Demenz – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese der Demenz ist komplex und multifaktoriell, wobei die genauen Mechanismen bis heute nicht vollständig geklärt sind. In den meisten Fällen geht der Demenz eine leichte kognitive Störung ("mild cognitive impairment", MCI) voraus. Bei dieser handelt es sich um eine frühe Phase, die vor allem Gedächtnisfunktionen betrifft und als Vorstufe zur Alzheimer-Demenz gilt. Etwa 10-20 % der Patienten mit MCI entwickeln innerhalb eines Jahres eine manifeste Demenz.

Vaskuläre Demenz und vaskulär bedingte kognitive Beeinträchtigungen (VCI)

Bei etwa 20 % der Demenzformen liegt eine vaskulär bedingte kognitive Beeinträchtigung vor. Diese vaskulären Demenzen resultieren aus Durchblutungsstörungen im Gehirn, die zu einer Schädigung von Nervenzellen und kognitiven Einschränkungen führen. Zu den histopathologischen Befunden, die häufig mit vaskulärer Demenz in Verbindung gebracht werden, zählen:

  • Große Infarkte (Schlaganfälle)
  • Lakunäre Infarkte (kleine, tiefe Schlaganfälle)
  • Mikroinfarkte
  • Amyloidangiopathie (Ablagerung von Beta-Amyloid in den Blutgefäßen)
  • Atherosklerose (Arteriosklerose; Arterienverkalkung)
  • Perivaskuläre Lückenbildung
  • Myelinverlust (Verlust der schützenden Myelinschicht um die Nervenfasern) [18].

Diese vaskulären Veränderungen beeinträchtigen die Hirnfunktion durch die Schädigung der Blutgefäße und den damit verbundenen Sauerstoffmangel in betroffenen Hirnregionen.

Hauptrisikofaktoren: Alter und kardiovaskuläre Erkrankungen

Das Alter ist der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung einer Demenz, wobei das Risiko mit zunehmendem Alter stark ansteigt. Ebenso spielen kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypertonie (Bluthochdruck), Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie (hoher Cholesterinspiegel im Blut) eine zentrale Rolle. Diese Risikofaktoren begünstigen die Entwicklung von Atherosklerose (Arteriosklerose) und führen zu einer eingeschränkten Durchblutung des Gehirns, was die kognitive Funktion schädigen kann.

Genetische Faktoren

Auch genetische Faktoren tragen zur Entstehung von Demenzen bei. Besonders der APOE-ε4-Genotyp ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Demenz verbunden. Weitere genetische Variationen können ebenfalls das Risiko für andere Demenzformen erhöhen.

Zusammenfassung

Die Pathogenese der Demenz ist nicht vollständig verstanden, wird aber durch ein Zusammenspiel von Alter, kardiovaskulären Risikofaktoren und genetischen Prädispositionen bestimmt. Bei etwa 20 % der Demenzformen handelt es sich um vaskuläre Demenzen, die durch Durchblutungsstörungen im Gehirn bedingt sind. Die pathologischen Veränderungen umfassen Infarkte, Amyloidangiopathien und Atherosklerose. Daneben spielen neurodegenerative Prozesse, wie sie bei der Alzheimer-Demenz vorkommen, eine zentrale Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankungen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen, bezogen auf die frontotemporale Demenz (FTD; seltene Form der Demenz, im Rahmen derer es zu einem Untergang von Nervenzellen in den Frontallappen (Stirnlappen) und Temporallappen (Schläfenlappen) kommt; wesentliche Symptome sind Veränderungen des Verhaltens sowie der Persönlichkeit):
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: GRN
        • SNP: rs5848 im Gen GRN
          • Allel-Konstellation: TT (3,2-fach)
    • Genetische Erkrankungen
      • Hallervorden-Spatz-Syndrom – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die zu einer Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn führt, mit der Folge einer geistigen Retardierung und frühem Tod; Auftreten der Symptome schon vor dem 10. Lebensjahr
      • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) – autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der durch eine oder mehrere Genmutationen der Kupferstoffwechsel in der Leber gestört ist
      • Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol. Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation (Verstopfung) verursacht sowie eine Tachykardie (zu schneller Herzschlag: > 100 Schläge pro Minute) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
      • Trisomie 21 (Down-Syndrom) – spezielle Genommutation beim Menschen, bei der das gesamte 21. Chromosom oder Teile davon dreifach (Trisomie) vorliegen. Neben für dieses Syndrom als typisch geltenden körperlichen Merkmalen sind in der Regel die kognitiven Fähigkeiten des betroffenen Menschen beeinträchtigt; des Weiteren liegt ein erhöhtes Risiko für eine Leukämie (Blutkrebs) vor.
  • Ethnische Herkunft – Afroamerikaner (36 % häufiger demenzkrank als Weiße) [28]
  • Lebensalter – zunehmendes Alter; bei Personen > 85. Lebensjahr liegt die Prävalenz für vaskuläre Demenzen bei circa 14 %; bei der Alzheimer-Demenz liegt sie bei dieser Altersgruppe bei 20-40 % [1]
  • Körpergröße – Männer, die am Übertritt zum Erwachsenenalter sechs Zentimeter größer waren als der Durchschnitt, hatten ein geringeres Demenzrisiko (auch unter Berücksichtigung des Bildungsstands signifikant) [43]
  • Bildungsstand – geringer Bildungsgrad [28, 47]; kontrovers dazu ist das Ergebnis einer anderen Studie: Bildung ohne Berücksichtigung der sozioökonomischen Position von Erwachsenen kann nicht unkritisch als veränderbarer Risikofaktor für Demenz angesehen werden kann [49].
  • Familienstand – Lebenslange Singles: Verheiratete hatten ein 42 % gerin­geres Risiko, an einer Demenz zu erkranken als die lebenslangen Singles [16]
  • Berufe – Fußballer (Profifußballer: 5-fach erhöhtes Risiko für Morbus Alzheimer [41]), Rugby-Spieler (Morbus Alzheimer, Demenz oder chronisch-traumatischer Enzephalopathie (CTE))

