Depression – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Depression ist eine komplexe seelische Erkrankung, deren genaue Ursachen bislang nicht vollständig geklärt sind. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass eine multifaktorielle Entstehung vorliegt, bei der genetische, biologische, neurochemische und psychosoziale Faktoren eine Rolle spielen. Eine genetische Prädisposition scheint zusammen mit psychosozialen Belastungen und chronischem Stress das Risiko einer Depression zu erhöhen.

Genetische und psychosoziale Faktoren

Es wird vermutet, dass eine genetische Komponente neben psychosozialen Belastungen eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Depression spielt. Studien haben gezeigt, dass Depressionen in Familien gehäuft auftreten, was auf eine erbliche Veranlagung hinweist. Darüber hinaus tragen belastende Lebensereignisse, wie Verluste, soziale Isolation oder berufliche Überforderung, maßgeblich zur Entwicklung der Erkrankung bei.

Neurotransmitter-Ungleichgewicht

Ein zentrales Element der Pathogenese der Depression ist eine Dysbalance der Neurotransmitter im Gehirn, insbesondere von Serotonin und Noradrenalin. Serotonin ist ein biogenes Amin, das für die Regulierung des Blutgefäßtonus, die Magen-Darm-Funktion sowie die Signalübertragung im zentralen Nervensystem verantwortlich ist. Noradrenalin, ein dem Adrenalin verwandtes Hormon, regt das Herz-Kreislaufsystem an und beeinflusst die Stressantwort des Körpers.

Bei einer Depression kommt es zu einer veränderten Aktivität des serotonergen und noradrenergen Systems, was zu den typischen Symptomen wie Antriebslosigkeit, gedrückter Stimmung und Schlafstörungen führt. Neueste Untersuchungsmethoden haben gezeigt, dass bei depressiven Patienten eine gestörte Serotoninausschüttung besteht, was die Rolle des Serotoninmangels in der Pathogenese weiter untermauert [28].

Dysregulation der HPA-Achse

Ein weiterer wichtiger Mechanismus bei der Entstehung der Depression ist die Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse). Diese Achse ist für die Steuerung der Stressantwort verantwortlich. Bei depressiven Patienten kommt es zu einer Überaktivierung der HPA-Achse, was zu einer vermehrten Ausschüttung von Corticotropin-releasing Hormon (CRH) und Cortisol führt. Cortisol, das als „Stresshormon“ bekannt ist, wird in stressigen Situationen freigesetzt und aktiviert katabole Stoffwechselvorgänge. Bei etwa 80 % der depressiven Patienten wurde eine veränderte Glucocorticoid-Rezeptor-Funktionalität nachgewiesen, was die Hypothese unterstützt, dass Depression eine Stresserkrankung ist [17].

Rolle von Infektionen

Möglicherweise spielen auch Herpesviren eine Rolle in der Pathogenese der Depression. Bei Patienten mit bipolaren und schweren depressiven Störungen wurde eine hohe Infektionsrate mit dem Humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) in den Purkinje-Neuronen des Gehirns nachgewiesen. Diese viralen Infektionen könnten neuronale Funktionen beeinträchtigen und zur Entwicklung von affektiven Störungen beitragen [17].

Veränderungen im Gehirn

Neueste Studien mithilfe der hochauflösenden Magnetresonanztomographie (MRT) haben gezeigt, dass bei Patienten mit Depressionen strukturelle Veränderungen im Gehirn, insbesondere im Hypothalamus (Teil des Zwischenhirns), auftreten. Der linke Hypothalamus war bei depressiven Patienten im Vergleich zu Gesunden um etwa 5 % größer. Dies wird als Folge einer anhaltenden Überaktivierung der HPA-Achse interpretiert, die durch chronischen Stress und eine Fehlregulation der Stressantwort ausgelöst wird [18]. Diese Veränderungen erklären, warum depressive Patienten unter einem hyperaktiven Stresssystem leiden, selbst in Abwesenheit offensichtlicher Stressoren.

