Malignes Melanom – Folgeerkrankungen

Im Folgenden die wichtigsten Erkrankungen bzw. Komplikationen, die durch ein malignes Melanom (MM) mit bedingt sein können:

Haut und Unterhaut (L00-L99)

• Vitiligo (Weißfleckenkrankheit) – zwischen 2 % und 16 % aller Melanom-Patienten entwickeln eine Vitiligo (Melanom-assoziierte Vitiligo, MAV); dreiviertel der Fälle entstehen spontan, aber es gibt auch Fälle, die nach einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren auftreten [15].

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Paraneoplastisches Syndrom (Begleitsymptome einer Krebserkrankung, die nicht primär durch die Neoplasie (solide Tumoren oder Leukämien) entstehen): Degeneration des Kleinhirns, Guillain-Barré-Syndrom, limbische Enzephalitis (Hirnhautentzündung) und chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die mit chronischen Störungen der peripheren Nerven oder Anteilen von Nerven einhergehen)
• Plattenepithelkarzinom (PEK) der Haut als Zweittumor nach einem malignen Melanom: kumulatives 21-Jahres-Risiko für ein nachfolgendes Plattenepithelkarzinom der Haut beträgt 4,6 % [8]
• Rezidiv (Wiederauftreten) eines Melanoms
• Melanom als Zweittumor (4-8 % der Melanompatienten)
  • Risiko ist zwei- bis dreifach höher als im Vergleich zur Normalbevölkerung; hohes Risiko für ein ein erneutes primäres Melanom, vor allem bei Ersterkrankung unter 40 Jahren, insbesondere bei familiär belasteten Patienten (19-mal häufiger als die Normalbevölkerung); wahrscheinliche Ursache ist die Sonnenexposition und nicht eine genetische Ursache [1]
  • Risikofaktoren für ein erneutes primäres Melanom (Zweitmelanom) sind [17].
    • Hochrisiko-Genotyp (CDKN2A, mit einem gut fünfmal höheren Risiko als ohne die Mutation)
    • Anzahl handener Nävi (( > 15, > 20, > 30 bzw. > 50, jeweils im Vergleich zu weniger oder gar keinen Nävi; 2,5-faches Risiko)
    • Atypische Nävi vorhanden (3-faches Risiko)
    • stark positive Familienanamnese, ein heller Hauttyp und ein bereits vorhandenes Melanom an Kopf oder Hals
  • Zweitmelanome waren mit durchschnittlich 0,65 mm dünner als die Ersttumoren mit 0,90 mm; Folgemelanome traten während der ersten fünf Jahre des Follow-ups auf, 36,8 % schon im ersten Jahr. 27,3 % wurden erst nach fünf und mehr Jahren erkannt [11].
• Altersadjustierte, geschlechtsspezifische, standardisierte Inzidenzverhältnisse (SIR) für Melanome als Zweittumor und andere Neoplasien (Neubildungen) nach einem ersten Melanom [14]
  • Männer: ein zweites Melanom nach einem ersten Melanom (SIR 28,2); ein Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) nach einem Melanom (SIR 10,61),
  • Frauen: ein zweites Melanom nach einem ersten Melanom (SIR 38,9); ein Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) nach einem Melanom (SIR 14,73)
• Andere Neoplasien nach einem Melanom (Zahlen: standardisierte Inzidenzrate (SIR) als Verhältnis der beobachteten zu den erwarteten Tumorhäufigkeiten) [3]:
  • Non-Hodgkin-Lymphome 3,12-fach
  • Mammakarzinom (Brustkrebs) 4,10-fach
  • Schilddrüsenkarzinom 4,67-fach
  • Hirntumoren 6,13-fach

Metastasierung (Bildung von Tochtergeschwülsten)

• Umgebende Haut (lokoregionale Läsion), inklusive Weichteile
• Lymphknoten (am häufigsten in den regionalen Lymphknoten, aber auch in weit vom Primärtumor entfernten Lymphknoten)
• Lunge
• Zentrales Nervensystem (ZNS)
• Leber
• Knochen

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Morbus Parkinson (4-fach höheres Risiko) [6]