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Hoher Verzehr sogenannter hochprozessierter Lebensmittel (= hoher Grad an industrieller Verarbeitung, d. h. mit Zusatzstoffen, die in frischer Nahrung nicht enthalten sind); in diese Kategorie fallen typische „Ready-to-eat“- und „Ready-to-heat“-Produkte, des Weiteren auch Süßwaren, Softdrinks oder Fertigsoßen [55].
    • Hohe Zufuhr von Süßgetränken, vor allem wenn sie mit künstlichen Süßstoffen versetzt sind [23]
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol (Frau: > 20 g/Tag; Mann: > 30 g/Tag); risikoarm sind Dosen von maximal 20 Gramm für Männer und 10 Gramm für Frauen
      • > 24 Gramm täglich: 20 % erhöhtes Demenzrisiko [47]
      • Menschen mit hohem Alkoholkonsum (Männer > 60 g/Tag; Frauen 40 g/Tag) entwickeln mehr als 3-mal häufiger als andere eine Demenz; Auftreten häufig bereits im jüngeren Alter [31]
    • Tabak (Rauchen) [4, 13]
      • Rauchen im Alter über 65 Jahren: 60 % erhöhtes Risiko [47]
  • Körperliche Aktivität
    • geringe körperliche Bewegung und Tätigkeit [16]; gemäß den Ergebnissen einer Metaanalyse ist der Faktor physische Inaktivität wegen meist zu kurzer Studiendauer überschätzt worden. Bei Patienten bei denen keine metabolische Erkrankung einer Demenz vorausging, stellt jedoch die körperliche Inaktivität (gemessen vor mehr als 10 Jahren) ein gewisses Demenzrisiko dar (HR 1.3) die statistische Signifikanz wurde allerdings verfehlt [39].
    • körperliche Inaktivität: 40 % erhöhtes Risiko [47]
    • Fußball-Profifußballer (5-fach häufiger Demenzmedikation als Nichtsportler; darunter weniger Torhüter als Feldspieler wg. chronisch-traumatischer Hirnschädigung (engl. „concussion“) durch repetitive Kopfbälle oder -kollisionen) [45]
  • Psycho-soziale Situation
    • Einsamkeit – vor allem bei unter 80-Jährigen ohne ApoE4 als Risikofaktor [52]
    • psychischer Stress
    • soziale Isolation [47]
  • Schlafqualität
    • Schlafdauer (langer Schlaf: > 9 Stunden; Ratio der Demenz-Mortalität bei Langschläfern auf 1,63 (p = 0,03)) [7]
    • Abnahme der Slow-Wave- oder Tiefschlafphasen im Alter: jede Ver­kürzung der Tiefschlafphasen um 1 % war mit einem Anstieg des Demenzrisikos um 27 % verbunden [62]
  • Übergewicht (BMI (Body-Mass-Index) > 25; Adipositas)
    • 60 % erhöhtes Demenzrisiko [47]
    • in mittleren Lebensjahren [3]
    • Frauen, die im Alter von Mitte 50 adipös sind; ab 70 Jahren ist für diese Frauen ein erhöhtes Demenzrisiko nachweisbar [42]
    • Menschen mit Adipositas im Alter von 35 und 65 Jahren: Nachweis einer deutlich verringerten kortikalen Dicke, die insbesondere die frontalen, parietalen und temporalen Hirnareale betraf. Hinweis: Ähnliche Muster sind beim Morbus Alzheimer (MA) nachzuweisen [59].
      Hinweis: Effektives Adipositasmanagement kann wahrscheinlich den kognitiven Abbau im Alter verlangsamen und das Risiko für MA senken.
  • Untergewicht
    • Frauen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von unter 20 kg/m2 erkrankten 2,93-mal so häufig an einer Demenz wie normal­gewichtige Frauen [42]
      [Zeitpunkt des Auftretens der Demenz: 5 Jahre nach Rekrutierung der Frauen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ca. 55 Jahre alt waren]
  • Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor
    Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte [3]:
    • Männer < 94 cm
    • Frauen < 80 cm
    Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen

