Malignes Melanom – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Verbesserung der Prognose
• Palliativ 

Therapieempfehlungen [S3-Leitlinie]

• Therapie der ersten Wahl: Exzision in toto (operative Entfernung des Tumors im Ganzen, d. h. unter Einhaltung eines Sicherheitsabstandes)
  
• Beachte: Für die Stadien IIB/C, III und IV gilt, dass eine adjuvante Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie (bei Patienten mit V600E/K-mutiertem Melanom) das Risiko eines Rezidivs und von Fernmetastasen verringern kann. Des Weiteren kann die adjuvante BRAF/MEK-Hemmung bei Patienten im Stadium III im indirekten Vergleich mehr Rezidive als die PD-1-Blockade verhindern. 
• Stadium II (IIA, IIB, IIC): adjuvante Systemtherapie
  • IIA: kann eine niedrig dosierte Therapie mit Interferon alpha** (Interferone α2a und α2b) angeboten werden 
  • IIA/C: soll eine Therapie mit Interferon alpha** angeboten werden; neu zugelassen ist Pembrolizumab (eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verhindert im Stadium II Lungenmetastasen)
  • Stadium IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen: Pembrolizumab als Monotherapie; neu zugelassen für die adjuvante Behandlung ist Nivolumab (Stadium IIB/C)
• Therapie bei lokoregionärer Metastasierung (Stadium III) [S3-Leitlinie]
  • Satelliten- und In-transit-Metastasen (regionäre Tumorabsiedlungen, die sich in einer Entfernung von mehr als 2 cm vom Primärtumor entfernt gebildet haben und sich in den ableitenden Lymphwegen befinden): falls Möglichkeit einer R0-Resektion (kein Resttumor) besteht → operative Behandlung der Satelliten- und In-transit-Metastasen 
  • Lymphknotenetastasen: Befall des Sentinel-Lymphknotens mit Maximalmetastasendurchmesser von 0,1 mm kann, ab 1,0 mm sollte die Lymphknotendissektion angeboten werden
    Beachte:melanomspezifische Überleben bleibt davon unbeeinflusst (s. u. "Operative Therapie")
• Stadium III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): Medikamente, die bislang erfolgreich im Stadium IV eingesetzt werden, haben inzwischen die Zulassung für die adjuvante Situation im Stadium III erhalten (als adjuvante/ergänzende bzw. unterstützende Systemtherapie): 
  • Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.
  • Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D mit einer BRAF V600E oder V600K Mutation soll eine adjuvante Therapie mit einem BRAF‐ und MEK-Inhibitor angeboten werden.
  • Dabrafenib + Trametinib
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
• Stadium IV (Fernmetastasen vorhanden): Operation, Strahlentherapie (Radiatio), adjuvant Nivolumab, Chemotherapie, kombinierte Chemo-Immuntherapie und die „Targeted Therapy“
  • Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium IV (NED) soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.
  • Bei BRAF-V600-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAFInhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PD-1 Monotherapie oder PD1+CTLA-4 Antikörpertherapie) durchgeführt werden. Aktuell liegen keine Daten zur besten sequenziellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vor.
    • Eine initiale Therapie mit Checkpointhemmern gefolgt von BRAF/MEK-Blockern ist wirksamer als eine Behandlung in umgekehrter Reihenfolge (Checkpointhemmer-Start bleiben 72 % über zwei Jahre am Leben) [16].
  • Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor4 eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
  • Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen (Tochtergeschwülste, die operativ nicht entfernt werden können) soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung) überlegen. Zudem sind PD-1-Antikörper in der Monotherapie Ipilimumab im Gesamtüberleben überlegen.
    
    • Bei ca. drei von vier Melanompatienten tritt unter der PD-1-Hemmertherapie eine Komplettremissionen auf, d. h. diese bleiben nach 3 Jahren noch frei von Rezidiven, d. h die Patienten hat den Krebs mit hoher Wahrscheinlichkeit besiegt. 
      Bei Auftreten eines Rezidivs (Wiederauftreten der Erkrankung) war die Rate für eine Komplettremission ca. 4-fach geringer als beim ersten Therapieversuch [13].
  • Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Monochemotherapie mit Dacarbazin als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen angeboten werden.
• Inoperabilität: Systemtherapie mit (s. u.):
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
  • Ipilimumab
  • Dabrafenib + Trametinib
  • Encorafenib + Binimetinib
  • Nivolumab + Ipilimumab
  • Vemurafenib + Cobimetinib
  • Talimogen laherparepvec (T-Vec; Virotherapie)*

