zu hohe Aufnahme von tierischem Protein, auch besonders von verarbeitetem Fleisch [6]
      
    • ballaststoffarme Ernährung [10]
      
    • geringe Aufnahme von Obst und Gemüse [12]
      
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol – (Frau: > 20 g/Tag; Mann: > 30 g/Tag)
  • Tabak (Rauchen, Passivrauchen) [2, 3]
• Drogenkonsum
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana) (88 % häufiger als bei Nichtkonsumenten [37])
  • Kokain
• Körperliche Aktivität
  
  • Fehlende körperliche Aktivität (Bewegungsmangel)
  • Intensive sportliche Aktivität (450 Minuten sportliche Aktivitäten mit mittlerer Intensität pro Woche) (Weiße: 80 % höheres Risiko für Koronarkalk (Coronary Artery Calcification Score, CACS > 0) [25]
  • Exzessiver Ausdauersport
    • höhere koronare Plaquelast [26]
    • klinisch relevante Verkalkung der Koronararterien (engl. Coronary Artery Calcification, CAC) [32]
• Psycho-soziale Situation
  
  • Stress; Männer, die als Jugendliche besonders schnell gestresst waren, hatten im Erwachsenenalter ein um 17 % höheres KHK-Risiko als jene, bei denen eine hohe Stresstoleranz festgestellt worden war; die Stresstoleranz wurde zum Zeitpunkt der Musterung zum Militärdienst festgestellt (Alter 18 bis 19 Jahre) [14]
  • Gesundheitsangst: 3 % der Personen ohne Angsterkrankung versus 6,1 % mit Gesundheitsangst (geschlechtsadjustierte Verdopplung des Risikos (Hazard Ratio, HR 2,12)) [21]
  • Wechselschichten mit Nachtdienst; Krankenschwestern, die länger als 5 Jahre in Wechselschichten mit Nachtdienst arbeiten [19]
  • Einsamkeit und soziale Isolierung (29 % erhöhtes Risiko (gepooltes relatives Risiko 1,29; 1,04 bis 1.59) [18]
  • Nachtarbeit (22-37 %) [40]
• Schlafqualität
  • Schlafdauer: < 5 Stunden und > 9 Stunden zeigte deutlich schlechtere Werte beim Calciumscore/Kalziumscore der Koronararterien (CAC, coronary artery calcification) und bei der Pulswellengeschwindigkeit; am besten schnitten Teilnehmer mit 7 Stunden Schlaf ab [16]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  
  • bei einem Body-Mass-Index (BMI) von 25 bis 29,9 ist mit einem um 32 % erhöhten KHK-Risiko verbunden (bereinigt um die Risiken durch Hypertonie und Hyperlipidämie immer noch um 17 %)
  • bei einem BMI über 30 ist das KHK-Risiko um 81 Prozent erhöht (bereinigt um die Risiken durch Hypertonie (Bluthochdruck) und Hyperlipidämie (Fettstoffwechselstörung) immer noch um 49 %) [1]
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
• Atherosklerose
• Depression (chronische Depression → Hypocortisolismus/reduzierte Ausschüttung von Cortisol → gesteigerte Entzündung und Immunantwort → Begünstigung des Fortschreitens einer KHK) [5]
• Diabetes mellitus (Insulinresistenz)
• Fettleber (Steatosis hepatis)
• Hyperlipidämie (Fettstoffwechselstörung) – Hypercholesterinämie (LDL-C/korreliert, unabhängig von Geschlecht, Diabetes, Body-Mass-Index und anderen Lipidämien, mit den Auftreten einer KHK; HDL-C/inverse Korrelation zwischen HDL-C-Spiegeln und dem Risiko, eine KHK zu entwickeln), Hypertriglyzeridämie
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) – diese geht mit einem erhöhten Cholesterin-Serumspiegel (Hypercholesterinämie) einher
• Idiopathische entzündliche Myopathien (entzündliche Muskelerkrankungen unbekannter Ursache)
• Krebserkrankung im Kindesalter (5-fach erhöhtes Risiko) [8]
• Latente Hypothyreose, insbesondere bei Patienten mit mittlerem bis hohem Framingham-Risikoscore [9]
• Metabolisches Syndrom
• Niereninsuffizienz, chronische (Nierenschwäche; 2,3 zusätzliche Erkrankungen pro 1.000 Personenjahre) [24]
• Osteoporose (Knochenschwund)
• Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparats)
• Steatosis hepatis (Fettleber)
• Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation") – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Apolipoprotein E – Genotyp 4 (ApoE4)
• Erhöhte Calciumkonzentrationen im Blut: Abschätzung der Gesundheitsrisiken auf Grundlage der Mendelschen Randomisierung von definierten SNPs: Anstieg des Calciumspiegels um 0,5 mg/dl (was ca. einer Standard­abweichung entspricht) = 25 % erhöhtes Risiko auf einen Myokardinfarkt, 24 % erhöhtes Risiko auf eine koronare Herzkrankheit (KHK) [27]
• Gesamt-Testosteron-Estradiol-Quotient – ein hoher Testosteron-Estradiol-Quotient ist mit einem erhöhten Risiko für eine KHK assoziiert [29]
• Cholesterin – Patienten, die im frühen Erwachsenenalter über einen längeren Zeitraum eine leichte Erhöhung des Non-HDL-Cholesterinspiegels  (≥ 160 mg/d) aufweisen haben ein erhöhtes Risiko für eine Koronare Herzkrankheit [13]
  • In einer US-Studie hatten nur Weiße bei niedrigen HDL-Werten ein erhöhtes Herzinfarkt-Risiko, nicht aber Schwarze. Hohe HDL(high density lipoprotein)-Cholesterin-Werte bieten unabhängig von der Rasse keinen kardiovaskulären Schutz [43].
• CRP (C-reaktives Protein)
• Fibrinogen
• Hyperhomocysteinämie – erhöhte Konzentration der Aminosäure Homocystein im Blut
• Lipoprotein (a) – für Entstehung bzw. Progression einer KHK mit verantwortlich
• Nüchterninsulin
• Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) [22]
  • Prädiabetes gemäß der Definition der American Diabetes Association: 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) (1,1-faches Risiko) 
  • Prädiabetes gemäß der WHO-Definition: 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) (1,20-faches Risiko)
• Triglyceride (Hypertriglyceridämie)