Atmungssystem (J00-J99)

  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
  • Lungeninsuffizienz – Unfähigkeit der Lunge, ausreichend Sauerstoff zur Verfügung zu stellen

Augen und Augenanhangsgebilde (H00-H59)

  • Sehverlust [66]

Blut, blutbildende Organe – Immunsystem (D50-D90)

  • Anämie (Blutarmut)
  • Sarkoidose (Synonyme: Morbus Boeck; Morbus Schaumann-Besnier) – systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

  • Diabetes mellitus (Hypo- und Hyperglykämien/Unter- und Überzuckerungen) (77 % höhere Demenzrate) [28]
    • Altersdiabetes: 50 % erhöhtes Risiko [47]
    • Patienten mit mindestens der Hälfte der HbA1c-Werte zwischen 9 und unter 10 Prozent hatten im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Werten ein um 31 Prozent erhöhtes Risiko für eine Demenzerkrankung (adjustiertes Hazard Ratio 1,31, 95 % KI, 1,15-1,51); ältere Typ-2-Diabetiker mit kumulativen HbA1c-Werten ab 9 Prozent hatten das höchste Demenzrisiko [57].
  • Elektrolytstörungen wie
    • Hyponatriämie (Natriummangel)
    • Hypernatriämie (Natriumüberschuss)
  • Hyperlipidämie/Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörungen)
  • Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenüberfunktion)
  • Hypophyseninsuffizienz (Unterfunktion der Hirnanhangsdrüse)
  • Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
  • Hypoglykämie (Unterzuckerung), schwere (besonders im Alter)
  • Hypothyreose 
  • Hypoparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenunterfunktion)
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
  • Mangelernährung (Veganismus)
  • Morbus Addison (primäre Nebennierenrindeninsuffizienz; NNR-Insuffizienz) – Erkrankung durch die Unterfunktion der Nebennierenrinde mit verminderter Hormonproduktion
  • Morbus Cushing – Erkrankung, bei der von der Hypophyse zu viel ACTH produziert wird, wodurch es zu einer vermehrten Stimulation der Nebennierenrinde und als Folge davon zu einer übermäßigen Cortisolproduktion kommt
  • Vitaminmangel:
    • Cobalamin (Vitamin B12)
    • Vitamin-D-Mangel (leichte kognitive Störungen)
    • Folsäure
    • Nicotinsäure/Niacin (Vitamin B3)
    • Pyridoxin (Vitamin B6)
    • Thiamin (Vitamin B1)
  • Wernicke-Enzephalopathie (Synonyme: Wernicke-Korsakow-Syndrom; engl.: Wernicke's encephalopathy) – degenerative enzephaloneuropathische Erkrankung des Gehirns im Erwachsenenalter; klinisches Bild: hirnorganisches Psychosyndrom (HOPS) mit Gedächtnisverlust, Psychose, Verwirrtheit, Apathie sowie Gang- und Standunsicherheit (zerebelläre Ataxie) und Augenbewegungsstörungen/Augenmuskellähmungen (horizontaler Nystagmus, Anisokorie, Diplopie)); Vitamin-B1-Mangel (Thiamin-Mangel)

Haut und Unterhaut (L00-L99)