*Die intratumorale (in den Tumor hinein ")  Injektion kann einen sekundären systemischen Effekt auslösen.
**Sowohl Interferon-α2a als auch -α2b werden nicht mehr produziert. Stattdessen ggf. Gabe von Pembrolizumab

Zytostatika werden beim malignen Melanom bei folgenden Indikationen verabreicht:

• Inoperable Rezidivtumoren (Wiederauftreten des Tumors)
  
• Inoperable regionäre Metastasen (Tochtergeschwülste)
  
• Fernmetastasen

Folgende Schemata werden beim fortgeschrittenen malignen Melanom eingesetzt:

• BHD-Schema mit BCNU, Hydroxyurea und DTIC
• BOLD-Schema mit Bleomycin, Vincristin, CCNU, DTIC
• DVP-Schema mit DTIC, Vindesin und Cisplatin
• CarboTax-Schema mit Carboplatin und Paclitaxel
• GemTreo-Schema mit Gemcitabin und Treosulfan

Des Weiteren werden eingesetzt: Dacarbazin, Temozolomid (TMZ), Fotemustin

Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom (Stadium IV) profitieren ebenso von einer Erstlinienbehandlung mit einer Target-Therapie (s. u.) oder einer Immuntherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie (s. o.). Es war die Gesamtüberlebensrate mit BRAF/MEK- oder Checkpointhemmern signifikant besser (31 % höhere Überlebensrate.) [5].

Es werden hier keine detaillierten Angaben zu Wirkstoffen und Dosierungen gemacht, da die Therapieregimes ständig modifiziert werden.  

Weitere Therapieansätze („Targeted Therapy“)

• BRaf-Inhibitoren, CTLA-4-Antikörper:
  
  • Vemurafenib (selektiver Inhibitor des Onkogens B-Raf, einer Serin/Threonin-Kinase) – der Wirkstoff greift in Signalwege der Melanome ein. Die Hälfte aller Melanome weist im sogenannten BRAF-Gen eine Mutation auf. Damit wird ein Signalweg angeschaltet, der die Zelle dazu veranlasst sich ungehemmt zu teilen. „Vemurafenib setzt gezielt an dieser Mutation an und schaltet den Signalweg wieder ab [Wirkstoff ist seit Februrar 2012 in der EU zugelassen]. Als weiterer Wirkstoff steht Dabrafenib zur Verfügung
    Warnhinweis zu Vemurafenib:
    • Kann einer Ausbruch einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) begünstigen [1].
    • Fälle schwerer Strahlenschäden bei Patienten, die vor, während oder unmittelbar nach der Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten [2]
  • Dabrafenib (BRAF-Kinasehemmer; bei Patienten, bei denen in der Melanomzelle eine bestimmte genetische Veränderung (B-RAF-Mutation) vorliegt) – Indikation: nicht-resezierbares oder metastasierendes Melanom
  • Ipilimumab (blockiert das Protein CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4), das die T-Zellaktivität herunterreguliert) – Indikation: fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasierendes) Melanom
  • MAPK-Pfad-Inhibitor Trametinib wird bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600-Mutation als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib eingesetzt.
  • Cobimetinib (Kinasehemmer aus der Gruppe der MEK-Inhibitoren) ist seit November 2015 in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von fortgeschrittenem malignen Melanom zugelassen, und zwar bei Erwachsenen mit metastasiertem oder nicht mehr operablem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation [4].
    Rote-Hand-Brief: Hinweis auf schwere Blutungsereignisse (inkl. intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen) sowie erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel und Rhabdomyolysen unter Behandlung mit Cobimetinib [7]
    
• PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1-Therapie):
  • Nivolumab – Indikationen:
    • erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus.
      Nicht vorbehandelte Patienten mit einem BRAF-V600-wildtyp Tumor haben einen beträchtlichen Zusatznutzen, wenn sie mit Nivolumab behandelt werden [3].
    • adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen
  • Nebenwirkungen: Fatigue (24,8 %), Pruritus (17 %), Diarrhoe (13 %), Exantheme (13 %), Übelkeit (12 %) 
    
