Medikamenteninduzierte Kopfschmerzen (Arzneimittelinduzierter Kopfschmerz) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Medikamenteninduzierte Kopfschmerzen (Arzneimittelinduzierter Kopfschmerz) entstehen als Folge des übermäßigen oder lang andauernden Gebrauchs von Medikamenten, die eigentlich zur Behandlung von Kopfschmerzen eingesetzt werden. Die Pathogenese ist komplex und beinhaltet sowohl neurobiologische als auch psychologische Faktoren sowie eine mögliche genetische Prädisposition.

Neurobiologische Prozesse

• Schmerzverarbeitung im Gehirn: Die wiederholte Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere von Triptanen, Analgetika, oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), kann zu einer Veränderung in der Schmerzverarbeitung im Gehirn führen. Dies betrifft insbesondere das Trigeminovaskuläre System, das eine zentrale Rolle bei der Schmerzverarbeitung bei Kopfschmerzen spielt. Durch die ständige pharmakologische Hemmung der Schmerzen kann es zu einer Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren im zentralen Nervensystem kommen, wodurch Schmerzreize intensiver wahrgenommen werden.
• Serotonin- und Dopamin-Dysregulation: Viele der Medikamente, die bei der Behandlung von Kopfschmerzen eingesetzt werden, beeinflussen die serotonergen und dopaminergen Systeme. Eine chronische Stimulation dieser Systeme kann zu einer Neurotransmitterdysbalance führen. Eine übermäßige Aktivierung des serotonergen Systems kann beispielsweise die Schmerzschwelle herabsetzen und das Gehirn empfänglicher für Schmerzreize machen, wodurch Kopfschmerzen ausgelöst werden, sobald die Wirkung des Medikaments nachlässt.
• CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide): Das CGRP, ein Neuropeptid, das an der Vermittlung von Kopfschmerzen, insbesondere bei Migräne, beteiligt ist, spielt ebenfalls eine Rolle in der Entstehung von medikamenteninduzierten Kopfschmerzen. Chronische Medikamenteneinnahme kann die CGRP-vermittelten Prozesse der Schmerzübertragung verstärken und so Kopfschmerzen aufrechterhalten.

Genetische Prädisposition

• Es gibt Hinweise darauf, dass eine genetische Prädisposition die Entstehung von arzneimittelinduzierten Kopfschmerzen begünstigen kann. Verschiedene Gene, die in Prozesse wie Abhängigkeit, serotonerge und dopaminerge Transmission, oxidativen Stress und CGRP-abhängige Mechanismen involviert sind, wurden identifiziert.
• Menschen mit einer genetischen Veranlagung für Abhängigkeit und Gewöhnung können anfälliger für die Entwicklung von medikamenteninduzierten Kopfschmerzen sein, da sie möglicherweise schneller eine Toleranz gegenüber den schmerzlindernden Effekten der Medikamente entwickeln und dadurch die Dosis steigern. Dies führt zu einem Teufelskreis aus vermehrter Einnahme und Zunahme der Kopfschmerzen.

Psychologische Faktoren

• Abhängigkeitsmuster: Ein weiteres psychologisches Element ist die Angst vor dem Wiederauftreten von Schmerzen (Schmerz-Antizipation), was dazu führen kann, dass Betroffene häufiger zu Medikamenten greifen, um künftigen Kopfschmerzen vorzubeugen. Dieses Verhalten verstärkt den Kreislauf von übermäßiger Medikamenteneinnahme und daraus resultierenden medikamenteninduzierten Kopfschmerzen.
• Schmerzbewältigung und Stress: Menschen, die unter chronischen Kopfschmerzen leiden, haben häufig Schwierigkeiten, mit Stress und Schmerzen auf andere Weise umzugehen. Medikamente werden somit nicht nur zur Schmerzreduktion, sondern auch als Bewältigungsstrategie bei Stress oder emotionalen Belastungen eingesetzt. Dies führt zu einer emotionalen Verknüpfung zwischen Schmerz und Medikamenteneinnahme.