  • Vaskulitiden (Gefäßentzündungen), nicht näher bezeichnet

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

  • Apoplex (Schlaganfall) 
  • Atherosklerose (Arteriosklerose; Arterienverkalkung)
  • Atriale Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung des Vorhofs; Definition: Kriterien sind P-Wellen-Vergrößerung im EKG (mehr als 5.000 Millivolt mal ms), Anstieg des NTproBNP auf über 250 pg/ml und linker Vorhofvolumenindex von 34 ml/m2) – Demenzrisiko war auch erhöht bei Patienten, die noch kein Vorhofflimmern hatten [54]. Wahrscheinlich wg. Begünstigung der Bildung keiner Thromben (Blutpfropf).
  • Chronische Herzinsuffizienz (Herzschwäche) – bei Hochbetagten (85+) führt eine chronische Herzinsuffizienz in Kombination mit einem niedrigen systolischen Blutdruck (< 147 mmHg) zu einem signifikant schnelleren kognitiven Abbau als im Vergleich zu denen mit hohem systolischen Druck (> 162 mmHg) [9, 12]
  • Herzrhythmusstörungen (insb. Vorhofflimmern (VHF))
    • VHF erhöht das Demenzrisiko auch ohne Auftreten eines Apoplex' im Vergleich zu Studienteilnehmern ohne Vorhofflimmern um das 2,9-Fache; damit unterscheidet sich diese Gruppe gar nicht von einer Gruppe mit Vorhofflimmern, die einen Schlaganfall zu Studienbeginn oder im Verlauf hatten; eine Subgruppenanalyse zeigte, dass das Demenzrisiko nur bei Männern signifikant erhöht war (HR: 4,6; p < 0,001 versus HR: 0,6; p = 0,59) [37].
    • Demenzrisiko ist abhängig von der Dauer des Vorhofflimmerns. Patienten, die vor dem 65. Lebensjahr erkrankten, hatten ein um 74 % höheres Risiko, später an einer Demenz zu erkranken, als Personen, die erst nach dem 70. Lebensjahr erkrankten; pro 10 Jahre Krankheitsdauer steigt das Risiko um 23 % [64].
  • Hypertonie (Bluthochdruck; Risikofaktor für subkortikale Läsionen in der weißen Substanz)
    • ab hochnormalen systolischen Werten von 130 mmHg steigt bereits das Risiko für eine Demenz; Teilnehmer, die diese Schwelle überschritten, erkrankten mit 6,3 % an Demenz, bei niedrigem Druck waren es nur 3,7 % [34]
    • über 140 mmHg systolisch im mittleren Alter erhöht das Demenzrisiko um 60 % [47]
    • Frauen, die im Alter von Mitte 30 und im Alter von 40 weiterhin einen erhöhten Blutdruck hatten, erkrankten später zu 65 % häufiger an einer Demenz (HR 1,65; 1,25-2,18) [29]
    • Auftreten der Hypertonie nach dem 80. Lebensjahr erniedrigt das Demenzrisiko [22]
  • Koronare Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) [2]
  • Orthostatische Hypotonie (bei Haltungsänderung (Orthostase = aufrechter Stand) zeigen einen systolischen Druckabfall von mindestens 20 mmHg oder einen diastolischen von mindestens 10 mmHg) (15 % erhöhtes Risiko) [19]
  • Subakute sklerosierende Panenzephalitis (entzündliche Erkrankung des Gehirns; meist durch eine Maserninfektion hervorgerufen)
  • Vaskulitiden (Gefäßentzündungen), nicht näher bezeichnet

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

  • AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome)
  • Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
  • Cytomegalie
  • Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit – das Gehirn betreffende Erkrankung, die in Zusammenhang mit BSE gebracht wird
  • HIV-Infektion
  • Syphilis (Lues)
  • Tuberkulose

Leber, Gallenblase und Gallenwege – Pankreas (Bauchspeicheldrüse) (K70-K77; K80-K87)

  • Hepatopathie (Erkrankung der Leber)
  • Leberinsuffizienz (Leberschwäche) → hepatische Enzephalopathie (leberbedingte Gehirnerkrankung) → Leberkoma (z. B. bei Leberzirrhose)
  • Leberzirrhose oder -fibrose (5-10 % der Fälle) [65]

Mund, Ösophagus (Speiseröhre), Magen und Darm (K00-K67; K90-K93)

  • Colitis ulcerosa – chronisch entzündliche Erkrankung der Schleimhaut des Kolons (Dickdarms) oder des Rektums (Mastdarms) (Menschen mit CED haben ein 2,54-faches Risiko wie Menschen ohne die Erkrankung) [46]
  • Morbus Crohn – chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED); sie verläuft meist in Schüben und kann den gesamten Verdauungstrakt befallen; charakterisierend ist der segmentale Befall der Darmmukosa (Darmschleimhaut), das heißt, es können mehrere Darmabschnitte befallen sein, die durch gesunde Abschnitte voneinander getrennt sind (Menschen mit CED haben ein 2,54-faches Risiko wie Menschen ohne die Erkrankung) [46]
  • Morbus Whipple − seltene systemische Infektionskrankheit; ausgelöst durch das grampositive Stäbchenbakterium Tropheryma whippelii (aus der Gruppe der Aktinomyzeten), das neben dem obligat betroffenen Darmsystem verschiedene andere Organsysteme befallen kann und eine chronisch-rezidivierende Erkrankung ist; Symptome: Fieber, Arthralgie (Gelenkschmerzen), Störungen der Gehirnfunktion, Gewichtsverlust, Diarrhoe (Durchfall), Abdominalschmerzen (Bauchschmerzen) u.v.m. → Malabsorptionssyndrom
  • Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie) – chronische Erkrankung der Dünndarmmukosa (Dünndarmschleimhaut), die auf einer Überempfindlichkeit gegen das Getreideeiweiß Gluten beruht → Malabsorptionssyndrom