Zusammenfassung

Die Pathogenese der Depression ist ein vielschichtiger Prozess, bei dem genetische Prädispositionen, ein Ungleichgewicht der Neurotransmitter, insbesondere von Serotonin und Noradrenalin, sowie eine Dysregulation der HPA-Achse eine zentrale Rolle spielen. Die Glucocorticoid-Rezeptor-Dysfunktion bei depressiven Patienten unterstreicht, dass es sich primär um eine Stresserkrankung handelt. Zudem deuten neue Erkenntnisse auf eine Beteiligung von Herpesviren und strukturellen Veränderungen im Hypothalamus hin, die das Verständnis der Pathogenese weiter vertiefen.

Ätiologie (Ursachen)

Nachfolgend Ursachen, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Depression einhergehen:

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  
  • Bipolare oder depressive Störungen in der Familiengeschichte
  • Suizidversuche in der Familiengeschichte
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: FKBP5
        
      • SNP: rs1545843 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AA (1,4-fach)
      • SNP: rs1360780 im Gen FKBP5
        • Allel-Konstellation: CT (1,3-fach)
        • Allel-Konstellation:  TT (1,3-fach)
• Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft – Erreger des TORCH-Komplexes (Toxoplasma, „Other“, Röteln-Virus, Cytomegalie-Virus und Herpes simplex-Virus) (Risiko des Kindes auf eine Depression um 24 % erhöht) [19]
• Geburtsgewicht < 1.000 Gramm [12]
• Geschlecht – während circa 25 % erwachsener Frauen an einer Depression erkranken, sind nur circa 10 % aller erwachsenen Männer betroffen – diese Unterschiede werden im mittleren und höheren Alter geringer; Suizidversuche (Selbstmordversuche) sind bei Frauen häufiger als bei Männern; vollendete Suizide sind bei Männern, da sie gewaltsamere Methoden wählen, 2- bis 3-mal häufiger
• Negative Emotionalität (hohe Neigung Disstress zu zeigen) in der frühen Kindheit ist ein möglicher Risikofaktor [3]
• Lebensalter – gehäuftes Auftreten im Alter (erstmaliges Auftreten > 60 J. = Altersdepression)
• Hormonelle Faktoren – Postpartum (nach der Geburt; im Wochenbett), Menopause, Andropause (Wechseljahre der Frau/ des Mannes)
• Ärzte in der Weiterbildung [8]
• Anhänger der Gothic-Kultur [7]
• Sozioökonomische Faktoren
  • Nicht Vereinbarkeit von Beruf und Privatleben
  • Ökonomische Krisen
  • Arbeitsplatzunsicherheit

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Trans-Fettsäuren – erhöhen signifikant das Risiko an Depressionen zu erkranken [2]
  • Unter- und Fehlernährung
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag)
• Drogenkonsum
  • Amphetamine (indirektes Sympathomimetikum) und Metamphetamine ("Crystal Meth")
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana) [13]
• Psycho-soziale Situation
  
  • Aktuell belastende Lebensereignisse
  • Stress – Akute Belastungen und Lebenskrisen (chronischer Stress/Dauerstress)
  • Mobbing: Teenager, die berichteten, dass sie regelmäßig von Mitschülern gemobbt worden, erkrankten im frühen Erwachsenenalter häufiger an Depressionen [6].
    
