Gliome – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Schmerzlinderung
• Behandlung des Hirnödems (Hirnschwellung)

Therapieempfehlungen

• Hirnödem: Dexamethason (Glucocorticoide), Mittel der ersten Wahl; zusätzlich kann Mannitol (Diuretikum/entwässerndes Arzneimittel) eingesetzt werden
  Alternativ: Phytotherapeutikum Boswelliensäuren (Weihrauchextrakt); ermöglicht bei einem Teil der Patienten eine Verminderung des peritumoralen Ödems von bis zu 40 % oder eine Dosisreduktion von Dexamethason
  
• Analgesie ("Schmerzlinderung") gemäß WHO-Stufenschema (siehe unter "Chronische Schmerzen"):
  
  • Nicht-Opioidanalgetikum (Paracetamol, Mittel der ersten Wahl bei Kopfschmerzen; alternativ: Indometacin hat neben einem analgetischen Effekt auch eine Wirkung auf den Hirndruck [3])
  • Niederpotentes Opioidanalgetikum (z. B. Tramadol) + Nicht-Opioidanalgetikum
  • Hochpotentes Opioidanalgetikum (z. B. Morphin) + Nicht-Opioidanalgetikum
• Thromboseprophylaxe wg. Beinvenenthrombosen- und Lungenembolierisiko bei Patienten mit malignen Gliomen

Pharmakotherapie in der Neuroonkologie

Legende

• BRAF = "v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B2"
• CTLA-4 = "cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4"
• EGFR = Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors
• mTOR = "mechanistic target of rapamycin"
• PD-1 = "programmed cell death protein 1"
• SHH = "sonic hedgehog"
• SMO = "smoothened receptor"
• VEGF = "vascular endothelial growth factor"

Weitere Hinweise

• Chemotherapie: Kann jeweils in Abhängigkeit von der Histologie (feingewebliche Untersuchung) in Kombination mit einer Strahlentherapie indiziert (angezeigt) sein. Abweichend davon wird in einigen Fällen wie folgt vorgegangen:
  
  • Bei Kindern mit Medulloblastom (bösartiger embryonaler Tumor des Kleinhirns) wird bis zum 4. Lebensjahr nach einer Operation eine Chemotherapie durchgeführt. Dieses erfolgt, da eine Strahlenbelastung für das kindliche Gehirn zu groß wäre.
    
  • Beim Lymphom (Tumor des Lymphgewebes) wird eine Chemotherapie angewendet. Diese erfolgt jedoch nur im Einzelfall, abhängig vom Ansprechen der Strahlentherapie, um eine effektivere Wirkung zu erreichen.
• Niedriggradige Gliome (5-10 % aller Hirntumoren): Deutliche Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit von Patienten mit zusätzlicher Chemotherapie (PCV-Chemotherapie), die nach der Operation bereits eine Radiotherapie erhalten haben. Ohne Chemotherapie kam es nach durchschnittlich 4,0 Jahren zum erneuten Tumorwachstum, bei Patienten mit Chemotherapie war dies erst nach 10,4 Jahren der Fall: Patienten mit alleiniger Radiotherapie überlebten 7,8 Jahre und mit zusätzlicher Chemotherapie 13,3 Jahre [4].
• Gliome vom Grad 2: Vorasidenib, der die mutierten Enzyme ISH1 und 2 hemmt und dadurch die Bildung eines Onkometaboliten verhindert, hat in einer Phase-III-Studie das Wachstum deutlich verlangsamt und den Zeitpunkt für eine aggressive Radiochemotherapie hinausgezögert [12].
• Hochgradige Gliome: Interferon alpha kann in Kombination mit Temozolomid (TMZ; Standardtherapeutikum) das Leben bei hochgradigen Gliomen deutlich verlängern. Von der Therapie profitieren vor allem Personen mit nichtmethylierten MGMT-Promotor (sechs Monate länger) [11].
• Glioblastome
  • Eine CAR-T-Zelltherapie* (T-Zellen des Patienten werden außerhalb des Körpers "umprogrammiert" indem diesen das Gen für das CAR-Molekül "eingepflanzt" wird) hat bei einem Patienten mit rezidiviertem und multifokalem Glioblastom seit 298 Tagen eine Remission bewirkt [5].
  • Bei Patienten mit einem Glioblastom hat ein dendritischer Impfstoff, der die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf die Zellen eines Glioblastoms lenken soll, in einer Phase-III-Studie erstaunlich lange Überlebenszeiten erzielt. Dazu wurden dem jeweiligen Patienten Monozyten (gehören zu den Leukozyten/weiße Blutkörperchen) aus dem Blut entnommen und im Labor zu dentritischen Zellen entwickelt. 
    Vor der Immuntherapie war zuvor der Tumor chirurgisch entfernt worden und alle hatten danach eine heute übliche Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie erhalten. Danach erfolgte in einer Doppelblindstudie die Immuntherapie. Bei den "Top 100"-Patienten (30 % der Gruppe) liegt zum Zeitpunkt der Publikation die mediane Überlebenszeit bei 40,5 Monaten. Das ist deutlich länger als bei der bisherigen Standardtherapie mit Temozolomid (TMZ) alleine [6].
  • Nivolumab: Patienten mit methyliertem MGMT-Promotor, die keine Kortikoide benötigen, scheinen mit dem Checkpointhemmer länger zu leben [8]
• Patienten mit Medulloblastomen mit charakteristischen Veränderungen in der Anzahl der Chromosomen in den Tumorzellen (Chromosom 7 – häufig dreifach vorliegend; Chromosomen 8 und 11 – einfach vorliegend; ca. 20 % der Fälle) lassen sich mit der Standardtherapie zu fast 100 % heilen [7].