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

  • Hirntumoren (Ventrikel III oder im Hypothalamus)
  • Hirntumoren, nicht näher bezeichnet
  • Hirnmetastasen
  • Insulinom – in der Mehrzahl der Fälle gutartige Neubildung im Bereich des Pankreas (Bauchspeicheldrüse) → Hypoglykämie (Unterzuckerung)
  • Metastasen (Tochtergeschwülste)
  • Plasmozytom (multiples Myelom) – maligne (bösartige) Systemerkrankung. Sie zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Lymphozyten
  • Polycythaemia vera – krankhafte Vermehrung von Blutzellen (insbesondere betroffen sind: insbesondere Erythrozyten/rote Blutkörperchen, in geringerem Maße auch Thrombozyten (Blutplättchen) und Leukozyten/weiße Blutkörperchen); stechender Juckreiz nach Kontakt mit Wasser (aquagener Pruritus)

Ohren – Warzenfortsatz (H60-H95)

  • Hypakusis (Schwerhörigkeit) [47] im mittleren Lebensalter (45- bis 65-Jährige)
    • Schwerhörigkeit und Sehverlust sind mit einem erheblich erhöhtem Demenzrisiko verbunden [53]

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

  • ADHS – ADHS im Erwachsenenalter geht mit einem knapp 3-fach erhöhten Demenzrisiko einher (israelische Kohortenstudie); unter einer Psychostimulantien-Therapie jedoch nicht [63]
  • Alkoholabhängigkeit
  • ALS (Amyotrophe Lateralsklerose)-Parkinson-Demenz-Komplex
  • Angsterkrankungen
  • Alzheimer-Demenz (AD) (50-70 %)
  • Ammonshornsklerose (AHS) (Synonym: Hippocampussklerose) – neuropathologische Veränderungen im Bereich des Hippocampus, die durch einen ausgeprägten Verlust von Nervenzellen und eine Vermehrung von Gliazellen gekennzeichnet sind; Entstehung im Rahmen eines neurodegenerativen Prozesses als TDP-43-Proteinopathie oder einer atypischen Tau-Pathologie; Häufigkeitsanstieg im hohen bis höchsten Lebensalter
  • Chorea-Huntington – genetisch-bedingte neurologische Erkrankung mit zunehmendem Abbau der Hirnmasse
  • Delir (akuter Verwirrtheitszustand) [67]
  • Dementia pugilistica – Demenz, die durch wiederholte Schädel-Hirn-Traumata bedingt ist
  • Demenz bei Morbus Parkinson
  • Depression? 
    • Patienten mit depressiven Symptomen, deren Depression von Untersuchung zu Untersuchung zugenommen hat, hatten ein um 42 % erhöhtes Demenzrisiko [15]
    • Die Kohortenstudie Whitehall II mit einer Nachbeobachtungszeit von 28 Jahre und Angaben zu mehr als 10.000 Personen im mittleren Lebensalter kommt zu folgendem Ergebnis [24]: 
      • Teilnehmer, die im mittleren Lebensalter über Depressionen klagten, wiesen kein signifikant erhöhtes Risiko dafür auf, im weiteren Verlauf der Nachbeobachtung eine Demenz zu entwickeln.
      • Teilnehmer, die ab 11 Jahren vor einer Demenzdiagnose Depressionssymptome aufwiesen, hatten ein um 70 % erhöhtes Risiko an einer Demenz zu erkranken.
      Fazit:  Depressionssymptome sind ein Merkmal des Prodromalstadiums der Demenz. Depression und Demenz müssen eine gemeinsame Ursache teilen.
  • Dialysedemenz
  • Enzephalitis (Gehirnentzündung)
  • Enzephalopathie (Gehirnerkrankung) 
    • hepatische (leberbedingt)
    • pankreatische (bauchspeicheldrüsenbedingt)
    • urämische (urämiebedingt)
  • Epilepsie
  • Frontotemporale Demenz (FTD) (Synonym: früher auch Picksche Krankheit) – eine meist vor dem 60. Lebensjahr auftretende neurodegenerative Erkrankung im Stirn- bzw. Schläfenlappen des Gehirns; progrediente Demenz charakterisiert durch frühe, langsam fortschreitende Persönlichkeitsänderung und Verlust sozialer Fähigkeiten; Krankheit ist gefolgt von Beeinträchtigungen von Intellekt, Gedächtnis und Sprachfunktionen mit Apathie, Euphorie und gelegentlich auch extrapyramidalen Phänomenen; Demenz schreitet bei FTD in der Regel weit schneller voran als bei der Demenz vom Alzheimer-Typ.