Prognosefaktoren

• Einfluss auf die Prognose hat die Lokalisation des Melanoms: Bei Patienten mit einem Melanom der Kopfhaut ist die Prognose schlechter als bei Patienten mit anderen Körperstellen.
• De-novo-Melanome haben eine schlechtere Prognose, d. h. kürzere Überlebenszeit als Formen, die aus melanozytären Nävi entstehen [4].
• Melanome der Haut, die eine NRAS-Mutation aufweisen, verlaufen aggressiver als Melanome mit einem BRAF-Mutationsstatus [7]:
  • Dauer bis zur Progression in der NRAS-Gruppe median 1,5 Jahren; lokoregionales Rezidiv median 3, 3 Jahre; Metastasen nach 2,9 Jahre
  • Dauer bis zur Progression in der BRAF-Gruppe median 2,4 Jahren; lokoregionales Rezidiv wurde in der Beobachtungszeit nicht gesehen; Metastasen nach 4,1 Jahre
  • Dauer bis zur Progression in der Gruppe der Patienten ohne Mutation 1,7 Jahre; Metastasen nach 2,6 Jahren
• Bei Patienten mit einem dünnen Melanom wird das Risiko für positive Wächterlymphknoten signifikant erhöht durch:
  • männliche Geschlecht
  • Lebensalter < 60 Jahre
  • Breslow-Dicke zwischen 0,8 und 1,0 mm
  • Clark-Level IV oder V
  • dermale Mitoserate; diese hat einen bes. starken prognostischen Aussagewert bei Melanomen bis zu 1 mm Tumordicke [10] 
  • Ulzerationen (Geschwürbildungen)
• Mortalitätsrisiko: Gruppe von Patienten mit Melanomen im Frühstadium,
  • die ein extrem niedriges Risiko (in 7 Jahren starben unter 1 % an dem Melanom; Gesamtkollektiv: in 7 Jahren 2,5 %) haben, an der Hautkrebserkrankung zu sterben [16]:
    • weibliches Geschlecht; meist jünger; Krebs habe sich bei ihnen nur minimal in der Haut ausgebreitet (Clark Level II); Tumordicke nach Breslow < 0,4 mm, kein Mitosenachweis, keine Ulzeration
  • die ein extrem hohes Risiko (in 7 Jahren starben mehr 20 % an dem Melanom; Gesamtkollektiv: in 7 Jahren 2,5 %) haben, an der Hautkrebserkrankung zu sterben:
    • waren tendenziell älter und hatten etwas fortgeschrittenere Tumoren (aber nach den gängigen Kriterien immer noch ein niedriges Risiko)
• Berechnete Melanomfläche im histologischen Schnitt: Berechnung anhand der invasiven Krebszellen einer Querschnittsfläche des Melanoms, ausgehend von dem Abschnitt der Probe mit der am tiefsten liegenden Melanomzelle. Dabei erwies sich die Melanomfläche als der gewichtigste Prognosefaktor. Die berechnete Fläche erfasste die Prognose eines Melanoms besser als die Breslow-Dicke mit den Stadien I (≤ 1,0 mm) bis IV (≥ 4 mm) [12].
• Dünne Melanome (Dicke von 1 mm), mit schlechter Prognose [13]: die Unterteilung der Infiltrationstiefe des Tumors ist dabei wegweisend:  
  • T1a (< 0,8 mm ohne Ulzeration) und
  • T1b (< 0,8 mm mit Ulzeration; 0,8-1,0 mm mit oder ohne Ulzeration) [quoad vitam ("in Bezug auf das Leben/Überleben") prognostisch besonders ungünstig]
  Des Weiteren ist prognostisch besonders ungünstig ein Sitz des Tumors an der Kopfhaut (im Vergleich zu einer Lokalisation am Rücken) [hier bereits eine Steigerung ab einer Dicke von 0,6 mm]
• Vitamin D: 20 ng/ml als Cut-off-Wert: Gesamtüberleben Hazard Ratio (HR) von 1,44 und melanomspezifische Überleben eine HR von 1,37, d. h. die Wahrscheinlichkeit, zu sterben bzw. an den Folgen des Melanoms zu sterben, war um 44 % bzw. um 37 % erhöht [2]
• Schwangerschaftsassoziierte maligne Melanome (SAMM); dazu aus einer Studie folgende Fakten:
  • Diagnosestellung während oder binnen eines Jahres nach Ende einer Schwangerschaft
  • Frauen waren mit 32,6 gegenüber 34,7 Jahren etwas jünger als Nicht-SAMM
  • Lokalisation: Beine (40 %) versus Körperstamms (37 %) bei Nicht-SAMM
  • Rückfallrate war bei SAMM deutlich erhöht (12,5 versus 1,4 %)
  • Metastasen traten häufiger auf (25 versus 12,7 %).
  • Mortalitätsrate/Sterberate (20 % versus 10,3 %), ohne signifikanten Unterschied 
• Adipöse Männer (≥ BMI 30; nicht aber Frauen) mit metastasiertem Melanom, die den BRAF-Inhibitor Dabrafenib oder den MEK-Inhibitor Trametinib erhalten hatten, lebten länger [9]:
  • 33,0 Monate, davon 15,7 ohne Tumorprogression versus normalgewichtige Männer (BMI 18,5 bis 24,9): 19,8 Monate, davon 9,6 Monate ohne Tumorprogression
  • Frauen (unabhängig vom BMI): mediane Gesamtüberleben mind. 33 Monate 
• Aktuelles Rauchen: Dieses ist mit einem um 48 % erhöhtem melanomspezifischen Sterberisiko assoziiert als Niemals-Rauchen, auf früheres Rauchen trifft das jedoch nicht zu [18].