  • Eine Zusatztherapie mit dem LAG-3-Blocker Relatlimab konnte in einer Studie die progressionsfreie Überlebenszeit von Melanompatienten unter Nivolumab verdoppeln [15].
  • Pembrolizumab – Patienten, die älter als 60 Jahre sind, sprechen besser an als jüngere [8] – Indikationen:
    • Zur Therapie des fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder bereits metastasierten malignen Melanom
    • Zur Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen
    • Als klinischer Marker für den Therapieerfolg hat sich bislang nur die Vitiligo/Weißfleckenkrankheit (ggf. in Kombination mit einer Leukotrichie/Weißwerden der Haare im Gesicht-, Kopf- und Körperbereich) etabliert.
• Die Kombination aus einer Therapie mit PD-1 („programmed cell death 1 protein“)-Antikörpern mit dem CTLA4(„cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4“)-Hemmer Ipilimumab hat sich hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens als überlegen erwiesen.
• Bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom hat eine personalisierte Therapie mit Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) in einer Phase-III-Studie bessere Ergebnisse erzielt als der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab {17].
• First-Line-Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI):  In einer Kohortenstudie waren 36 Prozent der Erkrankten mit fortgeschrittenen Melanomen (Stadium-III- oder -IV-Melanomen) nach fünf Jahren noch am Leben. Von denjenigen mit einer Komplettresponse überlebten 90 Prozent die folgenden drei Jahre [20].
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Nebenwirkungen von BRAF-Inhibition: Arthralgien (Gelenkschmerzen), Alopecia (Haarausfall), Exantheme (Hautausschlag), Fatigue (Müdigkeit), Photosensitivität, Übelkeit und Juckreiz; Papillome und Plattenepithelkarzinome

Weitere Hinweise

• Die 25-monatige Gabe von Interferon α-2b (IFN) ist der nur 13-monatigen Gabe in höherer Dosierung bei Patienten mit kutanem Melanom überlegen (vor allem bei ulzerierten Melanomen) [6]
• Melanompatienten (Stadium 4) mit Hirnmetastasen: Patienten, die eine Checkpoint-Blockade-Immuntherapie erhielten, überlebten durchschnittlich mehr als doppelt so lange wie diejenigen, die keine Immuntherapie erhalten hatten (12,4 versus 5,2 Monate); ebenfalls besser war hre 5-Jahres-Überlebensrate mit 28,1 % versus 11,1 % bei jenen ohne Immuntherapie [9].
• Nivolumab versus Ipilimumab: Die Vierjahresergebnisse einer Vergleichsstudie zeigen, dass das Gesamtüberleben mit  77,9 % in der Nivolumabgruppe und 76,6 % in der Ipilimumabgruppe vergleichbar (Hazard Ratio 0,87; 0,66 bis 1,14) ist. Die Behandlung mit Nivolumab ist allerdings mit einer deutlich geringeren Toxizität verbunden [14].
• Die kombinierte Behandlung mit den Checkpointinhibitoren Nivolumab und Ipilimumab ist bei Patienten mit malignem Melanom auch gegen Hirnmetastasen wirksam. Nivolumab bindet am PD-1-Rezeptor, Ipilimumab am Protein CTLA-4; damit verhindern beide, dass die Tumorzellen dem Angriff der T-Zellen entgehen. Die Therapie erfolgte zuerst bis zu 4 Zyklen mit Nivolumab und Ipilimumab in Kombination und danach wurde die Therapie mit Nivolumab bis zur erneuten Tumorprogression fortgesetzt.
  Ergebnis: Nach 6 Monaten waren 64 % und nach 9 Monaten 60 % der Patienten ohne Rezidiv. Die Überlebensraten betrugen 92 bzw. 83 % und die 1-Jahres-Überlebensrate könnte nach Schätzung der Autoren bei 82 % liegen. Zum Zeitpunkt der Publikation betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 14 Monate [10].
• Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): Dabrafenib und Trametinib geht mit längerem Überleben und weniger oder späteren Rezidiven einher [11].
  Dabrafenib plus Trametinib ist für die adjuvante Behandlung Erwachsener mit Melanom im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion, also der operativen Entfernung des kranken Gewebes, zugelassen.
• KEYNOTE-001: Die 5-Jahres-Daten bestätigen die langfristige Antitumoraktivität und Verträglichkeit von Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom. In der Gesamtpopulation hatten 16 % ein vollständiges Ansprechen und 24 % ein partielles Ansprechen erreicht; therapienaive Patienten erreichten in 25 % der Fälle ein vollständiges Ansprechen und in 27 % ein partielles Ansprechen. Bei 89 bzw. 92 % der Patienten mit vollständigem Ansprechen hielt dieses zum Zeitpunkt der Auswertung noch an [12].
• Auswirkungen des 25(OH)D-Spiegels im Serum bei Melanompatienten auf die Wirksamkeit einer Anti-PD-1-Therapie: reduzierte 25(OH)D-Spiegel (< 30 ng/ml) gehen mit niedrigeren Ansprechraten und einem kürzeren progressionsfreien Überleben einher als bei Patienten mit normalen Werten [19].