  • GAD-Antikörper-Enzephalitis (GAD-Enzephalitis; GAD = Glutamatdecarboxylase)
  • Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSSS) – übertragbare spongiforme Enzephalopathie, die durch Prionen hervorgerufen wird; sie ähnelt der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit; Erkrankung mit Ataxie (Gangstörung) und zunehmender Demenz
  • Hirnabszess – abgekapselte Eiteransammlung im Gehirn
  • Hydrocephalus (Wasserkopf; krankhafte Erweiterung der liquorgefüllten Flüssigkeitsräume (Hirnventrikel) des Gehirns)
  • Insomnie – verbunden mit Schlafmangel im mittleren Alter: Personen, die im Alter von 50-60 Jahren eine Schlafdauer von weniger als 6 Stunden angegeben hatten, waren zu 22 % häufiger an Demenz erkrankt [50].
  • Kortikobasale (oder corticobasale) Degeneration (CBD) 
  • Leigh-Enzephalomyelopathie – genetisch-bedingte neurologische Erkrankung des frühen Säuglingsalters
  • Leukodystrophie – Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Stoffwechselstörungen gekennzeichnet ist
  • Lewy-Körperchen-Demenz (10-15 %) – Demenz mit speziellem histologischen Bild
  • Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE) [38] – Ablagerungen des Proteins TDP-43 in den Gedächtniszentren des Gehirns (Amygdalae (Stadium 1) und den Hippocampi (Stadium 2) sowie später (Stadium 3) auch im Gyrus frontalis medius); kommt bei einem Viertel aller Menschen im Alter von über 85 Jahren vor; bislang sind 5 Risiko-Allele (auf den Genen GRN, TMEM106B, ABCC9, KCNMB2 und APOE) gefunden worden – somit bestehen Überschneidungen mit dem Morbus Alzheimer und der frontotemporalen Demenz.
  • Meningoenzephalitis – kombinierte Entzündung des Gehirns (Enzephalitis) und der Hirnhäute (Meningitis)
  • Multiple Sklerose (MS)
  • Multisystematrophie – neurologische Erkrankung, die mit einem Parkinsonismus einhergeht
  • Neurosen
  • Normaldruckhydrocephalus  Hirnveränderungen durch Verminderung der Hirnsubstanz und gleichzeitiger Vermehrung des Liquors (Nervenwasser)
  • Neuroakanthozytose – Syndrom mit vielen verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungszeichen
  • Progressive multifokale Enzephalopathie – Hirnveränderungen, die durch das Papovavirus hervorgerufen wird
  • Progressive supranukleäre Lähmung – neurologische Erkrankung, die mit einer Demenz einhergeht
  • Psychosen
  • Schizophrenie
  • Schlafapnoe [5]
  • Soziale Isolation (60 % erhöhtes Demenzrisiko)
  • Subakute sklerosierende Panenzephalitis – meist durch eine Maserninfektion hervorgerufene Panenzephalitis
  • Vaskuläre Demenz (10-15 %) – Ergebnis einer Infarzierung (lat: infarcere, "verstopfen") des Gehirns als Folge einer vaskulären Krankheit (Gefäßkrankheit), einschließlich der zerebrovaskulären Hypertonie (hirngefäßbedingter Bluthochdruck)
    • Multiinfarktdemenz – Demenz aufgrund von Hirnschäden nach mehreren Schlaganfällen: beginnt allmählich, nach mehreren vorübergehenden ischämischen Episoden (TIA; plötzlich auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden), die eine Anhäufung von Infarkten im Hirngewebe verursachen
    • subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie/Arterienverkalkung-bedingte Gehirnerkrankung (SAE; Morbus Binswanger; F01.2): Fälle mit Hypertonie (Bluthochdruck) in der Anamnese und ischämischen Herden (Gewebeabschnitte des Gehirns, die infolge einer Minderdurchblutung (Ischämie) auftreten) im Marklager der Hemisphären
  • Vaskulitis im Bereich des Gehirns
  • Zerebrale Vaskulitis

Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O00-O99)

  • Präeklampsie (in der Schwangerschaft neu aufgetretene Hypertonie (Bluthochdruck) mit einer Proteinurie (Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin)) → 3-fach erhöhtes Risiko für eine vaskuläre Demenz im Alter [35]

Symptome und abnorme klinische und Laborbefunde, die andernorts nicht klassifiziert sind (R00-R99)

  • Gewichtsverlust im Alter – Menschen über 70 Jahre, die Gewicht verlieren, könnten ein erhöhtes Risiko für kognitive Einschränkungen haben (= Risikofaktor für Demenz) [14]
  • Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation") – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft
  • Urämie (Auftreten harnpflichtiger Substanzen im Blut oberhalb der Normwerte) → urämische Enzephalopathie

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

  • Chronische Niereninsuffizienz (Nierenversagen; Dialyse-Enzephalopathie)
  • Harnwegsinfektionen (HWI) [60]

Ursachen (äußere) von Morbidität und Mortalität (V01-Y84)

  • Exsikkose (Austrocknung)

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

  • Milde traumatische Gehirnverletzung (traumatic brain injury, TBI ≡ Commotio cerebri); Risiko für eine Demenz [33].
    • milde TBI ohne Bewusstseinsverlust: 2,36-fach höheres Risiko
    • milde TBI mit Bewusstseinsverlust: 2,51-fach höheres Risiko
    • moderate bis schwere TBI: 3,77-fach höheres Risiko
  • Schädel-Hirn-Trauma (STH) (moderates bis schweres SHT im mittleren Alter) [26, 47]
  • Schwermetallvergiftung

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

  • Albuminurie (Albumin im Urin) [21]
  • Anämie (Blutarmut) – 34 % häufiger an einer Demenz (Hazard Ratio 1,34; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,11 bis 1,62); Risiko auf einen Morbus Alzheimer war um 41 % höher als bei den Se­ni­oren ohne Anämie (Hazard Ratio 1,41; 1,15 bis 1,74); allerdings hatte auch das Fünftel mit den höchsten Hämoglobinwerten ein um 20 Prozent erhöhtes Risiko (Hazard Ratio 1,20; 1,00 bis 1,44) [40]
  • Hohe LDL-Variabilität bei älteren Personen (70 bis 82 Jahre): deutliche kognitive Defizite [17]
  • Hohes LDL-Cholesterin [66]
  • Hyperhomocysteinämie – erhöhte Konzentration der Aminosäure Homocystein im Blut (vaskuläre Demenz/gefäßbedingte Demenz)
  • Träger des ApoE-ε4-Allels (erkrankten doppelt so häufig an Demenz wie solche ohne) [28]
  • Nüchternglucose? (> 6.1 mmol/L; > 110 mg/dL → 6-10%ige Volumenreduktion von Hippocampus und Amygdala) [6] 

