Morbus Alzheimer – Labordiagnostik

Laborparameter 1. Ordnung – obligate Laboruntersuchungen

• Hinweise für die Pathologie der Alzheimer-Krankheit durch mindestens eines der folgenden Kriterien [1]:
  • Positiver Amyloid-Nachweis mit Positronenemissionstomographie (PET) (s. u. Tabelle)
  • Gentest (DNA-Analyse): Mutation, die zu einer monogen vermittelten Alzheimer-Krankheit führt (Mutation auf den Genen Presenilin 1 oder Presenilin 2 oder auf dem Gen des Amyloid-Precursor-Proteins, APP)
  • Liquordiagnostik (anerkannte Demenzbiomarker sind Amlyoid-β1-42 (Aβ1-42), Amlyoid-β1-40 (Aβ1-40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau-181 (pTau) sowie 14-3-3-Protein) [erniedrigtes Aß42 im Liquor und erhöhtes Tau-Protein bzw. phosphoryliertes Tau-Protein im Liquor]
• Beta-Amyloid-Vorläuferprotein (APP) im Serum; Quotient aus APP 669-711 zu Amyloid-beta 1-42 und zudem der Quotient aus Abeta 1-40 zu Abeta 1-42; diagnostische Genauigkeit: ca. 90 % [3] (noch keine Routinediagnostik)
• Amyloid-β-Faltung: Nachweis einer fehlerhaften Faltung des Proteins Amyloid-β im Blut; diese tritt bereits 15 bis 20 Jahre vor dem Auftreten der ersten Symptome auf [6].
  Die Amyloid-Bestimmung zeigte gegenüber der Kontrollgruppe ein bis zu 23-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko; dagegen zeigte der APOE4-Status nur ein 2,4-fach erhöhtes Risiko [6].
  Beachte: Ein pathologischer Befund der Analyse von Amyloid-Beta-Veränderung macht eine Bestätigung der Diagnose durch etablierte Verfahren (Liquordiagnostik bzw. bildgebendes Verfahren: z. B. Positronenemissionstomographie, PET) erforderlich.
• Tau-Proteine (Bestimmung mittels "Single Molecule Array"; Nachweisgrenze von Tau-Proteinen wurde auf 0,019 pg/ml gesenkt)
  • Nachweis drohender Demenzen und verwandter Störungen bereits 4 Jahre vor den ersten Symptomen [5] (noch keine Routinediagnostik)
  • Phosphoryliertes Tau-Protein (pTau); hier pTau-Formen 217 wie 181 (P-tau 217; P-tau 181) – kann Alzheimer von anderen Demenzformen mit einer Genauigkeit von über 90 % (bezogen auf den AUC-Wert; Area under the curve) unterscheiden [8].
• BD-Tau (engl. Brain-derived tau) im Plasma/Serum – 86,4-prozentigen Genauigkeit zwischen der durch Autopsie bestätigten Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen; es besteht ein Zusammenhang zwischen Plasma-BD-Tau und der Anzahl der globalen und regionalen Amyloid-Plaques und Alzheimer-Fibrillen [11]
• Bisecting N-Acetylglucosamin – korreliert mit dem Tau-Protein im Serum und sagt in Kombination mit dem APOE4-Allel-Status offenbar die Progression zur Alzheimer-Krankheit vorher [mittelstark erhöhte Tau/Bisecting N-Acetylglucosamin-Wert gehen mit ein um den Faktor 2,06 erhöhtes Risiko für eine Alzheimer-Krankheit einher] [12]
• GFAP (Glial fibrillary acidic protein, „Saures Gliafaserprotein“): Erhöhte GFAP-Spiegel im Blut treten bei Menschen, die später an Alzheimer erkranken, bereits bis zu 17 Jahre vor der Diagnose auf [9].
  Beachte:
  • Die Blutkonzentrationen der anderen beiden untersuchten Biomarker, NfL (engl. neurofilament light chain; Biomarker für Neurodegeneration) und P-tau 181, steigen erst etwa neun Jahre vor der Manifestation der Erkrankung an.
  • Der Vorhersagewert erhöhter NfL und P-Tau 181-Spiegel war bei Studienteilnehmern mit niedrigen Risiken für Herz-Kreislauf-Erkrankungen am höchsten.
• Kleines Blutbild [MCV ↑ → möglicher Hinweis auf Alkoholabhängigkeit, Vitamin B12- und Folsäuremangel]
• Entzündungsparameter – CRP (C-reaktives Protein) bzw. BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit)
• Elektrolyte – Natrium, Kalium Calcium 
• Nüchternglucose (Nüchternplasmaglucose; präprandiale Plasmaglucose; venös), ggf. oraler Glukosetoleranztest (oGTT)
• Leberparameter – Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Gamma-Glutamyl-Transferase (γ-GT, Gamma-GT; GGT) [γ-GT ↑, möglicher Hinweis auf Alkoholabhängigkeit]
• Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin, ggf. Cystatin C bzw. Kreatinin-Clearance
• TSH (Thyreoidea-Stimulierendes-Hormon) – zum Ausschluss einer Hypo- bzw. Hyperthyreose (Schilddrüsenunter bzw. -überfunktion)
• Vitamin B12
• Ameisensäure (CH₂O₂): sensitiver Biomarker für Alzheimer im Frühstadium: Ameisensäure im Urin korreliert signifikant mit den Ergebnissen der Mini-Mental State Examination (MMSE; chinesischen Version der Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE-III)) [10]

Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese, körperlichen Untersuchung etc. – zur differentialdiagnostischen Abklärung