  • Mangel an sozialer Unterstützung
  • Einsamkeit (im Alter) – Menschen über 50, die sich häufig einsam fühlten (ohne es unbedingt zu sein), erkrankten in einer Langzeitstudie in der Folge häufiger an Depressionen [22].
• Schwaches Licht nachts beim Schlafen – Helligkeit ≥ 5 Lux während der nächtlichen Schlafenszeit verdoppelt fast die Wahrscheinlichkeit, depressive Symptome zu entwickeln (Hazard Ratio [HR]: 1,89; 95 %-Konfidenzintervall zwischen 1,13 und 3,14) [14]
• Störung des zirkadianen Rhythmus (Störung des Tag-Nacht-Rhythmus), d. h. erhöhte Aktivität während nächtlicher Ruhepausen und Inaktivität am Tag [16]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – bei einem BMI Body-Mass-Index; Körpermasse-Index) > 30 ist die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) von Angststörungen und Depression doppelt so hoch
• Untergewicht (BMI < 18,5) – es wurde U-förmiger Zusammenhang zwischen BMI und depressiven Symptomen nachgewiesen: die meisten depressiven Symptome wurden bei untergewichtigen Erwachsenen festgestellt, gefolgt von adipösen und stark adipösen Patienten [5]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Alkoholabusus (Alkoholabhängigkeit)
• Angststörungen in der Schwangerschaft (Risikofaktor für eine postpartale Depression, PPD)
• Apoplex (Schlaganfall)
• Burnout-Syndrom
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED; engl. inflammatory bowel disease, IBD: Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) [4, 24]
• Chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD) – jeder dritte Patient mit COPD hat Depressionen!
• Diabetes mellitus
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) bzw. Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
  • moderater Zusammenhang zwischen Hypothyreose und klinisch manifesten Depressionen [29]
• Hormonelle Imbalancen – Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes) [20], Geburt (→ postpartale Depression, PPD), prämenstruelles Syndrom (PMS), Menopause, Andropause
• Komorbide somatische Erkrankungen/begleitende körperlicher Erkrankungen (z. B. Tumorerkrankungen, muskuloskelettale, endokrinologische, kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen, metabolische Störungen, Allergien, Hirnerkrankungen, Infektionserkrankungen)
  
• Prämenstruelle Dysphorische Störung (PMDS / PMDD; Stimmungsschwankungen in den Tagen vor der Periode) (Risikofaktor für eine postpartale Depression, PPD)
• Sehstörungen (leichte und mittelschwere Sehschwäche) im mittleren Lebensalter (bei Frauen) [26]

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Testosteron: unter depressiven Männern, waren Männer mit erniedrigten Werten an freiem Testosteron dreimal häufiger vertreten als diejenigen mit normalen Testosteronwerten [1]

Medikamente

• 5-Alpha-Reduktase Typ II – Finasterid 
• Antiarrhythmika
  
  • Klasse Ic-Antiarrhythmika (Flecainid)
  • Mexiletin
• Antibiotika
  
  • Aminoglykoside (Amikacin, Gentamicin, Netilmicin, Sisomicin, Tobramycin)
  • Chinolone (Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Rosoxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin)
• Antidepressiva – SSRI und SSNRI: Odds Ratio 1,88 (1,34-2,64); trizyklische Anti­depressiva: Odds-Ratio 2,66 (1,45-4,36); Kollektiv: Kindern im Alter von 5 bis 20 Jahren [15]
• Antiepileptika (Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure/Valproat)
• Antihypertensiva [11] – Betablocker und Calciumantagonisten: hazard Ratio 2,11 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 1,12-3,98) bzw. 2,28 (95 %-KI 1,13-4,58); stationäre Aufnahme wg. affektiven Störungen (84 % Major-Depression; 15 % bipolare Erkrankung)
  • ACE-Hemmer
  • Betablocker (Propranolol, selten!) – Eine Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine hochgradige Evidenz vorliegt, dass kein Risiko für die Auslösung einer Depression unter Betablockertherapie besteht [25].
  • Indolalkoloid (Reserpin)
• Antimalariamittel (Atovaquon, Mefloquin, Proguanil) 
• Antiparkinsonmittel
  
  • anticholinerge (Benzatropin, Biperiden, Bornaprin, Metixen, Orphenadrin, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl)
  • dopaminerge (Amantadin, Cabergolin, Dihydroergocryptinmesilat, Levodopa, Pergolid)
• Antipsychotika (Neuroleptika) – Benperidol, Bromperidol, Butyrophenone, Chlorpromazin, Chlorprothixen, Clopenthixol, Clozapin, Dixyrazin, Decanoat, Fluanison, Flupentixol, Fluphenazin, Fluspirilen, Haloperidol/-Decanoat, Levomepromazin, Melperon, Metofenazat, Olanzapin, Oxypertin, Perazin, Periciacin, Perphenazin/-Enantat, Phenothiazine, Pimozid, Pipamperon, Promazin, Promethazin, Prothipendyl, Reserpin, Risperidon, Sulforidazin, Thioridazin, Tiotixen, Trifluoperazin, Trifluperidol, Triflupromazin, Zotepin, Zuclopenthixol/-Acetat/-Decanoat
• Antiviralia (Amantadin)
• Barbiturate
• Drogen
• Finasterid
• Hormone
  