Übernutzung von Schmerzmedikamenten

• Bei der Übernutzung von Schmerzmedikamenten zur Behandlung von Kopfschmerzen treten Rebound-Kopfschmerzen auf, die sich einstellen, wenn die Wirkung der Medikamente nachlässt. Dies führt zu einem Teufelskreis aus wiederholtem Medikamentengebrauch und verstärkten Kopfschmerzen. Die Schmerzrezeptoren des Gehirns gewöhnen sich an die ständige medikamentöse Blockierung, wodurch sie empfindlicher auf Schmerzen reagieren, sobald das Medikament abgesetzt wird.

Abhängigkeit und Entzugserscheinungen

• Medikamenteninduzierte Kopfschmerzen treten typischerweise nach dem Absetzen des Medikaments oder wenn der Körper eine Toleranz gegenüber den schmerzlindernden Wirkstoffen entwickelt. Dieses Phänomen tritt besonders häufig bei Medikamenten wie Opioiden, Triptanen, Analgetika und Koffein auf. Beim Versuch, die Medikamente abzusetzen, kann es zu Entzugserscheinungen wie verstärkten Kopfschmerzen kommen, was den Betroffenen dazu verleitet, wieder zur Medikation zu greifen.

Zusammenfassung

Die Pathogenese des arzneimittelinduzierten Kopfschmerzes ist vielschichtig und beruht auf einer Kombination aus neurobiologischen Prozessen, genetischer Prädisposition und psychologischen Faktoren. Eine Dysregulation des serotonergen und dopaminergen Systems, eine Überaktivierung von CGRP-vermittelten Prozessen und eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit durch chronische Medikamenteneinnahme spielen eine zentrale Rolle. Eine genetische Veranlagung für Abhängigkeit und Neurotransmitterdysregulationen kann das Risiko für medikamenteninduzierte Kopfschmerzen weiter erhöhen. Die psychologische Komponente umfasst Angst vor Schmerzen und Abhängigkeit von Medikamenten, was den Teufelskreis der Übernutzung verstärkt.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung (bislang wurden 33 Gene identifiziert, die das Risiko für einen arzneimittelinduzierten Kopfschmerz erhöhen)
• Geschlecht: weibliches Geschlecht
• Sozioökonomische Faktoren – niedriger sozialer Status

Verhaltensbedingte Ursachen

• Genussmittelkonsum
  • Tabak (Rauchen)
• Drogenkonsum
  • Heroin
• Körperliche Aktivität
  • Körperliche Inaktivität
• Psycho-soziale Situation
  • Stress
• Übergewicht (BMI ≥ 25, Adipositas)

Krankheitsbedingte Ursachen

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen.

Mund, Ösophagus (Speiseröhre), Magen und Darm (K00-K67; K90-K93)

• Chronische gastrointestinale Beschwerden, nicht näher bezeichnet

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe (M00-M99)

• Chronische muskuloskelettale Beschwerden, nicht näher bezeichnet

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Angststörungen
• Chronische Schmerzerkrankungen
• Depression
• Primäre Kopfschmerzen, z. B. Migräne oder Kopfschmerz vom Spannungstyp

Weiteres

• Abhängiges Verhalten
• HADS-Score (Hospital Anxiety and Depression Scale; zum Screening einer psychischen Beeinträchtigung) > 10 
• > 10 Kopfschmerztage pro Monat

Medikamente

• Acetylcholinesterasehemmer (Donezepil, Galantamin, Rivastigmin)
• Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten oder Alphablocker (Alfuzosin, Tamsulosin)
• Analgetika [Analgetikabedingter MOH geht eine durchschnittliche Einnahmezeit von 4,8 Jahren voraus]
  • Nicht-Opioid-Analgetika (Flupirtin)
  • nicht-saure Analgetika (NSAR) (Acetylsalicylsäure (ASS), Coxibe, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Meloxicam, Naproxen, Paracetamol/Acetaminophen)
  • Opioide (Alfentanil, Buprenorphin, Dextropoxyphen, Diamorphin (Heroin) Fentanyl, Hydromorphon, Levomethadon, Meptazinol, Morphin, Nalbuphin, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Piritramid, Remifentanil, Sufentanil, Tilidin, Tramadol)
  • andere Analgetika
• Antiarrhythmika
  
  • Adenosin, Ia-Antiarrhythmika (Ajmalin)
  • Ic-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon)
  • Klasse II-Antiarrhythmika (Esmolol, Metoprolol)
  • Klasse-IV-Antiarrhythmika (Diltiazem, Verapamil)
• Anthelminthika (Albendazol, Diethylcarbamazin)
• Antibiotika
  