• Differentialblutbild
• Blutgase  (BGA), arteriell
• Drogenscreening inkl. Suchtstoffe (Alkohol, Barbiturate, Benzodiazepine, Bromide)
• Lues-Serologie: VDRL-Test (bei V. a. Neurolues)
• HIV-Serologie
• Borrelien-Serologie
• Phosphat
• HbA1c
• Homocystein]
• fT 3, fT4, SD-Antikörper – zum Ausschluss einer Hypothyreose (vor allem Hashimoto-Thyreoiditis), diese kann zu rasch progredienter Demenz führen
• Cortisol
• Parathormon – zum Ausschluss eines Hypo- bzw. Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenunter- bzw. -überfunktion)
• Coeruloplasmin
• Serumalbumin
• Ammoniakspiegel 
• Folsäure, Vitamin B1, B6
• Kupfer
• Schwermetalle (Arsen, Blei, Quecksilber, Thallium)
• CO-Hämoglobin
• Carbodefizientes Transferrin (CDT) ↑ (bei chronischem Alkoholismus)*
• Histopathologie: Hauptkomponenten der pathologischen Neurofibrillenbündel und senilen Plaques sind eine hyperphosphorylierte Form des P-Tau₁₈₁ Proteins sowie das ß-Amyloid 1-42
• Ameisensäure (CH₂O₂): sensitiver Biomarker für Alzheimer im Frühstadium: Ameisensäure im Urin korreliert signifikant mit den Ergebnissen der Mini-Mental State Examination (MMSE; chinesischen Version der Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE-III)) [10]

Wahrscheinliche oder mögliche Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit Hinweisen für den pathophysiologischen Prozess der Alzheimer-Krankheit [2]:

Biomarker für die Diagnose Alzheimerkrankheit

Ein vom National Institute on Aging (NIA) und der Alzheimer's Association (AA) zusammengestelltes Komitee in "Alzheimer's and Dementia" wendet sich ab von der Symptomatik und will in der Forschung zukünftig Biomarker für die Diagnose Alzheimer-Krankheit (AD) als entscheidende Kriterien verwenden (s. u. Labordiagnostik) [4].

Hinweis: A und T gelten als alzheimerspezifisch, (N) nicht.   

Daraus ergeben sich folgende AT-(N)-Profile

Vorhersage von Morbus Alzheimer auf Grundlage eines multimodalen Risikoscores

• Vorhersage des Demenzrisikos älterer Menschen mit leichten kognitiven Einschränkungen (mild cognitive impairment, MCI) auf Grundlage eines multimodalen Risikoscores unter Berücksichtigung von Liquorwerten von Beta-Amyloid und Tau sowie des normierten Gesamthirnvolumens [7]:
  • dabei bedeutet wenig Beta-Amyloid im Liquor, dass im Gehirn viel verklumpt ist 
  • hohe Beta-Amyloid-Werte (um 1.100 pg/ml) und niedrige Tau-Werte (unter 500 pg/ml) im Liquor bei geringer Hirnatrophie (1600 ml Hirnvolumen): Dreijahresrisiko für Demenz nahezu 0 Prozent
  • mittelhohe Beta-Amyloid und Tau -Werte im Liquor bei ausgeprägter Hirnatrophie (1.200 ml Gesamthirnvolumen)): Dreijahresrisiko für Demenz fast 100 Prozent
  • niedrige Beta-Amyloid-Werte (200 pg/ml) und hohe Tau-Werte (900 pg/ml) im Liquor bei geringer Hirnatrophie: Dreijahresrisiko für Demenz fast 100 Prozent

Blutbasierte Biomarker für Alzheimerdemenz zur Früherkennung

•  p-tau231
•  Aβ42/40

Literatur

1. S3-Leitlinie: Demenzen. (AWMF-Registernummer: 038-013), Januar 2016 Langfassung
2. McKhann GM, KnZeichen für Neurodegeneration im strukturellen MRT oder im FDG PET oder als T(otales)-Tau im Liquoropman DS, Chertkow H et al.: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 263-269
3. Nakamura A et al.: High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease Nature doi:10.1038/nature25456 Published online: 31 January 2018
4. Jack CR et al.: NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Send to Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018.
5. Pase MP et al.: Assessment of Plasma Total Tau Level as a Predictive Biomarker for Dementia and Related Endophenotypes. JAMA Neurol. Published online March 4, 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2018.4666
6. Hannah Stocker et al.: Prediction of Alzheimer’s disease diagnosis within 14 years through Aβ misfolding in blood plasma compared to APOE4 status, and other risk factors. Alzheimer & Dementia 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.08.189
7. Maurik IS et al.: Interpreting Biomarker Results in Individual Patients With Mild Cognitive Impairment in the Alzheimer’s Biomarkers in Daily Practice (ABIDE) Project. JAMA Neurol. 2017 Dec; 74(12): 1481-1491. Published online 2017 Oct 16. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.2712
8. Thijssen EH et al.: Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study. Lancet Neurology 2021; https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00214-3
9. Stocker H et al.: Association of plasma biomarkers, P-tau181, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light, with intermediate and long-term clinical Alzheimer’s disease risk: Results from a prospective cohort followed over 17 years Alzheimer & Dementia 2022, doi: https://doi.org/10.1002/alz.12614
10. Wang Y et al.: Systematic evaluation of urinary formic acid as a new potential biomarker for Alzheimer’s disease Frontiers in Aging Neuroscience 2022;30 https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.10460
11. Gonzalez-Ortiz F et al.: Brain-derived tau: a novel blood-based biomarker for Alzheimer’s disease-type neurodegeneration Brain 27 December 2022, awac407, https://doi.org/10.1093/brain/awac407
12. Zhou RZ et al.: A glycan epitope correlates with tau in serum and predicts progression to Alzheimer's disease in combination with APOE4 allele status Alzheimer's Dementia 12 April 2023 https://doi.org/10.1002/alz.13024