  • Antiandrogene (Bicalutamid, Cyproteronacetat, Flutamid)
  • Antiöstrogene (Tamoxifen)
  • Aromatasehemmer (Anastrozol)
  • Gestagene (Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteronacetat, Norethisteron)
  • GnRH-Analoga (Goserelin)
  • Glucocorticoide (Cortison, Prednisolon)
  • Östrogene
  • Hormonelle Kontrazeptiva (Empfängnisverhütung durch hormonhaltige Präparate) führten in folgenden Fällen zu einer häufigeren späteren Verordnung von Antidepressiva [10]:
    • Gestagen-haltige Kontrazeptiva: 34 Prozent häufiger (Inzidenzrate IRR 1,34; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,27-1,40),
    • Intrauterin-System mit Levonorgestrel: 40 % häufiger (IRR 1,4; 1,31-1,42)
    • Vaginalring mit Etonogestrel: 60 % häufiger (IRR 1,6; 1,55-1,69)
    • Hormonpflaster mit Norelgestromin: 100 % häufiger (IRR 2,0; 1,76-2,18).
  • Prä- und perimenopausale/vor und um die Menopause herum systemische Hormonersatztherapie (HET) ist mit einem erhöhten Depressionsrisiko assoziiert (insb. in den ersten paar Jahren nach Therapiebeginn); dieses gilt nicht für die lokale Hormonersatztherapie [27].
• H2-Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin)
• Immunmodulatoren (Interferon α2, Interferon 2β)
• Lokalanästhetika (Lidocain, Mepivacain, Procain)
• Multi-Tyrosinkinaseinhibitor (Vandetanib)
• Neuroleptika (Tetrabenazin)
• Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)  (Efavirenz, Nevirapin)
• Nukleosid-Analoga (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin)
• Opioide (Oxycodon)
• Phosphodiesterase-4-Hemmer/PDE-4-Inhibitor/tsDMARDs (target synthetic DMARDs) (Apremilast)
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI) – Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• Psychotrope Substanzen/Psychostimulanzien (Amphetamine, Modafinil)
• Retinoide (Acitretin, Isotretinoin)
• Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi) – Vandetanib
• Virostatika 
  • Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Efavirenz, Nevirapin, Rilpivirin
  • Nukleosid-Analoga (Abacavir, Foscarnet, Ganciclovir,Ribavirin)
  • Nukleotid-Analoga (Tenofovir)
    Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) – Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zalcitabin, Zidovudin
  • Proteaseinhibitoren (PI; Proteasehemmer) – Lopinavir. Ritonavir
• Zytokine (Interferon ß-1a, Interferon ß-1b, Glatirameracetat)
• Zytostatika (Pentostatin)

Operationen

• Präventive Salpingo-Oophorektomie (pSO; Eileiter- und Eierstockentfernung), beidseits in einem Alter ab 35 bis 40 Jahren: bereits 3 Monate nach pSO lag der Anteil von präventiv operierten Frauen mit klinisch signifikanter Depression fast doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe (27,1 versus 14,5 %). Signifikant häufiger traten in der pSO-Gruppe auch Angststörungen auf, die allerdings nach 12 Monaten wieder zurückgingen; die Depressionen blieben bestehen [23].

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen) 

• Regionen mit besonders schlechter Luftqualität [21]

Weiteres

• Babyblues (Risikofaktor für eine postpartale Depression, PPD)
• Suizidversuche
• Zustand nach Behandlung auf einer Intensivstation (jeder dritte Patient zeigt depressive Symptome; auch noch ein Jahr später bestehend) [9]

Literatur

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