Therapie bei Lentigo-maligna(LM)-Läsionen (in situ Melanom)

• Komplette operative Entfernung wobei die Angaben zum Sicherheitsabstand zwischen 5 und 10 mm variieren.
• Neoadjuvante Therapie (Therapie, die vor der geplanten Haupttherapie einer Tumorerkrankung – in der Regel einer Operation – verabreicht wird.)
  • Immunmodulator Imiquimod (fünfmal pro Woche einmal täglich auf die Läsion selbst sowie auf den periläsionalen Bereich (1 cm)): Imidazochinolin-Amin stimuliert das Immunsystem und lässt die Läsion schrumpfen, dabei werden vor allem die subklinischen atypischen Melanozyten reduziert.
    Die neoadjuvante Imiquimod-Therapie bei Lentigo-maligna(LM)-Läsionen im Vergleich zu Placebo führte dazu, dass nach einem Monat in der Imiquimod-Gruppe die LM-Fläche um im Median 1,6 cm² geschrumpft und in der Placebogruppe um 0,2 cm² gewachsen war. Imiquimod erhöhte nicht das Risiko intraläsionaler Exzisionen [18].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. BRAF inhibitor-associated ERK activation drives development of chronic lymphocytic leukemia, doi:10.1172/JCI76539
2. Informationsbrief zu Zelboraf^® (Vemurafenib) vom 19.10.2015
3. Gemeinsamer Bundesausschuss, Jan. 2016
4. Cobimetinib bei fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-V600-Mutation: Zusatznutzen nunmehr beträchtlich. IQWIG 02.06.2016
5. Devji T et al.: Systemic Therapy for Previously Untreated Advanced BRAF-Mutated Melanoma – A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2016; online 27. Oktober. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.4877
6. Eggermont AMM et al.: Long term follow up of the EORTC 18952 trial of adjuvant therapy in resected stage IIB-III cutaneous melanoma patients comparing intermediate doses of interferon-alpha-2b (IFN) with observation: Ulceration of primary is key determinant for IFN-sensitivity. Eur J Cancer. 2016 Mar;55:111-21. doi: 10.1016/j.ejca.2015.11.014. Epub 2016 Jan 17.
7. Rote-Hand-Brief zu Cotellic® (Cobimetinib): AkdÄ Drug Safety Mail | 12–2017
8. Kugel CH et al.: Age Correlates with Response to Anti-PD1, Reflecting Age-Related Differences in Intratumoral Effector and Regulatory T-Cell Populations. Clin Cancer Res 2018; online 13. Juni. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1116
9. Iorgulescu JB et al.: Improved Risk-Adjusted Survival for Melanoma Brain Metastases in the Era of Checkpoint Blockade Immunotherapies: Results from a National Cohort. Cancer Immunol Res. 2018 Jul 12. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0067
10. Tawbi HA et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 2018; 379:722-730 doi: 10.1056/NEJMoa1805453
11. Melanom: Dabrafenib und Trametinib haben Zusatznutzen. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Pressemitteilung 2.1.2019
12. Hamid O et al.: Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
13. Warne A et al.: Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade. J Clin Oncol 2020; https://doi.org/10.1200/JCO.19.01464
14. Ascierto PA et al.: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology September 19, 2020 doi:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30494-0
15. Tawbi HA et al.: Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma N Engl J Med 2022; 386:24-34 doi: 10.1056/NEJMoa2109970
16. Atkins MB et al.: Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial—ECOG-ACRIN. J Clin Oncol 2022; https://doi.org/10.1200/JCO.22.01763
17. Rohaan MW et al.: Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma N Engl J Med 2022; 387:2113-2125 doi: 10.1056/NEJMoa2210233
18. Daude M et al.: Efficacy of imiquimod in the management of lentigo maligna. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; https://doi.org/10.1111/jdv.19141
19. Galus L et al.: Vitamin D supplementation increases objective response rate and prolongs progression-free time in patients with advanced melanoma undergoing anti–PD-1 therapy Cancer First published: 24 April 2023 https://doi.org/10.1002/cncr.34718
20. Van Not OJ et al.: Long-Term Survival in Patients With Advanced Melanoma JAMA Netw Open. 2024;7(8):e2426641. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.26641

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. (AWMF-Registernummer: 032-024OL), Juli 2020 Kurzfassung Langfassung