Medikamente

  • Antiandrogene bei Prostatakarzinom-Patienten (Androgendeprivation: 2,2-fach erhöhtes Risiko) [20]
  • Anticholinergika; insbesondere die Einnahme mehrerer Anticholinergika [8]; Assoziationen waren teilweise noch nach 15 bis 20 Jahren nachweisbar [32]; Fazit: Reduktion von Anticholinergika ab dem mittleren Lebensalter.
    • Zu den betroffenen anticholinergischen Wirkstoffen gehören neben den klassischen Anticholinergika auch trizyklische Antidepressiva wie Doxepin, Antihistaminika der ersten Generation wie Diphenhydramin und Doxylamin sowie Antimuskarinika wie Oxybutynin. Eine 10 Jahre kumulationsdosisabhängige Beziehung für ein erhöhtes Auftreten von Demenz und Morbus Alzheimer konnte für diese anticholinergischen Wirkstoffe nachgewiesen werden [11]. 
    • Weitere Medikamente mit "anticholinerger Last":
      • Analgetika
        • Fentanyl (Opioid)
        • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
      • Antibiotika
        • β-Laktam-Antibiotika
        • Chinolone/Fluorchinolone/Gyrasehemmer (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Lomefloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin)
      • Benzodiazepine (kognitionseinschränkend)
      • Betablocker
      • Captopril (ACE-Hemmer)
      • Digoxin (Digitalis)
      • Diuretika
        • Chlortalidon (Thiazid-Analogon)
        • Furosemid (Schleifendiuretika)
      • Glucocorticoide
      • Histaminrezeptorantagonisten
      • Isosorbid (langwirkendes Nitrat)
      • Nifedipin (Calciumantagonist vom 1,4-Dihydropyridin-Typ)
      • Loperamid (Peristaltikhemmer)
      • Theophyllin (Xanthin)
  • Antiepileptika
    • Funktionalisierte Aminosäure (Lacosamid)
  • Antihypertonika
  • Hormone
    • Systemische Hormontherapie – Studienergebnisse [36]:
      • keine signifikanten Unterschiede zwischen reinen Estradiol- und kombinierten Östrogen-Gestagen-Präparaten
      • Frauen mussten die Präparate mindestens zehn Jahre lang vor dem 60 Lebensjahr eingenommen haben; kürzere Einnahmedauer war mit keinem erhöhten Demenzrisiko verbunden.
      • Frauen, die mit Behandlungsbeginn 60 Jahre alt waren, zeigten schon nach drei Jahren Einnahmedauer eine höhere Demenzwahrscheinlichkeit.
    • Bei einer Östrogentherapie ergeben sich Hinweise auf ein reduziertes Demenzrisiko bei Frauen unter 80 Jahren, eine Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie dagegen geht mit einem erhöhten Risiko für eine Alzheimerdiagnose einher, nicht aber für eine Alzheimerdemenz einher [51].
    • Eine Östrogen-Gestagen-Therapie ab einem Durchschnittsalter von 53 Jahren und einer durchschnittlichen Nutzungsdauer von 3,8 Jahren führte zu einem um 24 % Prozent erhöhten Risiko für eine Demenz. Im ersten Jahr der Behandlung war das Risiko bereits erhöht (HR 1,21) und stieg mit zunehmender Dauer weiter an (HR 1,74 bei mehr als 12 Jahren). Die erhöhte Demenzrate war bei kontinuierlicher und zyklischer Behandlung ähnlich [58].
  • Laxantien – bei regelmäßigem Laxanziengebrauch besteht ein signifikant erhöhtes Demenzrisiko von 50 % (HR 1,51); nicht jedoch mit der Alzheimer-Demenz (HR 1,05) [56].
  • Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker)
    • bei älteren Patienten [10, 15]; Studie, die umfangreiche multizentrische Gesundheitsdaten verwendete, konnte keinen Zusammenhang zwischen dem Einsatz von PPI und einem erhöhten Demenzrisiko bestätigen [48]; eine andere Studie zeigte, dass MCI (mild cognitive impairment; leichte kognitive Beeinträchtigung) und Demenz, mit PPI signifikant geringer als ohne waren [25]
      Fazit: Es fehlen randomisierte Studien.
    • Die Auswertung einer Post-hoc-Analyse der randomisiert-kontrollierten ASPREE-Studie ergibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Demenzrisiko oder einen beschleunigten kognitiven Abbau unter PPI und H2-Hemmern [61].
  • Psychopharmaka
  • Tamsulosin (α1-Adrenozeptorantagonist)

Umweltbelastungen – Intoxikationen 

  • Anoxie, z. B. durch Narkosezwischenfall
  • Blei
  • Kohlenmonoxid
  • Lösungsmittel-Enzephalopathie
  • Luftschadstoffe [47]: Feinstaub (PM2,5) und Stickoxide; am meisten gefährdet waren Senioren, die unter einer Herzinsuffizienz oder einer ischämischen Herzerkrankung litten [44]
  • Medikamenten-induzierte Hyponatriämie etwa durch Diuretika, Antiepileptika oder gelegentlich durch ACE-Hemmer – dieses kann zu einer sekundären Demenz führen
  • Perchloräthylen
  • Quecksilber
  • Schwermetallvergiftung (Arsen, Blei, Quecksilber, Thallium)

Weitere Ursachen

  • Blutdruckschwankungen, tägliche schwere; Teilnehmer im oberen Viertel mit den höchsten täglichen Blut­druckschwankungen erkrankten 2,27-fach so häufig an einer Demenz; für vaskuläre Demenzen betrug die Hazard Ratio 2,79 (1,04-7,51) und für Morbus Alzheimer 2,22 (1,31-3,75); das absolute Risiko an einer Demenz innerhalb der nächsten 5 Jahre zu erkranken lag bei ca. 4 Prozent [27]
  • Herzkreislaufstillstand
  • Höhenkrankheit
  • Polypharmakotherapie (regelmäßige tägliche Einnahme von fünf oder mehr Medikamenten)
  • Taucherkrankheit

Literatur

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Leitlinien

  1. S3-Leitlinie: Demenzen - Living Guideline. (AWMF-Registernummer:038-013), November 2023 Langfassung

Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 06.12.2024

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