*CAR-T-Zelltherapie ("chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen"): Patienteneigene T-Zellen werden außerhalb des Körpers (ex vivo) auf genetischer Ebene mit chimären Antigenrezeptoren („chimeric antigen receptor“, CAR) ausgestattet und so spezifisch auf den Krebs ausgerichtet. Anschließend werden diese Zellen in den Körper reinfundiert. Sie binden sich dann an die entsprechenden Tumormerkmale auf den Lymphomzellen und führen zu einer anhaltenden Immunreaktion durch Freisetzung von Chemokinen, Zytokinen und lytische Molekülen.

Nebenwirkungen: Durch die Freisetzung der zuvor genannten körpereigenen Botenstoffe (Zytokinsturm) kann es zu hohem Fieber und lebensbedrohlichen Organschäden kommen; weitere mögliche Nebenwirkung sind Tumorlysesyndrom (TLS; lebensbedrohende Stoffwechselentgleisung, die bei der plötzlichen Zerstörung einer größeren Anzahl von Tumorzellen auftreten kann) und Neurotoxizität (Eigenschaft einer Substanz, schädigend auf Nervengewebe zu wirken).

Literatur

1. Böker DK, Winking M: Die Rolle von Boswellia-Säuren in der Therapie maligner Gliome. Dtsch Arztebl 1997; 94(18): A1197-9
2. Streffer JR, Bitzer M, Schabet M, Dichgans J, Weller M: Response of radiochemotherapy-associated cerebral edema to a phytotherapeutic agent, H15. Neurology 2001; 56(9): 1219-21
3. Roberts RG, Redman JW: Indomethacin-a review of its role in the management of traumatic brain injury. Crit Care Resusc. 2002;4(4):271-80.
4. Buckner JC et al.: Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med 2016; 374:1344-1355April 7, 2016, doi: 10.1056/NEJMoa1500925
5. Brown CE et al.: Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569 December 29, 2016 doi: 10.1056/NEJMoa1610497
6. Liau LM et al.: First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. Journal of Translational Medicine 2018;16:142 https://doi.org/10.1186/s12967-018-1507-6
7. Goschzik T et al.: Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial Lancet Oncology Published:November 01, 2018 doi:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30532-1
8. Reardon DA et al.: Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma. The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.1024
9. Bagchi A et al.: Lorlatinib in a Child with ALK-Fusion – Positive High-Grade Glioma. N Engl J Med 2021; 385:761-763; https://doi.org/10.1056/NEJMc2101264
10. Liau LM et al.: Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial. JAMA Oncol 2022; https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2022.5370
11. Guo G et al.: Adjuvant Temozolomide Chemotherapy With or Without Interferon Alfa Among Patients With Newly Diagnosed High-grade Gliomas. A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2023; 6(1):e2253285; https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.53285
12. Mellinghoff IK et al.: Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma N Eng J Med. June 4, 2023 doi: 10.1056/NEJMoa2304194 

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Gliome. (AWMF-Registernummer: 030 - 099), Februar 2021 Langfassung