  • Aminoglykosid-Antibiotikum (Paromomycin)
  • Chinolone (Ciprofloxacin)
  • Derivat von Rifamycin (Rifaximin)
  • Epoxid-Antibiotika (Fosfomycin-Trometamol)
  • Makrolide (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin)
  • Nitroimidazole (Metronidazol)
  • Oxazolidinone (Linezolid)
  • Rifampicin
  • Sulfone (Dapson)
• Anticholinergika (Ipratropiumbromid)
• Antidepressiva
  
  • Serotonin-Antagonisten (Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron)
  • Selektiver Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) – Bupropion
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) – Citalopram, Dapoxetin, Escitalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin
• Antiepileptika
  
  • Carboxamid-Derivate (Eslicarbazepinacetat)
  • funktionalisierte Aminosäuren (Lacosamid)
  • Klassische Antiepileptika (Gabapentin, Topiramat)
• Antihistaminika (Cetirizin, Clemastin, Dimetinden, Ketotifen)
• Antimalariamittel (Artemether, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Dihydroartemisinin, Lumefantrin, Primaquin, Proguanil)
• Antimonpräparate (5-wertiges Antimon)
• Antimykotika, systemische
  
  • Azole (Griseofulvin)
  • Triazolderviate (Ketoconazol)
• Antipsychotika (Neuroleptika) – Melperon, Risperidon
• Antirheumatikum, nichtsteroidale – Acetylsalicylsäure (ASS), Diclofenac, Ibuprofen
• Antisympathotonikum (Clonidin, Urapidil)
• Antitussiva
  
  • nicht-opioide Antitussiva (Levodropropizin, Noscapin, Pentoxyverin)
• Antivertiginosa (Betahistin)
• Anxiolytika (Hydroxyzin)
• α2-Agonisten (Apraclonidin, Brimonidin, Clonidin)
• Barbiturate (Pentobarbital, Phenobarbital, Primidon, Thiopental)
• Benzodiazepinähnliche Substanzen (Buspiron)
• Betablocker
  
  • Nicht selektive Betablocker (z. B. Carvedilol, Pindolol, Propranolol, Soltalol)
  • Selektive Betablocker (z. B. Atenolol, Acebutolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Nebivolol, Metoprolol)
• Betablocker, Augentropfen – Betaxolol, Timolol
• Betamimetika (Synonyme: β2-Sympathomimetika, auch β2-Adrenozeptor-Agonisten) – Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Indaceterol, Olodaterol, Ritodrin, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin
• Biologicals (Secukinumab)
• Calciumantagonisten (Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Fendilin, Gallopamil, Lacidipin, Lercanidipin, Nitrendipin, Nifedipin, Nimodipin, Nicardipin, Isradipin, Nisoldipin, Nilvadipin, Manidipin, Verapamil)
• Calciumkanalblocker
  
  • Benzothiazepine (Diltiazem)
  • Dihydropyridine (Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lercandipin, Nicardipin, Nilvadipin, Nisoldipin, Nitrendipin)
  • Phenylalkylamine (Verapamil)
• Calcium-Sensitizer (Levosimendan)
• Chelatbildner (Deferoxamin, Deferasirox, Deferipron)
• Chlorid-Kanal-Aktivator (Lubiproston)
• Cholinergika (Carbachol, Physostigmin, Pilocarpin)
• Direkter Faktor Xa-Inhibitor – Rivaroxaban
• Dipeptidyl-Peptidase 4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren; Gliptine) – Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin
• Dopaminagonisten (Cabergolin, Bromocriptin)
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Endothelinrezeptorantagonisten) – Ambrisentan, Bosentan
• Ergotamin (Mutterkornalkaloide)
• Glutamatmodulator (Acamprosat)
• Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin, ß-Acetyldigoxin, ß-Methyldigoxin)
• Hormone
  