Medikamente

• Aceclofenac ist ähnlich wie Diclofenac und die selektiven COX-2-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert [Quelle: Rote-Hand-Briefe; BfArM].
• ALLHAT-Studie: Doxazosin-Patienten hatten ein höheres Risiko für Schlaganfälle und kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen als Chlorthalidon-Patienten. Das Risiko für KHK war verdoppelt (Davis et al. 2000)
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker):
  • Typ-2-Diabetiker, die noch keine kardiovaskuläre Erkrankung hatten, und regelmäßig PPI einnahmen (an mindestens vier Tagen die Woche für wenigstens vier Wochen), hatten ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko eine Koronare Herzkrankheit (KHK) zu erleiden (+27 %) [44].

Umweltbelastungen – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Lärm
  • Straßenlärm: Anstieg des Risikos einer KHK um 8 % pro Zunahme des Straßenverkehrslärms um 10 Dezibel [33]
  • Arbeitsplatzlärm: 15 Prozent höheres KHK-Risiko, wenn man Geräuschpegeln mittlerer Stärke (75-85 dB) ausgesetzt war, im Vergleich zu Personen mit einer Lärmbelastung unter 75 dB (altersjustiert)) [28]
• Luftschadstoffe
  • Dieselstaub [4]
  • Feinstaub [7, 15]
    • Feinstaub (Partikel mit einer Masse von < 2,5 μm Durchmesser, PM2,5), Stickstoffdioxid (NO₂), Ruß und Ozon (O₃) [41]
• Schwermetalle (Arsen, Cadmium, Blei, Kupfer) [30]

Weiteres

• Diastolischer Blutdruck von < 60 mmHg und systolischer Blutdruck ≥ 120 mmHg (1,5-faches Risiko; bei Ausgangsblutdruck in der ARIC-Studie) [23]

Literatur

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Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK. (AWMF-Registernummer: nvl-004), September 2022 Langfassung