Literatur

1. Chen T et al.: Risk of Next Melanoma in Patients With Familial and Sporadic Melanoma by Number of Previous Melanomas. JAMA Dermatology 2015; online 11. Februar; doi: 10.1001/jamadermatol.2014.4777
2. Fang S et al.: Association of Vitamin D Levels With Outcome in Patients With Melanoma After Adjustment For C-Reactive Protein. JCO 2016; online 21. März. doi: 10.1200/JCO.2015.64.1357
3. Caini S et al.: Risk of second primary malignancies among 1537 melanoma patients and risk of second primary melanoma among 52 354 cancer patients in Northern Italy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016, online 18. März; doi: 10.1111/jdv.13645
4. Cymerman RM et al.: De Novo vs Nevus-Associated Melanomas: Differences in Associations With Prognostic Indicators and Survival. JNCI 2016; online 27. Mai. 108 (10): djw121. doi: 10.1093/jnci/djw121
5. Tellez A et al.: Risk factors and outcomes of cutaneous melanoma in women less than 50 years of age. Journal of the American Academy of Dermatology [2016, 74(4):731-738] doi: 10.1016/j.jaad.2015.11.014
6. Dalvin LA et al.: Parkinson Disease and Melanoma. Mayo Clin Proc. July 2017;92(7):1070-1079 doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.03.014
7. Heppt MV et al.: Prognostic significance of BRAF and NRAS mutations in melanoma: a German study from routine care. BMC Cancer 2017; online 10. August. doi: http://dx.doi.org/10.1186/s12885-017-3529-5
8. van der Leest RJT: Risks of different skin tumour combinations after a first melanoma, squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma in Dutch population-based cohorts: 1989–2009. JEADV 2017; online 17. Okt. 2017 | doi: 10.1111/jdv.14587
9. McQuade JL et al.: Association of body-mass index and outcomes in patients with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis. The Lancet Oncology 2018 doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30078-0 Published: 12 February 2018
10. Conic RZ et al.: Predictors of Sentinel Lymph Node Positivity in Thin Melanoma Using the National Cancer Database. J Am Acad Derm 2018; online 18. September. doi: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(18)32583-0/pdf
11. El Sharouni MA et al.: Comparison of Survival Between Patients With Single vs Multiple Primary Cutaneous Melanomas JAMA Dermatol. Published online June 26, 2019. doi:10.1001/jamadermatol.2019.1134
12. Saldanha G et al.: Development and Initial Validation of Calculated Tumor Area as a Prognostic Tool in Cutaneous Malignant Melanoma. JAMA Dermatol. 2019. doi: https://dx.doi.org:10.1001/jamadermatol.2019.0621
13. Claeson M et al.: Clinicopathological factors associated with death from thin (≤1.00mm) melanoma. Br J Dermatol 2019; https://doi.org/10.1111/bjd.18560
14. Cadoo KA et al.: Characterization of patients with multiple primary tumors. Abstract ASCO Meeting Library 2020
15. Cohen BE, Manga P, Lin K, Elbuluk N: Vitiligo and Melanoma-Associated Vitiligo: Understanding Their Similarities and Differences. Am J Clin Dermatol. 020 Oct;21(5):669-680. doi: 10.1007/s40257-020-00524-0.
16. Eguchi MM et al.: Prognostic modeling of cutaneous melanoma stage I patients using cancer registry data identifies subsets with very-low melanoma mortality. Cancedr 07 November 2022 https://doi.org/10.1002/cncr.34490
17. Smith J et al.: Risk factors for subsequent primary melanoma for patients with previous melanoma: A systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2023;ljad275; https://doi.org/10.1093/bjd/ljad275
18. Jackson KM et al.: Smoking Status and Survival in Patients With Early-Stage Primary Cutaneous Melanoma JAMA Netw Open. 2024;7(2):e2354751. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.54751