  • ADH-Analoga – Desmopressin
  • Anti-Androgene (Cyproteronacetat, Flutamid)
  • Aromatasehemmer (Anastrozol, Testolacton)
  • Gestagene (Dyhrogesteron)
  • Gonadotropine (FSH. LH)
  • GnRH-Analoga (Buserelin, Buderelinacetat, Goserelin, Goserelinacetat, Leuprorelin, Leuporelinacetat, Nafarelinacetat, Triptorelin, Triptorelinacetat)
  • GnRH-Antagonisten (Abarelix, Cetrorelix, Degarelix)
  • Kontrazeptiva (Östrogen-Gestagen-Kombination)
  • LHRH Agonisten (Goserelin)
  • LHRH-Analoga
  • Östrogene
  • Parathormon-Analogon (Teriparatid)
  • Progesteron-Rezeptorantagonist (Mifepriston)
  • Prolaktinhemmer (Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Metergolin, Quinagolid)
  • Prostaglandinanaloga (Alprostadil/Prostaglandin E)
  • Prostanoide (Prostazykline) – Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil
  • Somatotropes Hormon (STH) – Wachstumshormone (Somatotropin; growth hormone (GH))
• Immunsuppressiva (Azathioprin, Ciclosporin (Cyclosporin A), Methotrexat (MTX))
• Immuntherapeutika (Fingolimod, Mitoxantron, Natalizumab)
• Intestinaler Entzündungshemmer (Sulfasalzin)
• Lokale Carboanhydrasehemmer (Brinzolamid, Dorzolamid)
• Lipidsenker
  
  • Cholesterinresorptionshemmer – Ezetimib
  • HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) – Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin
• MAO-Hemmer (Tranylcypromin)
• Monoklonale Antikörper – Pertuzumab, Trastuzumab
• mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Temsirolimus)
• Multi-Tyrosinkinaseinhibitor (Vandetanib)
• Mukolytika (Acetylcystein (ACC), N-Acetylcystein (NAC); N-Acetyl-L-Cystein)
• Muskelrelaxantien (Baclofen, Tizanidin)
• Mutterkornalkaloide (Ergotamine)
• Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant)
• Nikotin-Anagonist (Vareniclin)
• N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonist (Memantine)
• Nitrate (Glycerolnitrat, Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbit-5-mononitrat, Molsidomin, Nitroglycerin, Nitroprussidnatrium)
• Opioidantagonisten (Loperamid, Nalmefen, Naltrexon)
• Parasympathomimetika
  
  • Indirekte Parasympathomimetika (Cholinesterase-Hemmer): Alkylphosphate, Distigmin, Donepezil, Galantamin, Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin, Tacrin
• Phosphodiesterase-4-Hemmer/PDE4-Hemmer (Apremilast)
• Phosphodiesterase-5-Hemmer/PDE5-Hemmer (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) – Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• Psychotrope Substanzen wie Modafinil
• Retinoide (Acitretin, Alitretinoin)
• Rheologika (Pentoxifyllin)
• Selektive α1-Adrenozeptor-Antagonisten (selektive Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; α1-Blocker) – Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin
• Sinusknoten-Inhibitor (Ivabradin)
• Spasmolytika (Tolterodin, Trospiumchlorid)
• Stronitumsalz (Strontiumranelat)
• Sympathomimetika
  
  • α-Sympathomimetika (Oxymetazolin, Xylometazolin)
• Tranquilizer
  
  • Benzodiazepine (Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Temazepam)
• Triptane (Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan) [Triptanbedingter MOH geht eine durchschnittliche Einnahmezeit von 1,7 Jahren voraus]
• Tyrosinkinaseinhibitoren (Vandetanib)
• Urikosurika (Benzbromaron, Probenecid)
• Vasoaktive Substanzen – Alprostadil (Prostaglandin E), Dihydralazin, Vasopressin, Diazoxid
• Virostatika
  
  • Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren (Sofosbuvir)
  • Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Didanosin, Efavirenz, Nevirapin, Rilpivirin
  • NS5A-Inhibitoren (Daclatasvir, Ledipasvir,
  • Nukleosid-Analoga (Abacavir, Aciclovir, Brivudin, Famciclovir, Foscarnet, Ganciclovir, Ribavirin, Telbivudin, Valaciclovir
  • Nukleotid-Analoga (Adefovir, Tenofovir)
  • Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) – Entecavir, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin
  • Proteaseinhibitoren (PI; Proteasehemmer) – Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
• Wismut (Wismutnitrat, Wismutsubcitrat, Wismutsubsalicylat)
• Zytokine (Glatirameracetat, Interferon ß-1a, Interferon ß-1b)
• Zytoreduktive Medikamente (Anagrelid)
• Zytostatika (Methotrexat (MTX))